脂代謝異常在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

王云峰，夏俊偉，徐白瑩

（上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院 普通外科，上海 201299）

胰腺癌是威脅我國居民健康的主要高致命性癌癥，是惡性度最高的腫瘤之一。2021 年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在美國所有惡性腫瘤中，胰腺癌新發(fā)病例男性位列第10 位，女性第9 位，占惡性腫瘤相關(guān)病死率的第4 位。中國國家癌癥中心2021 年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示[1]，胰腺癌位居我國男性惡性腫瘤發(fā)病率的第7 位，女性第11 位，占惡性腫瘤相關(guān)病死率的第6 位。目前胰腺癌最有效的治療方式是手術(shù)，大部分患者確診時已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療的機(jī)會少，化療和放療的治療效果較差，亟需新的治療手段。脂質(zhì)代謝失調(diào)是癌癥中最突出的代謝改變之一。因此，了解脂質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)在胰腺癌患者中的情況顯得尤為重要。筆者就脂質(zhì)代謝失調(diào)如何促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展和關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)和論述。

在癌癥發(fā)展的不同階段，脂質(zhì)代謝都普遍增強(qiáng)，不僅為腫瘤細(xì)胞提供了特殊的能量來源，還可以觸發(fā)特定的信號和表觀遺傳事件，以及有利于轉(zhuǎn)移的膜成分重塑。此外，腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）也是支持腫瘤與其周圍細(xì)胞之間進(jìn)行代謝交流的重要因素，腫瘤細(xì)胞可以吸收基質(zhì)細(xì)胞釋放的脂質(zhì)，這反過來又會影響多種免疫細(xì)胞的功能。糖脂和磷脂以及膽固醇是生物膜的主要成分。膽固醇也是合成脂溶性維生素和類固醇激素的底物，作為糖脂和磷脂的主要成分，脂肪酸（fatty acid，F(xiàn)A）可以與甘油部分酯化形成甘油三酯，甘油三酯是在高營養(yǎng)素利用率期間合成并儲存在脂滴（lipid droplet，LD）中的非極性脂質(zhì)，并在能量應(yīng)激條件下通過FA 氧化水解產(chǎn)生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）。除了能量代謝和膜形成之外，脂質(zhì)形成第二信使，磷脂酶可以產(chǎn)生許多生物活性第二信使，如二酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂酸和花生四烯酸。這些分子觸發(fā)腎素-血管張力素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）、磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinases，PI3K）、蛋白激酶C、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB；Rac）、Rho 激 酶（Rho kinase，RHOK）和其他幾種可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生的信號軸的激活，此外，氧固醇和膽固醇在內(nèi)的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）是激活下游基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，因此它們的水平會影響癌癥中的脂肪生成[2-4]。

1 脂質(zhì)攝取異常促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生和進(jìn)展

1.1 高脂肪飲食和胰腺癌的發(fā)生和進(jìn)展

高脂肪飲食可以在動物模型中改變健康組織的新陳代謝和細(xì)胞狀態(tài)，并更易發(fā)生癌癥。張寧等[5]發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者血清糖類抗原19-9（CA19-9）、C3、C4 及載脂蛋白E（ApoE）水平明顯升高，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白A（ApoA）以及脂蛋白a[Lp（a）]水平明顯降低，聯(lián)合檢測血清CA19-9、C3 和HDL-C 在胰腺癌早期診斷中優(yōu)于各指標(biāo)單項(xiàng)評估。謝俊木子[6]報道，注射胰腺癌細(xì)胞條件培養(yǎng)基可造成小鼠體內(nèi)脂肪代謝失衡，出現(xiàn)胰島素抵抗、脂肪儲存加強(qiáng)和脂肪分解減弱的現(xiàn)象。盧英等[7]全面評估血脂指標(biāo)與胰腺癌之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)總膽固醇（TC）/HDL-C 和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）/HDL-C 均隨著胰腺癌的進(jìn)展而不斷升高，LDL-C/HDL-C 聯(lián)合Lp（a）可以應(yīng)用于胰腺癌的鑒別診斷，均表明血脂指標(biāo)具有作為診斷和預(yù)后標(biāo)志物的潛力，提示在胰腺癌的治療過程中應(yīng)該更多地關(guān)注血脂指標(biāo)比值。脂質(zhì)代謝因子-羥基類固醇脫氫酶樣2（lipid metabolism factor-hydroxysteroid dehydrogenase like 2，HSDL2）高表達(dá)預(yù)示胰腺癌患者的不良預(yù)后，且其通過調(diào)控胰腺癌細(xì)胞的增殖和脂質(zhì)代謝促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展[8]。Han 等[9]認(rèn)為HSDL2 的高表達(dá)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和脂質(zhì)新陳代謝促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展，可能是預(yù)后不良的潛在生物標(biāo)志物。

1.2 LD和胰腺癌的發(fā)生和進(jìn)展

胰腺癌中LD 急劇增加，LD 積累與腫瘤生長和侵襲性相關(guān)。研究[10]表明，胰腺癌干細(xì)胞中LD 的數(shù)量高于非胰腺癌干細(xì)胞，并且在胰腺癌干細(xì)胞中觀察到過氧化物酶增殖物激活受體α（PPARα）激活，這被認(rèn)為是LD 衍生信號傳導(dǎo)的下游因子，暗示LD-PPARα 軸可能參與胰腺癌干細(xì)胞特性的維持。此外，LD 的消耗抑制了KRAS 突變體胰腺癌的侵襲。

1.3 胰腺癌預(yù)后相關(guān)的脂質(zhì)代謝基因

Ye 等[11]分析胰腺癌癥數(shù)據(jù)集的癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA），并搜索分子特征數(shù)據(jù)庫中與脂質(zhì)代謝相關(guān)的預(yù)后基因。發(fā)現(xiàn)CA8、CEP55、GNB3 和SGSM2 等四種脂質(zhì)基因?qū)σ认侔┛偵媛剩╫verall survival，OS）有顯著影響。Xu 等[12]開發(fā)了一個由GALNT16、FADS3、CERS4 和ABO 四種脂質(zhì)代謝相關(guān)基因組成的新的預(yù)后模型，經(jīng)分析證實(shí)與OS 相關(guān)，可成為預(yù)測胰腺癌癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。Li 等[13]報道胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）缺氧微環(huán)境下脂質(zhì)代謝的表達(dá)模式，根據(jù)代謝特征，確定了與脂質(zhì)代謝相關(guān)的缺氧預(yù)后亞型，分類可能有助于制定個性化靶向代謝譜治療方案。

1.4 甘油三酯代謝異常與胰腺癌

血清甘油三酯與多種癌癥風(fēng)險之間存在顯著相關(guān)性[14]。研究[15]發(fā)現(xiàn)，在模型小鼠中，通過注射二乙基亞硝胺離子誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，甘油三酯沉積，飽和、單不飽和及多不飽和甘油三酯增加，甘油二酯也在癌組織中積累。研究[16]表明，抑制激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive triglyceride lipase，HSL）和甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）可以改善癌癥相關(guān)惡病質(zhì)的某些特征，從而有助于預(yù)防惡病質(zhì)。癌基因KRAS 可以通過調(diào)節(jié)HSL 來控制LD 的儲存和利用。在胰腺癌中，HSL 表達(dá)下調(diào)，KRAS-HSL 軸的破壞減少脂質(zhì)儲存，重編程腫瘤細(xì)胞代謝，并抑制胰腺癌的侵襲性遷移。Rozeveld 等[17]證明，HSL 缺乏與脂肪組織和胰腺炎癥有關(guān)，并參與胰腺癌的進(jìn)展。

2 脂質(zhì)合成相關(guān)酶異常影響胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展

在胰腺癌中，許多從頭參與FA 和膽固醇合成的酶明顯上調(diào)，包括檸檬酸合酶（citrate synthase，CS）、ATP 檸檬酸 裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）、脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）、硬脂酰輔酶A 去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturase，SCD1）和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）。由于FA 和膽固醇都是由乙酰輔酶A 通過一系列反應(yīng)合成的，因此乙酰輔酶A 水平是脂質(zhì)產(chǎn)生的關(guān)鍵因素。就乙酰輔酶A 而言，它可以通過ACLY 從檸檬酸鹽中衍生出來，也可以通過乙酰輔酶A 合成酶（acetyl-CoA synthase，ACSS）從乙酸鹽中衍生出來。ACLY 支持胰腺腫瘤發(fā)生并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ACLY 是有效的體外KRAS 驅(qū)動的腺泡-導(dǎo)管化生（acinar-to-ductal metaplasia，ADM）和胰腺腫瘤發(fā)生所必需的[18]。

2.1 乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）

ACC 是FA 合成中催化乙酰輔酶A 羧化為丙二酰輔酶A 的限速酶。在胰腺癌中，較高的血漿甘油三酯水平和ACC1 的腫瘤內(nèi)表達(dá)與依維莫司治療效果不佳相關(guān)[19]。ACSS2 有助于脂質(zhì)合成和表觀遺傳重編程。ACSS2 介導(dǎo)的代謝重編程激活ZIP4 通路通過SDC1/DNM2 促進(jìn)大胞吞作用，并通過GSK3β/TRAIL 促進(jìn)肌肉萎縮軸，可能為胰腺癌的大胞飲作用提供額外的營養(yǎng)物質(zhì)[20]。

2.2 FASN

FASN 是FA 從頭生物合成中的關(guān)鍵脂肪生成酶，它將1 個乙酰輔酶a 分子和7 個丙二酰輔酶a分子縮合成16 碳棕櫚酸酯，用于合成更復(fù)雜的FA。有研究[21]顯示，胰腺癌和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）患者的血清FASN 水平高于健康對照。有學(xué)者[22]研究報道，在體外研究中FASN 過表達(dá)通過核因子κB（NF-κB）和特異性蛋白1（SP1）在胰腺癌細(xì)胞中增加ADP-核糖聚合酶PARP-1 的表達(dá)和DNA 修復(fù)活性，從而導(dǎo)致對基因毒性治療的抗性。腫瘤相關(guān)的FASN 過表達(dá)優(yōu)先受SREBP1 在轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)，SREBP1 位于PI3K/Akt 和絲裂原活化蛋白激酶（MEK）/ERK 等多種信號通路和因子的下游。是致癌KRAS 誘導(dǎo)的胰腺腫瘤發(fā)生所必需的，因此，SREBP1 過表達(dá)的胰腺癌患者的總生存期比SREBP1 表達(dá)低的患者短，而SREBP1 的敲低會抑制胰腺癌細(xì)胞的生長能力[23]。Zhou 等[24]報道，SREBP1 自噬軸在胰腺癌高糖微環(huán)境誘導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。SREBP1 可能是胰腺癌癥預(yù)防和治療的新靶點(diǎn)。Mouhid 等[25]報道，Yarrow SFE 下調(diào)SREBF1 和下游轉(zhuǎn)錄因子的靶點(diǎn)，F(xiàn)ASN 和SCD。SCD 是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留的整合膜蛋白，催化硬脂酸（C18∶0）和棕櫚酸（C16∶0）中9 位雙鍵的形成，分別產(chǎn)生單不飽和FA（MUFA）油酸（C18∶1）和棕櫚油酸（C16∶1）。SREBP 控制SCD 的表達(dá)。在胰腺癌細(xì)胞患者中，已經(jīng)觀察到SCD1 的表達(dá)增加，并且廣泛的研究表明SCD1 通過抗鐵濃化作用阻止胰腺癌細(xì)胞的死亡[26]。與SCD1 相比，SCD5 在胰腺癌中的生物學(xué)功能仍然不清楚。

2.3 HMGCR

在致癌KRAS 小鼠胰腺癌模型中，HMGCR 的表達(dá)顯示升高，并且在胰腺癌中MVA 途徑基因表達(dá)上調(diào)[27]?？偟膩碚f，盡管抑制HMGCR 可以降低胰腺癌的風(fēng)險仍然存在爭議，但已證明HMGCR 有助于腫瘤發(fā)生，抑制HMGCR 可以提高胰腺癌的治療效果。

2.4 甾醇-O-?；D(zhuǎn)移酶（sterol-O-Acyl transferase，SOAT）

SOAT（也稱?；o酶A 膽固醇?；D(zhuǎn)移酶）是膜結(jié)合O-酰基轉(zhuǎn)移酶家族（membrane-bound O-acyltransferases superfamily，MBOAT）的創(chuàng)始 成員，催化?；鶑孽；o酶A 轉(zhuǎn)移到膽固醇，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）膜上產(chǎn)生膽固醇酯（CE）。依賴于p53 狀態(tài)的SOAT1 表達(dá)在胰腺癌進(jìn)展期間上調(diào)。SOAT1 缺失損害胰腺癌進(jìn)展，TP53 的雜合性缺失使腫瘤細(xì)胞對SOAT1 缺陷敏感。有研究[28]認(rèn)為SOAT1 的過度表達(dá)與胰腺癌患者的預(yù)后不良有關(guān)。

CPI-613（devimisat）是一種新型的抑制線粒體代謝的脂酸鹽類似物，ACC 是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶，被認(rèn)為是CPI-613 的重要靶點(diǎn)，它以AMP 激活的蛋 白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）依賴的方式失活，并影響CPI-613 的凋亡過程。Gao 等[29]發(fā)現(xiàn)CPI-613（devmistat），通過觸發(fā)ROS 相關(guān)的凋亡，在胰腺癌癥細(xì)胞中伴隨著自噬增加表現(xiàn)出抗癌活性和通過激活A(yù)MPK 信號抑制脂質(zhì)代謝。

SREBP 轉(zhuǎn)錄控制所有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的酶，從而維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。它主要由螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)組成，屬于亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子家族。它被翻譯為125 kDa 的前體蛋白，并保留在與SCAP（SREBP 裂解激活蛋白）相關(guān)的ER 膜中。在哺乳動物中，存在三種 SREBP 亞 型：SREBP1a，SREBP1c 和SREBP2，其中SREBP1a 在培養(yǎng)的細(xì)胞系中含量最高。固醇的細(xì)胞內(nèi)濃度調(diào)節(jié)SREBP 的活性。當(dāng)甾醇濃度低時，形成與胰島素誘導(dǎo)的基因蛋白（INSIG，其保持錨定在ER膜中）結(jié)合的SREBP-SCAP復(fù)合物，并形成SREBP-SCAP-INSIG 復(fù)合物。然后，SCAP 從INSIG 解離并經(jīng)歷構(gòu)象變化（通過暴露的基序與sec23/24 蛋白結(jié)合），產(chǎn)生COPII 相關(guān)的囊泡，這有助于SREBP-SCAP 復(fù)合物轉(zhuǎn)移到高爾基體中，在那里它被切割，N 末端轉(zhuǎn)錄活性片段進(jìn)入細(xì)胞核?；钚缘鞍着c靶基因啟動子區(qū)域的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合，從而激活脂質(zhì)合成所需的基因。在高固醇水平的情況下，SREBP-SCAP 復(fù)合物仍然與INSIG 結(jié)合，抑制SREBP-SCAP 復(fù)合物與COPII 相關(guān)囊泡的結(jié)合，從而破壞其向高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，SREBP 與PI3K/Akt/雷帕霉素復(fù)合物1 的哺乳動物靶標(biāo)（mTORC1）和AMPK 等途徑之間的相互對話決定了脂質(zhì)代謝的穩(wěn)態(tài)。事實(shí)上，SREBP 在PI3K/Akt/mTORC1 的下游發(fā)揮作用，并增強(qiáng)癌癥中的細(xì)胞增殖，生長和存活。

3 膽固醇異常影響胰腺癌的發(fā)生和進(jìn)展

膽固醇的獲得也高度依賴于胰腺癌細(xì)胞中增強(qiáng)的細(xì)胞外攝取。與膽固醇合成途徑適度增加相比，過度活躍的低密度脂蛋白受體（LDL receptor，LDLR）介導(dǎo)的富含膽固醇的脂蛋白攝取在小鼠胰腺癌細(xì)胞中占主導(dǎo)地位[30]。在從頭膽固醇合成中，除了升高的經(jīng)典途徑外，過表達(dá)的醛酮還原酶1B10（aldo-keto reductase family 1B10，AKR1B10）還可以利用胰腺癌中的法尼醛和香葉基，為膽固醇合成提供中間體[31]。在不同的FA 中，飽和、單不飽和FA被認(rèn)為可以促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的生長。ω3 FA通過減少Akt 磷酸化來抑制癌細(xì)胞增殖，但ω6 FA會增加Akt 磷酸化。然而，轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)研究[32]表明，兩種飽和FA 棕櫚酸酯和硬脂酸鹽顯示出明顯抑制胰腺癌細(xì)胞增殖的能力。因此，F(xiàn)A 在胰腺癌中的作用是復(fù)雜的，目前仍然不是完全清楚。

3.1 膽固醇攝取失調(diào)導(dǎo)致胰腺癌變

有多項(xiàng)研究表明膽固醇攝取失調(diào)導(dǎo)致胰腺癌變。一項(xiàng)回顧性研究[33]發(fā)現(xiàn)，胰腺癌診斷前6～18 個月，總膽固醇和LDL-C 水平下降的異常模式。此外，Meta 分析[34]顯示，北美、歐洲和日本的飲食中膽固醇含量與胰腺癌風(fēng)險之間存在顯著關(guān)聯(lián)。研究[35]表明，LDL-C 通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）-3 磷酸化來促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖，遷移和侵襲，即通過調(diào)節(jié)各種既定的癌癥標(biāo)志來促進(jìn)腫瘤的存活和進(jìn)展。LDLR 的破壞可能會損害胰腺癌細(xì)胞系的增殖和小鼠模型的致瘤能力，并抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK 依賴的生存途徑下調(diào)膽固醇攝取。臨床上，LDLR 表達(dá)與胰腺癌患者的生存率降低和復(fù)發(fā)風(fēng)險呈正相關(guān)[36]。

他汀類藥物是膽固醇從頭合成的抑制劑，在一些臨床研究中顯示有助于提高胰腺癌患者的生存率，但其潛在機(jī)制仍在爭論中。肝X 受體（LXR），包括LXRα 和LXRβ，是在脂質(zhì)代謝的轉(zhuǎn)錄控制中起關(guān)鍵作用的核受體。一項(xiàng)研究[37]分析了胰腺癌臨床樣本的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與正常組織對照相比，LXRs 在腫瘤中過度表達(dá)。相比之下，另一項(xiàng)研究[38]表明，與鄰近的正常組織相比，人胰腺癌患者的腫瘤組織中LXR 和SREBF1 的表達(dá)顯著降低，SREBF1 控制關(guān)鍵DNA 修復(fù)基因多核苷酸激 酶/磷酸酶（polynucleotide kinase-phosphatase，PNKP）的轉(zhuǎn)錄，通過新發(fā)現(xiàn)的LXR-SREBF1-PNKP信號通路導(dǎo)致癌癥中的DNA 修復(fù)缺陷。

3.2 胰腺癌中膽固醇異常流出

膽固醇流出在胰腺癌中的作用越來越明顯。一項(xiàng)研究[39]發(fā)現(xiàn)，胰腺癌絕經(jīng)后女性的血清HDL-C水平顯著降低。同樣，一項(xiàng)雙中心回顧性研究[34]顯示，與非胰腺癌腫瘤組相比，胰腺癌患者入院時血清HDL-C 水平較低。同時，一項(xiàng)研究[40]顯示，與非腫瘤組織相比，胰腺癌中ABCA1 和ABCG1 的轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，但對ABCA1 和ABCG1 的作用知之甚少?？偟膩碚f，胰腺癌中膽固醇異常流出是明顯的，其潛在的分子機(jī)制迫切需要探索。Yang等[41]報道，降膽固醇他汀類藥物激活了轉(zhuǎn)化生長因子b 信號傳導(dǎo)和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化可能會促進(jìn)基礎(chǔ)型PDAC，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。Cao 等[42]表明，異常的腫瘤脂質(zhì)代謝和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumorassociated macrophages，TAMs）對胰腺癌的發(fā)展和進(jìn)展有重要貢獻(xiàn)。因此，同時重新編程腫瘤脂質(zhì)代謝和調(diào)節(jié)TAMs 功能可能是有效的胰腺癌治療策略。Yu 等[43]表明細(xì)胞視黃酸結(jié)合蛋白Ⅱ（cellular retinoic acid-binding protein Ⅱ，CRABP Ⅱ）是一種新的膽固醇代謝調(diào)節(jié)劑，CRABP Ⅱ是克服PDAC 耐藥性的選擇性靶點(diǎn)。有學(xué)者[44]研究證明了Yarrow SFE在胰腺癌異種小鼠模型體內(nèi)抑制腫瘤生長，表明Yarrow SFE 可作為補(bǔ)充佐劑或營養(yǎng)補(bǔ)充劑用于胰腺癌治療。

4 脂質(zhì)代謝異常對甘油磷脂和鞘磷脂等的影響

磷酸甘油酸酯以及甾醇和鞘脂是生物膜的主要結(jié)構(gòu)成分。正常脂質(zhì)代謝中活化的棕櫚酸酯和其他飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）如硬脂酸鹽可以被SCD 和FADS 去飽和，產(chǎn)生單不飽和脂肪 酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）。SFA 和MUFA 都可以通過脂肪酸延長酶（elongase of verylong chain fatty acids，ELOVL）延長。必需的FA（LA 和ALA）被ELOVLs 拉長，并被FADSs 去飽和以產(chǎn)生不同的多不飽和FA（PUFA）。然后將脂肪酰基輔酶a 與甘油融合，首先轉(zhuǎn)化為單酰基甘油（monoacylglycerol，MAG），然后通過向二酰甘油（diacyl glycerol，DAG）中添加第二種FA 來轉(zhuǎn)化。DAG 用于生產(chǎn)膜磷脂或用于儲存。二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶（DGAT）是負(fù)責(zé)將最后一種FA 添加到DAG 中并產(chǎn)生三酰甘油（TAG）的酶，然后將其儲存在LD 中。脂質(zhì)從LD 中釋放是通過脂肪酶完成的，脂肪酶通過水解從TAG、DAG和MAG中釋放FA。

鞘糖脂根據(jù)其電荷分為中性和酸性鞘糖脂（包括神經(jīng)節(jié)苷脂，含葡糖醛酸的葡糖醛酸糖蛋白，硫酸化聚糖磷脂和磷酸鞘糖脂）。神經(jīng)節(jié)苷脂是細(xì)胞表面的糖鞘脂，廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞膜中。神經(jīng)節(jié)苷脂有多種類型，其中二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD2 和GD3 以及O-乙酰化衍生物被認(rèn)為是腫瘤神經(jīng)外胚層起源的標(biāo)志物。Sasaki 等[45]研究神經(jīng)節(jié)苷脂GM2 在PDAC 中的表達(dá)和作用，發(fā)現(xiàn)在貼壁條件下，GM2+細(xì)胞的生長速率高于GM2-細(xì)胞。當(dāng)GM2-和GM2+細(xì)胞三維培養(yǎng)時，球體中幾乎所有細(xì)胞都表達(dá)GM2，包括癌癥干細(xì)胞（CSC）樣細(xì)胞。糖脂合成抑制劑降低了這些CSC 樣細(xì)胞中GM2 的表達(dá)和TGF-β1 的信號傳導(dǎo)，可能是通過抑制GM2 和TGFβRII 之間的相互作用和抑制侵襲。此外，MAPK 抑制對GM2 表達(dá)的抑制也降低了TGF-β1 信號傳導(dǎo)并抑制了侵襲。在裸鼠中，GM2+細(xì)胞比GM2-細(xì)胞形成更大的皮下腫瘤的發(fā)生率更高。在PDAC 病例中，GM2 的表達(dá)與年齡較小、腫瘤大小較大、晚期和組織學(xué)分級較高顯著相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，GM2 可以作為PDAC 的新的診斷和治療靶點(diǎn)。

5 脂質(zhì)代謝異常對胰腺癌化療的影響

胰腺癌細(xì)胞中過表達(dá)的FASN 上調(diào)PKM2 表達(dá)，促進(jìn)糖酵解和吉西他濱耐藥。PKM2 還通過抑制吉西他濱誘導(dǎo)的TP53 信號傳導(dǎo)和隨后的細(xì)胞凋亡在化學(xué)抗性中發(fā)揮非代謝作用。除PKM2 外，高FASN 水平可緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，維持癌干細(xì)胞表型并抑制吉西他濱誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[46]。吉西他濱治療是通過上調(diào)丙酮酸激酶M2 的表達(dá)來進(jìn)行胰腺癌化療的基礎(chǔ)，F(xiàn)ASN 水平高的胰腺癌患者的總生存期比FASN 表達(dá)低的患者短，其過表達(dá)也與吉西他濱治療反應(yīng)差有關(guān)[47]。奧利司他是一種FASN 抑制劑，在原位胰腺癌小鼠模型中誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并增加吉西他濱的敏感性。ω3FA 抑制NF-κB 和STAT3 活化，并改善吉西他濱的抗癌作用[48]。膽固醇還支持小窩蛋白1（caveolin 1，cav-1）的功能，有助于nab-紫杉醇的攝取和化學(xué)敏感性[49]。然而，另一項(xiàng)研究[50]表明，膽固醇和cav-1 都可以維持細(xì)胞膜穴樣內(nèi)陷中的ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，導(dǎo)致高CD133表達(dá)的胰腺腫瘤起始細(xì)胞中藥物流出和對nab-紫杉醇的化學(xué)抗性。抑制HMGCR 可使胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱敏感，并可有效治療化療耐藥的胰腺癌病例[51]。值得注意的是，在更酸性的TME 中，高LD 運(yùn)動速度而不是LD 的數(shù)量，促進(jìn)了由V-ATPase調(diào)節(jié)的腫瘤侵襲，V-ATPase是一種關(guān)鍵的膜質(zhì)子（H+）泵，與胰腺癌的多藥耐藥性有關(guān)[52]?？偟膩碚f，化療耐藥與胰腺癌細(xì)胞的脂代謝有著復(fù)雜的關(guān)系，需要進(jìn)一步的研究來實(shí)現(xiàn)更好的化療反應(yīng)。

脂筏也被證明與耐藥性和癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)。Chen 等[53]發(fā)現(xiàn)，吉西他濱耐藥的胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）細(xì)胞系中CRABP Ⅱ的水平升高，而CRABP Ⅱ敲除的PDAC 細(xì)胞對吉西他濱重新敏感，并證實(shí)CRABP Ⅱ通過調(diào)節(jié)脂筏中膽固醇的積累而引起對PDAC 的抗性。脂筏可以通過調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中VEGF 和VEGFR2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分泌來促進(jìn)血管生成，或者通過細(xì)胞黏附受體CD44 促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移[54]。

6 小 結(jié)

總之，脂代謝異常與胰腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系密切，脂代謝異常既是胰腺癌發(fā)生的危險因素，也能通過抑制胰腺癌細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的代謝與增殖、轉(zhuǎn)移等來加速胰腺癌的發(fā)展，值得注意的是，SREBP 在PI3K/Akt/mTOR 等途徑下游促進(jìn)脂質(zhì)生物合成和維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的作用值得注意，這些信號通路中的致癌突變會導(dǎo)致脂質(zhì)代謝系統(tǒng)發(fā)生畸變。相反，失調(diào)的脂質(zhì)代謝通過過量合成脂質(zhì)信號分子（如DAG、LPA、PIP2 和IP3）影響致癌途徑，導(dǎo)致GPCR/RTK/PTEN 途徑過度活化，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的存活，增殖和遷移。脂質(zhì)和TME 成分之間的相互作用有助于癌細(xì)胞的進(jìn)展，TME 內(nèi)脂質(zhì)代謝之間的串?dāng)_導(dǎo)致腫瘤發(fā)生并賦予癌細(xì)胞對常規(guī)化療的抵抗力。目前已針對多種脂代謝異常可能的分子機(jī)制進(jìn)行研究，尚無確切的結(jié)論或共識。相關(guān)治療方法的實(shí)驗(yàn)結(jié)論存在沖突，具體的原因需要進(jìn)一步探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王云峰負(fù)責(zé)文稿寫作；夏俊偉、徐白瑩負(fù)責(zé)收集復(fù)習(xí)文獻(xiàn)。