潘欣 郭豐曉 王鵬飛 張辰喜 趙文香

【摘要】 氯胺酮是一種苯環(huán)利啶衍生物，由左旋氯胺酮和右旋氯胺酮構(gòu)成的外消旋混合物，是具有多種應(yīng)用的靜脈麻醉藥，而艾司氯胺酮是氯胺酮的S-對(duì)映異構(gòu)體，其藥效是外消旋混合物的兩倍，具有更好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，具有血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的特點(diǎn)，并減少氯胺酮相關(guān)精神副作用的發(fā)生率。目前艾司氯胺酮在胸外科手術(shù)中的應(yīng)用得到了廣泛的重視，本文就艾司氯胺酮的藥理機(jī)制、在胸外科手術(shù)中的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 艾司氯胺酮 胸外科 作用機(jī)制

Application and Research Progress of Esketamine in Thoracic Surgery/PAN Xin， GUO Fengxiao， WANG Pengfei， ZHANG Chenxi， ZHAO Wenxiang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： -163

[Abstract] Ketamine is a phenylcyclidine derivative， which is a racemic mixture composed of L-Ketamine and D-Ketamine. It is an intravenous anesthetic with multiple applications. Esketamine is the S-enantiomer of Ketamine. Its efficacy is twice that of the racemic mixture. It has better analgesic and sedative effects， features stable hemodynamics， and reduces the incidence of Ketamine related mental side effects. At present， the application of Esketamine in thoracic surgery has received extensive attention. This article reviews the pharmacological mechanism of Esketamine， its application in thoracic surgery and research progress.

[Key words] Esketamine Thoracic surgery Mechanism of action

First-author's address： Department of Anesthesiology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical College， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.036

艾司氯胺酮是氯胺酮的S-對(duì)映異構(gòu)體，其作用機(jī)制與氯胺酮相似。S-對(duì)映異構(gòu)體與外消旋體相比更具有一定的優(yōu)勢(shì)。艾司氯胺酮對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的親和力高于氯胺酮，因此較低劑量即可產(chǎn)生所需的麻醉和鎮(zhèn)痛效果，藥效分別是外消旋體和R-對(duì)映異構(gòu)體的兩倍和四倍[1]。在圍手術(shù)期疼痛的多模式治療中，艾司氯胺酮可用作輔助用藥，以改善疼痛治療，并減少術(shù)后并發(fā)癥和阿片類藥物的用量。近年來，S-對(duì)映異構(gòu)體的新的亞麻醉劑量給藥方案和給藥方式的可用性使其在臨床應(yīng)用更加廣泛，尤其是在胸外科的圍術(shù)期麻醉管理中[2]。本文將從藥理學(xué)機(jī)制及胸外科手術(shù)中的應(yīng)用對(duì)艾司氯胺酮進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 艾司氯胺酮的藥理機(jī)制

氯胺酮是唯一具有鎮(zhèn)痛作用的靜脈麻醉藥物，是由兩種對(duì)映體構(gòu)成的外消旋體，于1970年應(yīng)用于臨床，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用限制了其臨床應(yīng)用。艾司氯胺酮是氯胺酮的S-對(duì)映異構(gòu)體，其藥效是外消旋體的兩倍[1]。艾司氯胺酮主要以非競(jìng)爭(zhēng)性的方式與NMDA受體結(jié)合，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的激活，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[3]，其主要通過兩種機(jī)制作用于NMDA受體，既可以作為通道阻滯劑，有效地縮短受體開放的時(shí)間，又可以作為變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，降低通道開放的頻率，即在艾司氯胺酮與受體緩慢分離后，仍可維持一定的阻滯作用。艾司氯胺酮對(duì)NMDA受體的親和力高于氯胺酮，因此，低劑量的艾司氯胺酮便可產(chǎn)生良好的麻醉和鎮(zhèn)痛效果，并且低劑量的應(yīng)用減少副作用的產(chǎn)生，提高了艾司氯胺酮的安全性。此外，目前已證實(shí)艾司氯胺酮還可于阿片受體、單胺受體、γ-氨基丁酸受體和其他嘌呤能受體相互作用，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用[4-5]。

2 艾司氯胺酮在胸外科手術(shù)中的應(yīng)用

2.1 在全身麻醉中的應(yīng)用

大多數(shù)揮發(fā)性及靜脈麻醉藥物對(duì)循環(huán)系統(tǒng)存在抑制作用，通過降低外周血管阻力及心肌收縮力使平均動(dòng)脈壓及心輸出量下降。全身麻醉維持期低血壓會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響[6]。周宏望等[7]研究胸腔鏡圍手術(shù)期靜脈輸注艾司氯胺酮對(duì)患者術(shù)中及術(shù)后的影響，試驗(yàn)組麻醉誘導(dǎo)時(shí)靜脈推注0.1 mg/kg

艾司氯胺酮，術(shù)中靜脈微量泵泵注0.1 mg/（kg·h）艾司氯胺酮，術(shù)后患者靜脈自控鎮(zhèn)痛泵注0.015 mg/（kg·h）艾司氯胺酮，對(duì)照組靜脈輸注等量生理鹽水；與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組術(shù)中血管活性藥用量減少，這可能與艾司氯胺酮刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，拮抗其他靜脈麻醉藥對(duì)循環(huán)的抑制作用，增加患者的心率、心輸出量及血壓，維持血壓循環(huán)的穩(wěn)定；試驗(yàn)組術(shù)中靜脈鎮(zhèn)痛藥物用量減少，術(shù)后疼痛評(píng)分降低；結(jié)果表明，圍手術(shù)期使用艾司氯胺酮可維持胸腔鏡手術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，減輕患者術(shù)后疼痛及阿片類藥物的用量。文獻(xiàn)[8]將接受胸腔鏡肺葉切除術(shù)的患者120例分為三組，小劑量組患者于導(dǎo)管進(jìn)胸后靜脈給予艾司氯胺酮0.2 mg/kg，以5 μg/（kg·min）持續(xù)泵注直至術(shù)前30 min，常規(guī)劑量組患者則給予艾司氯胺酮0.5 mg/kg靜脈滴注，以5 μg/（kg·min）持續(xù)泵注直至術(shù)前30 min，對(duì)照組給予等量生理鹽水；數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組在24 h內(nèi)疼痛評(píng)分低于對(duì)照組，這表明圍術(shù)期給予不同劑量艾司氯胺酮均可減輕患者術(shù)后疼痛；試驗(yàn)組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-1、IL-6水平較術(shù)前升高，但指標(biāo)較對(duì)照組低，這可能由于艾司氯胺酮與NMDA受體結(jié)合，減少傷害性刺激的傳入，減少應(yīng)激反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)抗炎作用；在術(shù)后第1、2天的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）、貝克憂郁量表（BDI）評(píng)分中試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，說明艾司氯胺酮可改善患者睡眠質(zhì)量，具有一定抗抑郁作用。一項(xiàng)關(guān)于胸腔鏡患者術(shù)中持續(xù)輸注艾司氯胺酮的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)術(shù)中給予艾司氯胺酮，患者術(shù)后呼吸功能恢復(fù)更快，拔管時(shí)間縮短，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，不良反應(yīng)的發(fā)生率與對(duì)照組無明顯差異[9]。這可能由于艾司氯胺酮能夠誘導(dǎo)兒茶酚胺釋放并刺激β2腎上腺素能受體，從而使支氣管擴(kuò)張，刺激呼吸并減輕阿片類藥物導(dǎo)致的低通氣[10-11]，此藥物還可抑制迷走神經(jīng)通路產(chǎn)生抗膽堿能作用，松弛支氣管平滑肌[3]，促進(jìn)胸外科患者術(shù)后的肺功能鍛煉，減少患者術(shù)后肺不張的發(fā)生率。

2.2 在硬膜外麻醉中的應(yīng)用

多模式鎮(zhèn)痛包括使用兩種或多種針對(duì)不同水平疼痛通路的鎮(zhèn)痛模式，結(jié)合不同的藥物和途徑來改善疼痛控制，以達(dá)到協(xié)同鎮(zhèn)痛效果[12-13]，硬膜外鎮(zhèn)痛已成為胸外科手術(shù)中最佳疼痛緩解的多模式方法的重要組成部分。文獻(xiàn)[14]將140例接受胸外科手術(shù)的患者隨機(jī)分為艾司氯胺酮組（S組）和羅哌卡因組（L組），試驗(yàn)組硬膜外給予艾司氯胺酮

0.25 mg/（kg·h）輸注，對(duì)照組0.25%羅哌卡因以相同速度輸注；S組圍手術(shù)期間累計(jì)芬太尼用量顯著低于L組，且其中位VAS評(píng)分低于L組；結(jié)果表明，胸外科手術(shù)中硬膜外輸注亞麻醉劑量的艾司氯胺酮比硬膜外單純給予羅哌卡因具有更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，這可能由于艾司氯胺酮對(duì)脊髓痛覺傳導(dǎo)的特異性抑制作用與硬膜外局麻藥物和阿片類藥物產(chǎn)生了協(xié)同鎮(zhèn)痛作用；此研究還發(fā)現(xiàn)，在硬膜外輸注過程中，盡管給藥速率恒定，但1 h后中位血藥濃度為0.89 μg/mL，此后呈下降趨勢(shì)，由于艾司氯胺酮的消除不依賴于時(shí)間，這種表現(xiàn)與藥物從硬膜外腔轉(zhuǎn)移到循環(huán)的量逐漸減少是一致的，考慮艾司氯胺酮的擬交感神經(jīng)作用使注射部位的血管收縮，從而減緩藥物吸收。即停藥后，血漿濃度衰減慢，表觀半衰期為15.4 h，術(shù)后20 h血漿中位濃度（0.205 μg/mL）仍可實(shí)現(xiàn)一定鎮(zhèn)痛作用。因此，硬膜外給予艾司氯胺酮，可與其他局部麻醉藥物聯(lián)合作用，增強(qiáng)硬膜外鎮(zhèn)痛效果，延長硬膜外麻醉阻滯時(shí)間。

2.3 在椎旁神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用

胸外科手術(shù)中應(yīng)用胸椎旁阻滯可以阻斷肋間神經(jīng)和交感干，維持圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，抑制炎癥因子的釋放，減少疼痛[15]。王凱等[16]將艾司氯胺酮聯(lián)合羅哌卡因應(yīng)用于超聲引導(dǎo)下胸椎旁神經(jīng)阻滯，實(shí)驗(yàn)分為三組，Ⅰ組為患者自控靜脈鎮(zhèn)痛，Ⅱ組和Ⅲ組行椎旁神經(jīng)阻滯，分別給予0.35%羅哌卡因30 mL、0.25 mg/kg艾司氯胺酮聯(lián)合0.35%羅哌卡因30 mL。結(jié)果顯示，Ⅲ組患者在手術(shù)結(jié)束后不同時(shí)間點(diǎn)的疼痛評(píng)分均明顯低于Ⅰ組和Ⅱ組，其原因可能將局部麻醉藥注射到胸椎旁間隙從而阻滯鄰近節(jié)段交感神經(jīng)，能夠抑制傷害性刺激的放大效應(yīng)及痛覺過敏的產(chǎn)生；艾司氯胺酮對(duì)人體的呼吸和循環(huán)影響較小，鎮(zhèn)痛起效較羅哌卡因快；艾司氯胺酮聯(lián)合羅哌卡因應(yīng)用于胸腔鏡患者胸椎旁神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果更好，并且藥物的聯(lián)合應(yīng)用在增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果、延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間的同時(shí)，可以減少阿片類藥物的使用及相關(guān)副作用的發(fā)生。

2.4 術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）在胸外科術(shù)后的應(yīng)用

近年來，隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，胸腔鏡輔助胸外科手術(shù)已成為胸外科常規(guī)微創(chuàng)手術(shù)，目的在于減輕患者的疼痛，減少手術(shù)產(chǎn)生的創(chuàng)傷，然而有研究表明，與開胸手術(shù)相比，接受胸腔鏡手術(shù)的患者術(shù)后急性疼痛并沒有減少[17-18]。開胸后疼痛綜合征（post-thoracotomy pain syndrome，PTPS）由國際疼痛研究協(xié)會(huì)（IASP）定義為“術(shù)后至少2個(gè)月胸腔開放性切口反復(fù)或持續(xù)疼痛”[19]，據(jù)報(bào)道，PTPS發(fā)生率為47%～80%[20]。疼痛管理是加速康復(fù)外科（ERAS）的重要環(huán)節(jié)，根據(jù)患者和手術(shù)情況選擇合適的策略。有效的疼痛管理在提高恢復(fù)質(zhì)量的同時(shí)，還可減少患者的應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)預(yù)后和轉(zhuǎn)歸存在積極影響，可降低急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁吹陌l(fā)生率和強(qiáng)度，尤其是對(duì)術(shù)后1～3 d的疼痛控制。已有文獻(xiàn)[21]將艾司氯胺酮聯(lián)合阿片類藥物用于患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）以減少阿片類藥物的使用，保證鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，減少阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，這可能由于艾司氯胺酮競(jìng)爭(zhēng)抑制NMDA受體，抑制谷氨酸的激活，而NMDA受體在阿片類藥物產(chǎn)生的痛覺過敏中起到關(guān)鍵作用，艾司氯胺酮可減輕患者術(shù)后痛覺過敏，減少隨阿片類藥物的依賴。周瓏艷等[22]研究艾司氯胺酮用于患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛對(duì)胸腔鏡肺葉切除患者術(shù)后疼痛及炎癥應(yīng)激的影響，將64例患者分為兩組，分別為舒芬太尼2 μg/kg和舒芬太尼注射液1.5 μg/kg+鹽酸艾司氯胺酮注射液1.5 mg/kg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮聯(lián)合舒芬太尼可以減少患者術(shù)后24 h內(nèi)的疼痛評(píng)分，為患者提供良好的鎮(zhèn)痛效果，并減少患者鎮(zhèn)痛藥物的用量，降低炎癥應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生率。桂文虎等[23]將66例行全麻下胸腔鏡手術(shù)患者為研究對(duì)象評(píng)估艾司氯胺酮聯(lián)合舒芬太尼用于患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，與單用舒芬太尼相比，聯(lián)合應(yīng)用艾司氯胺酮可減少術(shù)后疼痛評(píng)分，減少術(shù)后舒芬太尼的用量，降低圍手術(shù)期高敏C反應(yīng)蛋白水平，減少應(yīng)激反應(yīng)。因此，艾司氯胺酮用于胸外科PCIA降低患者術(shù)后疼痛評(píng)分，利于患者進(jìn)行呼吸功能鍛煉，防止因疼痛阻礙呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致患者出現(xiàn)術(shù)后肺不張，促進(jìn)患者早日康復(fù)。

2.5 臨床中的其他應(yīng)用

由于艾司氯胺酮具有擬交感神經(jīng)作用及對(duì)呼吸影響小的特點(diǎn)，使其能在保持自主呼吸和循環(huán)穩(wěn)定的同時(shí)提供鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，現(xiàn)如今也被廣泛應(yīng)用于無痛診療，即全憑靜脈麻醉中的應(yīng)用。在一項(xiàng)關(guān)于不同劑量艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚在學(xué)齡兒童胃十二指腸鏡檢查中的鎮(zhèn)靜效果和安全性的文獻(xiàn)[24]將試驗(yàn)分為四組，均先給予3 mg/kg丙泊酚，之后試驗(yàn)組S0.3組、S0.5組、S0.7組分別給予艾司氯胺酮0.3 mg/kg、0.5 mg/kg、0.7 mg/kg，對(duì)照組（P組）給予等計(jì)量生理鹽水；結(jié)果顯示，P組、S0.3組和S0.5組首次內(nèi)鏡插入的順利放置率均顯著低于S0.7組；S0.3組、S0.5組和S0.7組的丙泊酚添加次數(shù)均顯著少于P組，S0.7組丙泊酚總用量顯著低于P組；因此推斷艾司氯胺酮可提供可靠的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用，并且具有劑量依賴性，可以提高患者對(duì)疼痛刺激的耐受性和麻醉深度，當(dāng)內(nèi)窺鏡頭經(jīng)過高度敏感的咽喉部時(shí)，避免患者出現(xiàn)惡心及嗆咳，保證內(nèi)鏡檢查的順利進(jìn)行；S0.5組和S0.7組術(shù)中低血壓發(fā)生率較低；艾司氯胺酮的擬交感神經(jīng)作用拮抗丙泊酚對(duì)循環(huán)的抑制作用，維持血流動(dòng)力的穩(wěn)定。同樣，高齡也是胃鏡檢查期間發(fā)生相關(guān)不良事件的重要危險(xiǎn)因素[25]，與老年患者胃腸內(nèi)鏡中單獨(dú)使用丙泊酚相比，丙泊酚與艾司氯胺酮聯(lián)合使用減少了丙泊酚的治療劑量，減少呼吸抑制的發(fā)生率[26]。

綜上所述，艾司氯胺酮在胸外科手術(shù)的全身麻醉的誘導(dǎo)和維持，神經(jīng)阻滯和硬膜外麻醉及患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛中都具有良好的鎮(zhèn)痛效果，能夠減少阿片類藥物的用量及副作用，其主要鎮(zhèn)痛作用主要通過拮抗NMDA受體，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞。艾司氯胺酮還可誘導(dǎo)兒茶酚胺釋放，刺激β2腎上腺素能受體，抑制迷走神經(jīng)通路，從而使支氣管擴(kuò)張，松弛支氣管平滑肌，刺激呼吸，促進(jìn)胸外科患者術(shù)后呼吸功能的恢復(fù)。因此，艾司氯胺酮在胸外科圍術(shù)期的鎮(zhèn)痛及預(yù)防PTPS有良好的應(yīng)用前景。隨著艾司氯胺酮在國內(nèi)的上市，其在臨床中的應(yīng)用更加廣泛，相信艾司氯胺酮將為患者提供更適宜的麻醉方案，在臨床上發(fā)揮更大的作用。

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（收稿日期：2023-06-27） （本文編輯：田婧）