天智顆粒聯(lián)合高壓氧治療急性一氧化碳中毒遲發(fā)型腦病的臨床研究

喬鵬

【摘要】 目的：探討天智顆粒聯(lián)合高壓氧治療急性一氧化碳中毒遲發(fā)型腦?。―EACMP）的臨床效果及對活化蛋白（AP）-1、核因子-κB（NF-κB）、炎癥因子的影響。方法：選取2018年10月—2022年9月通遼市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的DEACMP患者60例，隨機(jī)分為高壓氧組和聯(lián)合組，各30例。高壓氧組予高壓氧及常規(guī)治療，聯(lián)合組在高壓氧組治療基礎(chǔ)上予天智顆粒口服治療，兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。觀察兩組臨床療效、腦電圖恢復(fù)時(shí)間及神經(jīng)癥狀、體征消失時(shí)間情況；比較治療前后簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分、日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）評分，血清干擾素（IFN）-γ、白細(xì)胞介素（IL）-8、IL-10含量及外周血單個(gè)核細(xì)胞中活化蛋白（AP）-1、核因子-κB（NF-κB）相對表達(dá)水平。結(jié)果：與高壓氧組相比，聯(lián)合組總有效率明顯提高，電圖恢復(fù)時(shí)間及癥狀體征消失時(shí)間均縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與治療前相比，兩組治療后MMSE、MoCA、ADL評分均升高，血清IFN-γ、IL-8均降低，IL-10升高，外周血單個(gè)核細(xì)胞AP-1、NF-κB相對表達(dá)量均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與高壓氧組治療后相比，聯(lián)合組MMSE、MoCA、ADL評分均升高，血清IFN-γ、IL-8均降低，IL-10升高，外周血單個(gè)核細(xì)胞AP-1、NF-κB相對表達(dá)量均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：天智顆粒聯(lián)合高壓氧治療DEACMP有良好的臨床效果，其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 天智顆粒 高壓氧 急性一氧化碳中毒遲發(fā)型腦病 炎癥反應(yīng)

Clinical Study on Tianzhi Granules Combined with Hyperbaric Oxygen in the Treatment of Delayed Encephalopathy after Acute Carbon Monoxide Poisoning/QIAO Peng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： 0-049

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy of Tianzhi Granules combined with hyperbaric oxygen in the treatment of delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning （DEACMP） and its effect on blood activating protein （AP）-1， nuclear factor-κB （NF-κB） and inflammatory factors.

Method： From October 2018 to September 2022， 60 patients with DEACMP disease admitted to Neurology of Tongliao City Hospital were selected and randomly divided into hyperbaric oxygen group and combined group， with 30 patients in each group. The hyperbaric oxygen group was treated with hyperbaric oxygen and conventional therapy， while the combined group received oral Tianzhi Granules treatment on the basis of the hyperbaric oxygen group， both groups were continued to receive treatment for 3 months. The clinical efficacy， recovery time of electroencephalography and disappearance time of neurological symptoms and signs of the two groups were observed， the scores of mini-mental state examination （MMSE）， Montreal cognitive assessment （MoCA）， activities of daily living scale （ADL）， serum interferon （IFN）-γ， interleukin （IL）-8， IL-10 content and activated protein （AP）-1， nuclear factor-κB （NF-κB） in peripheral blood mononuclear cell relative expression level were compared before and after treatment. Result： Compared with the hyperbaric oxygen group， the total effective rate in the combined group was significantly improved， the recovery time of electrograms and the disappearance time of symptoms and signs were shorter， the differences were statistically significant （P<0.05）. Compared with before treatment， MMSE， MoCA， ADL scores were increased in both groups after treatment， and serum IFN-γ and IL-8 content were decreased， IL-10 content were increased， AP-1 and NF-κB in peripheral blood mononuclear cell were decreased， the differences were statistically significant （P<0.05）; compared with the hyperbaric oxygen group after treatment， MMSE， MoCA， ADL scores were increased in the combined group， and serum IFN-γ， IL-8 levels were decreased， IL-10 was increased， and the relative expression of AP-1 and NF-κB in peripheral blood mononuclear cell were decreased， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Tianzhi Granules combined with hyperbaric oxygen has good clinical effect in the treatment of DEACMP， and its mechanism may be related to the inhibition of inflammatory reaction.

[Key words] Tianzhi Granules Hyperbaric oxygen Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning Inflammatory reaction

First-author's address： The Third Department of Neurology， Tongliao City Hospital， Tongliao 028000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.011

急性一氧化碳中毒（ACMP）經(jīng)搶救后意識清醒的患者有10%～30%會在假愈期（2～60 d）發(fā)生遲發(fā)型腦?。―EACMP），其臨床表現(xiàn)主要為精神異常、癡呆、錐體外系及錐體系損傷，未獲得有效治療可嚴(yán)重患者生活質(zhì)量，甚至發(fā)生致殘或致死事件，加重家屬經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。高壓氧可加速碳氧血紅蛋白解離，促進(jìn)一氧化碳（carbon monoxide，CO）從體內(nèi)排出、縮短CO半清除時(shí)間，是治療DEACMP的一種重要治療方法[3]。天智顆粒對缺血性腦病、認(rèn)知障礙及阿爾茨海默病等疾病均有明確療效[4-6]，可提高患者認(rèn)知能力及生活能力。但天智顆粒對DEACMP引起的認(rèn)知障礙及神經(jīng)癥狀的臨床療效卻鮮有報(bào)道，本研究擬采用天智顆粒聯(lián)合高壓氧治療DEACMP，并觀察患者臨床癥狀和體征消失時(shí)間及對精神狀態(tài)、認(rèn)知能力、生活能力、炎癥因子相關(guān)因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月—2022年9月通遼市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治確診為DEACMP患者60例為觀察對象。DEACMP診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)文獻(xiàn)[7]《一氧化碳中毒臨床治療指南（四）》中DEACMP診斷標(biāo)準(zhǔn)制訂：（1）既往有明確、可靠的ACMP病史；（2）明確存在假愈期；（3）臨床表現(xiàn)為精神癥狀、癡呆、錐體系及錐體外系異常（肌張力增高，不自主震顫麻痹等）；（4）顱腦CT/MRI病灶主要累及部位為半卵圓中心和側(cè)腦室旁，亦可累及胼胝體、海馬、皮層下U纖維、外囊，皮質(zhì)海綿狀改變，蒼白球常呈對稱性改變；（5）病程長（3～6個(gè)月，偶有

1年）、治療難，遺留后遺癥。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均需符合DEACMP診斷標(biāo)準(zhǔn)，并由2名及2名以上副主任醫(yī)師共同診斷；（2）年齡18～70歲；（3）參與本研究前未經(jīng)過其他物理、免疫藥物、中藥及中成藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對本研究涉及藥物過敏或既往過敏；（2）血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；（3）發(fā)病過程有感染；（4）患有心理障礙或不能配合本研究相關(guān)查體、檢查、資料采集；（5）治療期間應(yīng)用其他營養(yǎng)神經(jīng)或調(diào)節(jié)免疫藥物；（6）惡性腫瘤及肝、腎、心功能障礙及代謝性疾病等。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為高壓氧組和聯(lián)合組，各30例。本研究通過通遼市醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

高壓氧組給予患者行高壓氧治療：應(yīng)用全自動(dòng)微機(jī)操控的28人三艙七門直線式大型空氣加壓艙（煙臺宏遠(yuǎn)有限公司，GY3200M2-C4），設(shè)定壓力：3.0 ATA，升壓20 min，穩(wěn)壓時(shí)間：60 min，換氣時(shí)間：10 min，減壓時(shí)間20 min，1次/d，10次/1個(gè)療程，共9個(gè)療程，同時(shí)給予常規(guī)治療，包括腦細(xì)胞促進(jìn)劑/甘露醇、高滲葡萄糖、利尿劑治療。持續(xù)治療3個(gè)月。聯(lián)合組在高壓氧組基礎(chǔ)上加用天智顆粒（生產(chǎn)廠家：仲景宛西制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20040041，規(guī)格：5 g/袋）口服治療，5 g/次，3次/d。持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效評定。參照文獻(xiàn)[8]制訂DEACMP療效評定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：精神癥狀、癡呆、錐體系、錐體外系損傷表現(xiàn)大部分消失，智力恢復(fù)，基本上恢復(fù)工作能力；有效：上述癥狀、體征較前減輕，智力部分恢復(fù)，或遺留偏癱、失語等后遺癥；無效：上述癥狀體征無改善，甚至病情加重?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）觀察兩組治療前后臨床癥狀及體征。①腦電圖恢復(fù)時(shí)間及神經(jīng)癥狀、體征消失時(shí)間：記錄比較兩組腦電圖恢復(fù)時(shí)間及神經(jīng)癥狀、體征消失時(shí)間。②簡易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）評分：包括定向力、瞬時(shí)、延遲記憶、計(jì)算力、注意力、語言能力和概念7個(gè)方面的評價(jià)，滿分30分。正常：27～30分，認(rèn)知功能障礙：<27分[9]。③蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分包括注意力7分，

定向力6分，視空間、執(zhí)行功能5分，延遲回憶4分，

命名3分，語言3分，抽象能力2分等7個(gè)方面的評價(jià)，滿分30分[10]。分值越高說明患者認(rèn)知功能越好。④日常生活活動(dòng)能力量表（activities of daily living scale， ADL）評分包括軀體生活自理量表及工具性日常生活能力量表兩部分，用于評定受試者日常生活能力，共14項(xiàng)，分值越高說明患者生活能力越好，滿分100分[11]。（3）血清學(xué)指標(biāo)。①患者入院第1天及治療3個(gè)月后采靜脈血4 mL，分離血清后儲存于-80 ℃冰箱內(nèi)。ELISA法檢測血清干擾素（interferon，IFN）-γ、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8、IL-10水平，試劑盒購自英國Abcam公司，貨號分別為ab46025、ab18672、ab46034，并嚴(yán)格按照說明書檢測。②Western blot檢測：用抗凝管收集血樣2 mL后立即用Ficoll-Hypaque人淋巴細(xì)胞分離液，提取外周血單個(gè)核細(xì)胞，采用核蛋白提取試劑盒（試劑盒由Active Motif 公司提供），提取核蛋白儲存于-80 ℃冰箱內(nèi)。Western blot 法檢測血活化蛋白-1（activating protein， AP-1）、核因子-κB（nuclear factor-κB， NF-κB）蛋白表達(dá)水平，β-actin為內(nèi)參，一抗均購自英國Abcam公司，貨號分別為ab221562、ab222494、ab179467，經(jīng)一抗、二抗孵育后曝光顯影。實(shí)驗(yàn)獨(dú)立重復(fù)3次。目的蛋白相對表達(dá)=目的蛋白灰度值/內(nèi)參灰度值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，治療前后變化采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

高壓氧組男17例，女13例；年齡31～62歲，平均（45.82±9.23）歲；昏迷時(shí)間4～49 h，平均（24.63±7.44）h；假愈期8～28 d，平均（21.05±6.84）d；

聯(lián)合組男16例，女14例；年齡33～65歲，平均（44.94±10.25）歲；昏迷時(shí)間3～48 h，平均（24.92±7.64）h；假愈期9～30 d，平均（20.36±5.58）d。兩組性別、年齡、昏迷時(shí)間、平均假愈期等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效

聯(lián)合組總有效率高于高壓氧組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.454，P=0.020），見表1。

2.3 恢復(fù)指標(biāo)

聯(lián)合組腦電圖恢復(fù)時(shí)間及癥狀體征消失時(shí)間均短于高壓氧治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 精神狀態(tài)、認(rèn)知功能及能力

治療前，兩組MMSE評分、MoCA評分、ADL評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與本組治療前比較，兩組治療后MMSE、MoCA、ADL評分均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與高壓氧組治療后比較，聯(lián)合組上述評分均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 炎癥因子

治療前，兩組血清IFN-γ、IL-8、IL-10比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與本組治療前比較，兩組治療后血清IFN-γ、IL-8均降低，IL-10均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與高壓氧組治療后比較，聯(lián)合組IFN-γ、IL-8均降低，IL-10升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 AP-1、NF-κB

治療前，兩組AP-1、NF-κB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與本組治療前比較，兩組治療后AP-1、NF-κB均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與高壓氧組治療后比較，聯(lián)合組AP-1、NF-κB相對表達(dá)量降低趨勢均更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

目前，對于CO中毒或DEACMP主要采用高壓氧進(jìn)行治療，可增加患者外周血中氧分壓，迅速改善缺氧狀態(tài)，并且減輕腦水腫，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，提高神經(jīng)纖維髓鞘活性，最終達(dá)到改善臨床癥狀及患者認(rèn)知能力、生活能力的作用[12]，但高壓氧存在治療周期較長、治療地點(diǎn)局限等缺陷[13]。因此，藥物聯(lián)合高壓氧治療有可能成為提高臨床療效，改善患者預(yù)后的新方向。天智顆粒由《中醫(yī)內(nèi)科雜志證治新義》經(jīng)典方劑——天麻鉤藤飲化裁而來，具有益智安神、平補(bǔ)肝腎的作用，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，天智顆?？赏ㄟ^抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等作用，提高腦神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者生活能力和認(rèn)知能力[14-15]。本研究采用天智顆粒聯(lián)合高壓氧治療DEACMP患者，結(jié)果顯示，天智顆粒聯(lián)合高壓氧治療DEACMP的總有效率為93.33%，明顯高于單獨(dú)高壓氧治療的70.00%，且聯(lián)合治療后患者腦電圖恢復(fù)時(shí)間及癥狀體征消失時(shí)間均短于單獨(dú)高壓氧治療，MMSE、MoCA、ADL評分均升高，患者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能及生活自理能力有較大提升，部分患者可基本上恢復(fù)工作能力。天智顆?？纱龠M(jìn)神經(jīng)元及突出超微結(jié)構(gòu)損傷，提升神經(jīng)傳導(dǎo)完整性[16]，并且其中金雀異黃酮、千層紙素A、異柯楠堿、白楊素-7-O-β葡萄糖醛酸苷、7-羥基香豆素等有效成分可顯著上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[17-18]，提升精神狀態(tài)。結(jié)合本研究結(jié)果，認(rèn)為天智顆粒改善DEACMP患者癥狀、體征的其機(jī)制可能與高壓氧不同，從而起到協(xié)同作用。

DEACMP患者其病理表現(xiàn)與大腦半球廣泛脫髓鞘、播散性腦脊髓炎及多發(fā)性硬化等免疫相關(guān)腦病相似。有研究報(bào)道，DEACMP發(fā)生機(jī)制同時(shí)與自身免疫反應(yīng)損傷有關(guān)，影響炎癥因子的表達(dá)[19]。IFN-γ由Th1細(xì)胞分泌，參與機(jī)體免疫應(yīng)答及炎性反應(yīng)過程，并促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答，激活T細(xì)胞及炎癥反應(yīng)[20]。IL-10是主要的抑制性細(xì)胞因子，可抑制炎癥因子的表達(dá)，具有介導(dǎo)免疫耐受的作用[21]。有研究表明，DEACMP患者血清中IFN-γ、IL-8均升高，IL-10降低，存在嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，可能加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)及神經(jīng)細(xì)胞的損傷[22]。AP-1、NF-κB轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)控炎癥介質(zhì)的表達(dá)，其中AP-1高表達(dá)可直接促進(jìn)DEACMP加重[23]，被激活的NF-κB持續(xù)產(chǎn)生IL-8可使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的黏附能力加強(qiáng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[24-25]。

為了探索天智顆粒聯(lián)合高壓氧治療DEACMP療效優(yōu)異的深層機(jī)制，本研究對患者血清IFN-γ、IL-8、IL-10含量及外周血單個(gè)核細(xì)胞AP-1、NF-κB蛋白進(jìn)行檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入組患者經(jīng)天智顆粒聯(lián)合高壓氧治療后，IFN-γ、IL-8含量均降低，IL-10含量升高，并抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞AP-1、NF-κB蛋白表達(dá)，且治療效果明顯優(yōu)于單純應(yīng)用高壓氧治療。說明天智顆?？赡芡ㄟ^抑制AP-1、NF-κB蛋白表達(dá)，降低單核細(xì)胞的黏附能力的同時(shí)，極大程度地抑制炎癥反應(yīng)，并提高炎癥抑制因子IL-10的表達(dá)，這可能是DEACMP患者受損中樞神經(jīng)細(xì)胞得到改善的原因之一，從而改善患者臨床癥狀、體征及精神狀態(tài)，提高患者認(rèn)知能力和生活能力。

綜上所述，天智顆粒聯(lián)合高壓氧治療DEACMP有較好臨床效果，患者腦電圖恢復(fù)時(shí)間及癥狀體征消失時(shí)間、認(rèn)知功能及日常生活能力均得以改善，其機(jī)制可能與抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞AP-1、NF-κB蛋白相對表達(dá)及抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

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（收稿日期：2023-07-24） （本文編輯：白雅茹）