錢瑞琪 陳澄 仲華飛 唐智超 秦思雨 沈續(xù)瑞 楊陵懿 張秀琴

由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19大流行導(dǎo)致全球急性呼吸道疾病激增。哮喘是全球最常見的慢性呼吸道疾病之一,我國(guó)成人患病率達(dá)4.2%,本文回顧了目前為止國(guó)內(nèi)外COVID-19流行期間哮喘病人的相關(guān)數(shù)據(jù)及研究,探討了新型冠狀病毒感染合并哮喘的國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀。

一、COVID-19合并哮喘患病率

疫情早期流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)中,不同國(guó)家的COVID-19合并哮喘患病率從1.1%到16.9%不等[1]。中國(guó)2020年11項(xiàng)研究中匯總出的總患病率為1.9%[2]。各國(guó)家之間的差異可能與其不同時(shí)期防疫政策及毒株情況相關(guān),但總體平均患病率不高,兩項(xiàng)2020年的薈萃分析均指出,新型冠狀病毒檢測(cè)陽性人群中哮喘患病率約8%[3]。

二、COVID-19對(duì)哮喘的影響

1.COVID-19對(duì)哮喘急性加重率的影響

根據(jù)COVID-19流行早期研究結(jié)果,在新冠肺炎住院期間似乎很少誘發(fā)哮喘惡化[4,5]。研究發(fā)現(xiàn)COVID-19流行后哮喘患者依從性改善,ACT評(píng)分提高,急診和住院率降低[6]。在疫情爆發(fā)后,各國(guó)早期采取隔離、封鎖、加強(qiáng)自我防護(hù)等防疫政策,患者線下就醫(yī)減少、社交距離增加和空氣污染改善等因素可能是哮喘控制的原因。但是隨著更多觀察數(shù)據(jù)出現(xiàn),也有許多不同結(jié)論。Agondi等人發(fā)現(xiàn)患有COVID-19肺炎較未感染COVID-19患者哮喘加重率顯著升高(33.90%vs11.41%)[7]。Zhang等人研究示2020年中國(guó)成都兒童嚴(yán)重哮喘發(fā)作的頻率明顯高于前幾年[8]。呼吸道病毒感染早期,無數(shù)細(xì)胞因子和趨化因子在感染部位激活并吸引肥大細(xì)胞、樹突細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞[9]。肥大細(xì)胞的過度活化可能導(dǎo)致急性超敏反應(yīng),脫顆粒增加血管通透性、黏膜水腫和粘液產(chǎn)生,從而導(dǎo)致氣道狹窄、充血和咳嗽[10],誘發(fā)哮喘急性發(fā)作。隨著防疫政策的變化,COVID-19感染率激增后的哮喘急性加重率尚缺乏大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

2.COVID-19治療藥物對(duì)哮喘用藥的影響

目前感染COVID-19后的藥物治療主要包括抗病毒口服藥、單克隆抗體、免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素、IL-6抑制劑、抗凝治療等[11]。尤其是使用抗SARS-CoV-2病毒藥物奈瑪特韋/利托那韋(NVM/r,商品名Paxlovid)時(shí),與哮喘長(zhǎng)期用藥之間可能存在一定不良相互作用,需引起重視、適當(dāng)更換藥物。利托那韋為細(xì)胞色素酶P4503A4(cytochrome enzyme P4503A4, CYP3A4)強(qiáng)抑制劑,將影響沙美特羅和維蘭特羅的藥物代謝,升高心臟相關(guān)不良副作用風(fēng)險(xiǎn),顯著的心血管不良結(jié)局發(fā)生率約為15%[12,13]。福莫特羅、奧達(dá)特羅、沙丁胺醇等因不被CYP3A4代謝不會(huì)受影響。吸入性糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroids,ICS)中尤其是氟替卡松的代謝可能有類似影響[14],然而專家認(rèn)為5天療程中的短期副作用臨床意義不大[15]。莫諾拉韋不影響CYP3A4酶,目前沒有明確的與哮喘藥物相互作用的報(bào)告[16]。對(duì)于使用生物制劑治療的嚴(yán)重哮喘患者,這些藥物理論上不會(huì)造成干擾,目前公布的RCT結(jié)果也顯示可以與重度哮喘的生物制劑兼容[17]。

3.COVID-19合并哮喘急性加重的治療

根據(jù)GINA指南[18],患者出現(xiàn)急性加重時(shí)首先可及時(shí)使用SABA或聯(lián)合ICS等緩解藥物,增加ICS+LABA控制藥物,必要時(shí)加用口服激素及低流量吸氧,以迅速緩解氣流阻塞和低氧血癥,控制潛在炎癥。如果患者出現(xiàn)精神煩躁或嗜睡,呼吸心率加快,口唇紫紺,難以平臥及上述處理仍控制不佳應(yīng)及時(shí)就醫(yī),及時(shí)使用靜脈激素藥物,并根據(jù)病情給予無創(chuàng)、有創(chuàng)等有效氧療措施。正如上述,沙美特羅、維蘭特羅可能與NVM/r有一定藥物相關(guān)不良作用,在NVM/r治療期間和之后的5天內(nèi),應(yīng)考慮開出其他抗病毒治療,或者換成ICS單藥或ICS-福莫特羅治療。

三、哮喘對(duì)COVID-19的影響

1.不同炎癥亞型哮喘對(duì)COVID-19的影響

重癥COVID-19合并ARDS患者通常以細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征為病理學(xué)特征,其表現(xiàn)為IL-1β、IL-6、IL-17、干擾素(interferon, IFN)-c、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α等炎癥因子血清水平升高。目前公認(rèn)哮喘可根據(jù)炎癥途徑分為“高Th2型”和“低Th2型”。在高Th2型中,Th2細(xì)胞產(chǎn)生高水平的IL-4、IL-5和IL-13,它們促進(jìn)免疫球蛋白E(IgE)的產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞的募集。IL-4、IL-13及IgE升高使鼻上皮中的ACE2表達(dá)減少[19],而下呼吸道上皮中TMPRSS2表達(dá)增加[20]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)和編碼跨膜蛋白酶絲氨酸2(transmembrane protease serine 2,TMPRSS2)基因表達(dá)的變化可能與COVID-19肺炎感染嚴(yán)重程度相關(guān)。SARS-CoV-2通過ACE2受體進(jìn)入宿主細(xì)胞[21],而TMPRSS2促進(jìn)病毒與宿主細(xì)胞膜粘附,從而使病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞胞質(zhì)和隨后進(jìn)行病毒復(fù)制[22]。多項(xiàng)研究證實(shí)了ACE2表達(dá)增加與COVID-19病毒感染性增加之間的相關(guān)性[23]。嗜酸性粒細(xì)胞是Th2通路生物標(biāo)志物之一,較高的嗜酸性粒細(xì)胞(EOS≥150個(gè)/mL) 可減少與 COVID-19 相關(guān)的入院治療,而且住院期間EOS升高也與死亡率降低有關(guān)[24]。這些也許可解釋過敏性哮喘患者COVID-19住院率較低。

在低Th2型哮喘中,可觀察到顯著IFN-c和IL-17水平增加,誘導(dǎo)ACE2和TMPRSS2表達(dá)上調(diào)[25]。IL-17參與重癥COVID-19肺炎的炎癥因子風(fēng)暴,其可通過募集中性粒細(xì)胞、產(chǎn)生促炎介質(zhì)和誘導(dǎo)凋亡等幾種機(jī)制,引起全身性炎癥癥狀,驅(qū)動(dòng)ARDS的免疫發(fā)病及隨后的肺損傷[26]。因此,與高Th2型患者相反,低Th2型哮喘可能誘發(fā)COVID-19不良預(yù)后。

2.哮喘患者合并COVID-19的易感因素及不良預(yù)后高危因素

研究發(fā)現(xiàn)合并鼻炎、皮疹等多種變應(yīng)性疾病的患者更易入院[27]。Bloom等認(rèn)為更嚴(yán)重的哮喘患者新冠預(yù)后更差[28],GINA4～5級(jí)的重度哮喘與新冠感染的住院時(shí)長(zhǎng)及不良預(yù)后顯著相關(guān)[29]。在英國(guó)的一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究中,與使用短效β受體激動(dòng)劑(SABA)的哮喘患者相比,發(fā)現(xiàn)使用高劑量ICS的哮喘患者與COVID-19相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,而使用低劑量或中劑量的哮喘患者則沒有增加[30]。需要常規(guī)加吸ICS及頻繁急性發(fā)作哮喘人群的ICU入住率及死亡率顯著升高,哮喘控制不佳、疾病負(fù)擔(dān)重的病人,應(yīng)該被視作重癥新冠感染的風(fēng)險(xiǎn)人群[31]。

3.COVID-19期間的哮喘生物靶向治療

多種生物靶向藥物已被批準(zhǔn)用于治療中重度哮喘,并已被證明可以有效減輕癥狀和減少急性發(fā)作,包括抗IgE 單抗(奧馬珠單抗)、抗IL-5單抗(美泊利單抗、瑞替珠單抗和貝那利珠單抗)、抗IL-4受體單抗(度普利尤單抗)等。疫情初期的幾項(xiàng)研究中提示,使用生物制劑并未顯著增加感染風(fēng)險(xiǎn),并且不同生物制劑之間沒有顯著差異[32]。GINA及歐美多項(xiàng)指南暫時(shí)建議COVID-19流行期間對(duì)有明確適應(yīng)證且有良好療效的患者繼續(xù)使用生物療法,以穩(wěn)定哮喘控制[33]。并且目前有研究提示生物靶向治療可能對(duì)COVID-19病程起到一定保護(hù)作用。

奧馬珠單抗通過與游離IgE結(jié)合來阻止IgE與FcERI(一種高親和力IgE受體)結(jié)合,降低FcERI的表達(dá)。病毒感染后,先天免疫系統(tǒng)會(huì)迅速產(chǎn)生IFN-α作為第一道防線,而FcERI升高將抑制IFN-α分泌[34],從而減弱抗病毒反應(yīng)。利用奧馬珠單抗降低FcERI表達(dá)可以通過增強(qiáng)IFN信號(hào)通路來降低COVID-19的易感性。在既往研究中,奧馬珠單抗治療后可降低多種重癥COVID-19肺炎相關(guān)的炎癥因子水平,如IL-1、IL-6、IL-4、IL-5、IL-33和C-反應(yīng)蛋白(C-reaction protein, CRP)等[35]。PROSE研究證明,奧馬珠單抗治療可顯著降低患兒呼吸道病毒感染頻率及相關(guān)加重的風(fēng)險(xiǎn)。使用受試者的鼻粘液樣本進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn),奧馬珠單抗顯著降低了每周鼻病毒檢出率,病毒脫落峰值明顯降低[36,37]。在COVID-19流行期間繼續(xù)使用奧馬珠單抗可能有助于預(yù)防哮喘患者感染新型冠狀病毒,降低病毒感染持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度[38],但目前仍缺乏明確的真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)。

度普利尤單抗通過與IL-4受體結(jié)合,可同時(shí)阻斷IL-4和IL-13通路。Donlan等人發(fā)現(xiàn),平素使用度普利尤單抗治療的哮喘患者CRP水平較低、機(jī)械通氣需求較少、COVID-19相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)較低[39]。另外,度普利尤單抗治療后的痰樣本ACE2表達(dá)較前降低,可能對(duì)COVID-19具有潛在保護(hù)作用[40]。

四、總結(jié)

綜上所述,關(guān)于哮喘對(duì)COVID-19易感性及不良預(yù)后的影響專家間仍存在爭(zhēng)議?？刂撇患训闹囟认头沁^敏性哮喘可能與COVID-19重癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。從目前的數(shù)據(jù)看,糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑等哮喘維持用藥對(duì)COVID-19無明顯不良作用。在使用利托那韋治療期間和完成后至少5天內(nèi),應(yīng)使用福莫特羅等替代沙美特羅、維蘭特羅。使用生物制劑治療的哮喘患者可能對(duì)COVID-19有一定保護(hù)作用,重新利用這些目前已上市的藥物也許是COVID-19的一種有力的治療選擇。我們?nèi)孕柽M(jìn)一步的研究及更新的臨床數(shù)據(jù)來更好地了解大流行時(shí)期如何實(shí)施生物制劑治療以及對(duì)患者的影響。