張娜娜,崔軼霞,鄒 琳

(1. 延安大學(xué) 研究生院,陜西 延安 716000;2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院 免疫風(fēng)濕科,陜西 延安 7160001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種常見的慢性自身免疫性疾病,以關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛和滑膜炎癥及關(guān)節(jié)破壞為特征,可能導(dǎo)致自身關(guān)節(jié)軟骨、骨組織破壞和功能喪失,甚至增加心血管發(fā)病率、心理障礙、癌癥風(fēng)險(xiǎn)和骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)等更廣泛的綜合征[1]。RA具有極高的致殘率,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,目前已成為臨床研究的熱點(diǎn)之一[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì),RA影響著全球約1%的人口,可出現(xiàn)在任何年齡,且女性的患病率比男性更高[3]。盡管其病因尚未完全明了,但已確定遺傳、環(huán)境因素及免疫紊亂與RA的發(fā)病有關(guān)。RA患者具有較高的椎體和和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)行性骨破壞和OP是RA最具特征性的癥狀[4]。骨密度(bone mineral density,BMD)測定是評(píng)估骨強(qiáng)度和預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折(包括脊椎骨折)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素之一,目前是評(píng)定RA合并OP的金標(biāo)準(zhǔn)。有研究表明,維生素D可能在RA的發(fā)生、發(fā)展中起至關(guān)重要的作用[2],在人體內(nèi)起主導(dǎo)作用的穩(wěn)定活性物質(zhì)為25-(OH)D3,可與維生素D受體(vitamin dreceptor,VDR)結(jié)合,發(fā)揮維持骨骼系統(tǒng)鈣平衡的作用,刺激股骨礦化,25-(OH)D3缺乏會(huì)引起一系列骨骼病變,補(bǔ)充維生素D可改善病情[5]。本文對(duì)RA患者BMD與維生素D相關(guān)性進(jìn)行綜述,旨在為臨床提供依據(jù)。

1 RA患者BMD下降的機(jī)制

BMD是診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn),能反映患者的骨丟失程度,BMD值的降低是發(fā)生OP的重要機(jī)制。較高的BMD測定值已被證明可降低男性和女性的骨折風(fēng)險(xiǎn)[6]。研究表明,隨RA患者病情加重、病程延長、疾病活動(dòng)度升高骨質(zhì)破壞越嚴(yán)重,患者的BMD值呈下降趨勢,OP患病率增加[7]。

1.1細(xì)胞免疫調(diào)控 RA的骨丟失可表現(xiàn)為侵蝕、近關(guān)節(jié)丟失或全身性骨丟失[8]。有研究認(rèn)為,RA屬于關(guān)節(jié)囊及關(guān)節(jié)鞘處發(fā)生的自身免疫性疾病,主要由淋巴細(xì)胞逐漸浸潤及活化引起關(guān)節(jié)滑膜組織異常增殖所致,其中T輔助細(xì)胞(Th1/Th2)失衡是引起RA炎癥性損傷的重要免疫學(xué)機(jī)制[9]。此外,RA作為免疫性疾病,炎性因子激活會(huì)下調(diào)骨保護(hù)素,破骨細(xì)胞活化后也會(huì)使BMD降低,而疼痛導(dǎo)致的活動(dòng)量減少也是造成BMD下降重要原因。

1.2炎癥因子作用 研究表明,炎癥介質(zhì)促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和活化,影響成骨細(xì)胞的功能[10]。在RA中,破骨細(xì)胞被高度激活,而成骨細(xì)胞受到抑制,導(dǎo)致骨吸收和形成間的不平衡。炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6可刺激骨吸收。TNF-α是RA炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素,通過RANK/RANK配體和骨保護(hù)素系統(tǒng)激活破骨細(xì)胞[11],通過增加成骨細(xì)胞凋亡、減少其分化抑制骨形成。炎癥性風(fēng)濕性疾病中的骨參與受益于TNF-α的抑制。

1.3抗瓜氨酸蛋白抗體 RA最重要的血清學(xué)標(biāo)志之一是抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)。ACPA可結(jié)合并激活破骨細(xì)胞,進(jìn)而導(dǎo)致破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨降解的增加和血清膠原蛋白降解產(chǎn)物(如RANKL9)水平的升高[12]。另一方面,慢性炎癥也可能通過促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的破骨細(xì)胞活化,導(dǎo)致RA患者的骨降解。因此,具有較高疾病活動(dòng)性和較高水平炎癥標(biāo)志物的RA患者骨質(zhì)流失更多。有研究分別在5年和10年期間對(duì)408例荷蘭和198例瑞典早期 RA 患者進(jìn)行了腰椎(LS)和左髖(LH)雙X線骨密度儀(DXA)測定[13],結(jié)果發(fā)現(xiàn),與ACPA陰性組患者相比,ACPA陽性組患者的基線BMD較降。表明在嚴(yán)重炎癥的情況下,ACPA陽性會(huì)導(dǎo)致患者臨床疾病發(fā)作后的骨質(zhì)流失。RA相關(guān)的炎癥活動(dòng)也可能誘導(dǎo)伴隨破骨細(xì)胞活化的局部和全身性O(shè)P, 導(dǎo)致骨重建和骨丟失增加的失衡,使BMD進(jìn)行性降低[14]。

1.4骨代謝異常 RA患者多伴有骨代謝異常,近年來關(guān)于RA患者BMD與骨代謝的研究得到了越來越多的關(guān)注[15]。骨代謝標(biāo)志物是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在各種激素、免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的作用下代謝生成的一些蛋白質(zhì)及其衍生物片段。目前國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)推薦I型前膠原N端前肽和I型膠原竣基末端肽P特殊序列分別作為最具標(biāo)志性的骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物。

RA患者骨吸收增加,而骨生成減少,骨形成和骨吸收間的耦合被破壞,BMD降低。骨代謝在某些程度上有助于評(píng)價(jià)RA患者BMD的變化情況,可反映骨形成和骨吸收,且敏感度較高,與BMD變化有一定的內(nèi)在聯(lián)系[16]。在骨代謝過程中,骨代謝生化指標(biāo)發(fā)揮了不可替代的作用,能直觀反映骨質(zhì)新陳代謝的動(dòng)態(tài)變化,在此基礎(chǔ)上結(jié)合BMD與骨代謝的關(guān)系,檢測RA患者骨代謝的各項(xiàng)生化指標(biāo),可用于早期BMD變化、骨質(zhì)破壞及關(guān)節(jié)損傷的評(píng)估[17]。

2 維生素D對(duì)RA的免疫調(diào)控作用

維生素D是一種具有免疫調(diào)節(jié)特性的類固醇激素,負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)鈣和磷的代謝,并維持健康的礦化骨骼,以兩種主要形式存在。維生素D2(麥角鈣化醇)從植物中獲得,維生素D3(膽鈣化醇)在皮膚暴露于紫外線-UVB輻射時(shí)重新合成,也可從少數(shù)動(dòng)物源性食物中獲得[18]。維生素D3在肝臟中代謝為25-羥基維生素D3[25-(OH)D3](骨化二醇),是維生素D在體內(nèi)的主要循環(huán)形式。在腎臟中,25-(OH)D3還被羥基化為1,25二羥基維生素D3(1,25(OH)2D3)或骨化三醇,是維生素D的活性形式,反映了營養(yǎng)維生素D的狀況[19]。維生素與維生素D受體結(jié)合并隨后調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄,從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[20]。

RA是一種復(fù)雜的多因素疾病,遺傳和環(huán)境因素相互作用,增加了其患病的風(fēng)險(xiǎn)[21]。在環(huán)境因素中,維生素D已被指出是包括RA在內(nèi)的自身免疫性疾病發(fā)展的潛在危險(xiǎn)因素之一[22]。多功能維生素D結(jié)合蛋白除了轉(zhuǎn)運(yùn)維生素D外,還可作為炎癥、免疫反應(yīng)和骨骼發(fā)育的調(diào)節(jié)劑[23]。既往研究認(rèn)為RA是Th1細(xì)胞介導(dǎo)的疾病[24]。然而,研究表明,Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞也在RA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[25]。1,25(OH)2D3通過抑制Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞的增殖和活性,增強(qiáng)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性,被認(rèn)為在RA中起作用[26]。

此外,基因組研究表明,編碼VDR和DBP的基因多態(tài)性與RA的易感性相關(guān),這表明維生素D信號(hào)通路可能參與RA的發(fā)病[27]。有研究表明,RA患者的血清維生素D水平低于健康對(duì)照組,且血清維生素D水平與RA患者疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)[28],低水平的血清25-(OH)D3與RA風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Merlino等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,結(jié)果顯示,維生素D攝入量最高的女性比攝入量最低的女性患RA的風(fēng)險(xiǎn)低33%。同時(shí)低血清25-(OH)D3水平與RA患者較高的疾病活動(dòng)存在聯(lián)系[30-31]。雖然這種相關(guān)性可簡單地解釋為這些患者傾向于進(jìn)行有限的戶外活動(dòng)和日光暴露,但維生素D及其代謝物被認(rèn)為具有抗RA的治療活性,這是基于1,25(OH)2D3的免疫活性,即抑制Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞反應(yīng)并增強(qiáng)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性。Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞的過度表達(dá)以及功能失調(diào)的調(diào)節(jié)T細(xì)胞在引發(fā)慢性滑膜炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中起至關(guān)重要的作用[26],但是潛在的機(jī)制仍不清楚[32]。

3 RA患者的BMD與維生素D的相關(guān)性

維生素D參與BMD的物質(zhì)代謝,進(jìn)而影響B(tài)MD的變化。25-(OH)D3是維生素D在人體血清中最穩(wěn)定的形式,因而可以評(píng)估維生素D水平。RA患者血清25-(OH)D3下降的原因包括:缺乏戶外運(yùn)動(dòng),25-(OH)D3合成減少;長期胃腸道受損,25-(OH)D3吸收不良;長期使用糖皮質(zhì)激素,出現(xiàn)維生素D代謝障礙[33]。RA患者中晚期時(shí),隨著骨量減少,BMD降低,血清25-(OH)D3水平逐漸降低,體內(nèi)維生素 D 與細(xì)胞內(nèi)特異性維生素 D受體結(jié)合率減少,骨鈣磷代謝過程受到抑制,從而加速了OP的發(fā)生發(fā)展。維生素D影響骨更新的速度和骨的整體礦化[34]。

一項(xiàng)對(duì)馬來西亞的女性研究發(fā)現(xiàn),RA患者低水平的25-(OH)D3與BMD、RA患者疾病活動(dòng)評(píng)分(DAS28)或 維生素D結(jié)合蛋白無關(guān)[35]。芝加哥的一項(xiàng)研究檢驗(yàn)了104例年輕醫(yī)生的血清25-(OH)D3水平和BMD,發(fā)現(xiàn)維生素D不足和低BMD值可能是未來骨質(zhì)疏松性骨折的重要危險(xiǎn)因素[36]。研究發(fā)現(xiàn),與健康受試者相比,RA患者BMD T值降低[37]。一項(xiàng)韓國納入47034例RA患者和235170例健康人群的隊(duì)列研究表明,與非RA患者相比,所有性別、年齡和不同解剖部位的RA患者BMD 的T值都呈偏低狀態(tài),發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[38]。

研究表明,25-(OH)D3水平與低BMD和高BMD相關(guān)維生素D可能在 RA 患者OP的發(fā)病中起重要作用[39]。25-(OH)D3的最佳水平曾被定義為最大程度抑制血清甲狀旁腺激素(PTH)濃度。較高濃度的PTH可通過刺激骨轉(zhuǎn)換而導(dǎo)致骨丟失。一項(xiàng)基于國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES) III的研究表明,當(dāng)血清25-(OH)D3水平為22.5～94.0 nmol/L時(shí),BMD增加[40]。此外,在年輕白人和墨西哥裔美國人中,當(dāng)25-(OH)D3水平大于100 nmol/L時(shí),BMD也高。韓國的一項(xiàng)橫斷面研究表明,血清25-(OH)D3為50～75 nmol/L時(shí),骨骼健康與25-(OH)D3水平呈正相關(guān)[41]。最佳維生素D水平的定義可能因國家而異,因?yàn)檫z傳和環(huán)境可能對(duì)維生素D與BMD和骨代謝之間的關(guān)系有顯著影響。

4 BMD與OP

RA繼發(fā)OP在臨床十分常見,OP被描述為與RA相關(guān)的常見共病之一,兩者都有很強(qiáng)的遺傳成分,根據(jù)研究人群的不同,其患病率為10%～50%[42]。這兩種復(fù)雜疾病可能有一些共同的遺傳機(jī)制和生物學(xué)過程。

首先,關(guān)節(jié)周圍骨量減少、關(guān)節(jié)局部骨侵蝕、全身性的OP是RA患者骨質(zhì)流失的重要方式。其次,在RA治療過程中使用的藥物(如糖皮質(zhì)激素)進(jìn)一步促進(jìn)了OP的發(fā)生。此外,患者因關(guān)節(jié)疼痛而戶外運(yùn)動(dòng)頻率減少,日常光照時(shí)間也明顯縮短,從而影響了維生素D的生成和鈣的吸收,進(jìn)-步加劇RA患者BMD的降低。據(jù)報(bào)道,包括TNF-α、白介素17、白介素6和白介素1在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子與RA和OP密切相關(guān),它們在疾病發(fā)展中起著重要作用[43]。

由于RA與OP臨床癥狀的相似性,很多情況下OP的診斷會(huì)被忽視,錯(cuò)過了OP早期診斷的機(jī)會(huì),導(dǎo)致了治療的延遲。RA患者OP早期常無明顯臨床癥狀,但隨著病程進(jìn)展,骨關(guān)節(jié)會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性破壞,甚至引起骨折,脆性骨折的發(fā)生率較高[44],且由此產(chǎn)生的疼痛和殘疾給患者及社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。

因此,RA合并OP的診療是需要重視的一個(gè)臨床問題。RA患者應(yīng)早期篩查OP,及時(shí)干預(yù)OP進(jìn)程,對(duì)改善患者的疾病預(yù)后及提高其生存質(zhì)量具有重要意義。然而,一項(xiàng)雙向孟德爾隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn),RA和OP與BMD間沒有直接因果關(guān)系,但也表明RA對(duì)OP與BMD有間接影響[45]。有研究發(fā)現(xiàn),在RA患者中,局灶性或全身性骨丟失發(fā)生在診斷為RA 前,在沒有使用緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物或皮質(zhì)類固醇治療的患者中,BMD似乎主要與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素相關(guān)[11,46]。

綜上,血清維生素D水平與BMD值在RA患者并發(fā)OP的發(fā)病中起重要作用,維生素D缺乏與包括自身免疫性疾病在內(nèi)的多種非骨骼健康疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此,對(duì)于RA患者應(yīng)早期監(jiān)測體內(nèi)維生素D水平、BMD及骨代謝的變化,及時(shí)全面評(píng)估骨丟失程度。建議適當(dāng)補(bǔ)充維生素D以合理預(yù)防和治療由糖皮質(zhì)激素及其他因素誘導(dǎo)的OP,并降低OP患者的骨折風(fēng)險(xiǎn),提高RA患者的生活質(zhì)量。