張子欣 李暉 王佳慧 陶雨靜 曾小晏

摘要： 近年來， 慢性肝病的發(fā)病率持續(xù)上升， 如慢性乙型肝炎、 非酒精性脂肪性肝病、 肝纖維化、 肝硬化、 肝細(xì)胞癌等， 且發(fā)病年齡逐漸呈現(xiàn)低齡化趨勢。目前許多CC亞族趨化因子在慢性肝病中的作用得到了證實， 本文對近年來影響慢性肝病的CC亞家族趨化因子及其受體的研究進展進行總結(jié)， 探討其在慢性肝病中的應(yīng)用潛力， 以期為慢性肝病的防治研究提供新思路。

關(guān)鍵詞： 肝疾病； 趨化因子類； 受體， 趨化因子

基金項目： 國家自然科學(xué)基金面上項目 （82274323）

Role and mechanism of CC chemokines and their receptors in chronic liver diseasesZHANG Zixin1， 2， LI Hui1， WANG Jiahui2， TAO Yujing1， 2， ZENG Xiaoyan1， 2. （1. Central Laboratory， The Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072， China； 2. School of Clinical Medicine， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072， China）

Corresponding author： LI Hui， 1400124746@qq.com （ORCID： 0000-0002-5919-1396）

Abstract： In recent years， the incidence rate of chronic liver diseases continues to rise， such as chronic hepatitis B， nonalcoholic fatty liver disease， liver fibrosis， liver cirrhosis， and hepatocellular carcinoma， and the age of onset gradually becomes younger. At present， the role of many CC chemokines in chronic liver diseases has been confirmed. This article summarizes the research advances in CC chemokines and their receptors that affect chronic liver diseases in recent years and explore their potential application in chronic liver diseases so as to provide new ideas for the prevention and treatment of chronic liver diseases.

Key words： ?Liver Diseases； ?Chemotactic Factors； ?Receptors， ?Chemokine

Research funding： ?General Program of the National Natural Science Foundation of China ?（82274323）

趨化因子是一種小肝素結(jié)合蛋白， 分子量為7～13 kD，在氨基酸序列上具有20%～70%的同源性， 具有趨化介質(zhì)和細(xì)胞因子的雙重功能。趨化因子根據(jù)前2個半胱氨酸殘基在整體蛋白的氨基酸序列中的位置被劃分為CC類 （不插入其他氨基酸殘基）、 CXC類 （插入1個氨基酸殘基）、 CX3C類 （插入3個其他氨基酸） 和C類 （N端僅1個C） 4個亞家族員［1］ 。根據(jù)所偶聯(lián)的配體不同， 將目前已發(fā)現(xiàn)的20余種趨化因子受體也分為4個家族， 即CCR、CXCR、 CX3CR和XCR； 趨化因子受體數(shù)量少于趨化因子， 大多數(shù)受體均可與多個趨化因子結(jié)合， 該特性正是趨化因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性和多功能性的基礎(chǔ)之一。趨化因子與具有7個跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白偶聯(lián)細(xì)胞表面受體結(jié)合， 可參與器官纖維化、 腫瘤生長等多種病理生理過程， 在炎癥、 感染、 纖維形成、 癌癥及代謝相關(guān)性疾病中均發(fā)揮作用［2-3］ 。

1 CC亞族趨化因子及其受體簡介

CC趨化因子亞家族共有28個成員， 是趨化因子家族中成員最多、 研究最廣泛的一大類細(xì)胞因子［4］ ， 其主要功能為趨化單核細(xì)胞［5］ 。CC趨化因子在功能上分為2類， 一類是在機體處于穩(wěn)態(tài)時持續(xù)性表達(dá)， 以維持白細(xì)胞穩(wěn)定運輸； 另一類發(fā)揮促炎作用， 在炎癥反應(yīng)時， 被激活的細(xì)胞產(chǎn)生大量趨化因子， 以招募白細(xì)胞定向遷移［6］ 。

趨化因子主要通過與受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)， 趨化因子的主要目標(biāo)是骨髓源性細(xì)胞， 趨化因子受體也在其他類型細(xì)胞中表達(dá)， 包括內(nèi)皮細(xì)胞、 平滑肌細(xì)胞、 基質(zhì)細(xì)胞、 神經(jīng)元和上皮細(xì)胞［7-8］ 。CC類趨化因子配體 （CCL）被CCR識別， CCR是只含1條肽鏈的糖蛋白， 屬于蛋白偶聯(lián)受體家族。CCR與趨化因子結(jié)合， 通過信號傳導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞趨化反應(yīng)， 誘導(dǎo)細(xì)胞向特定部位遷移， 在各類免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［9］ 。

2 CC亞族趨化因子及其受體在慢性肝病中的作用

2. 1 CC亞族趨化因子及其受體與慢性乙型肝炎 HBV是一種嗜肝DNA病毒， 是引起病毒性肝炎的主要病原微生物［10］， 干擾素-α （IFN-α） 和核苷類似物可有效抑制HBV復(fù)制， 但由于共價閉合環(huán)狀DNA的存在， 目前并不能完全清除病毒。

CC亞家族趨化因子在HBV感染的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。伴嚴(yán)重肝損傷的慢性乙型肝炎患者血清中CCL5的表達(dá)水平升高， 而肝硬化患者血清中的CCL5表達(dá)水平顯著降低［11］； CCL15的高表達(dá)與HCC患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)［12］ ； 轉(zhuǎn)染HBV的細(xì)胞與單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞接觸后可以誘導(dǎo)CCL17和CCL22的產(chǎn)生，有利于輔助性T淋巴細(xì)胞17 （Th17）、 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞募集到慢性乙型肝炎患者的肝組織中［13］ ； CCL16可能通過使肝星狀細(xì)胞 （HSC） 失活抑制肝硬化的進展， 慢性乙型肝炎和HBV相關(guān)肝硬化患者的血漿中CCL16水平顯著下降， 提示CCL16可作為肝硬化患者發(fā)生和進展的標(biāo)志物［14］； CCL19 可使慢性乙型肝炎患者的抗原應(yīng)答性IFN-γ+CD8+T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答頻率提高約2倍， 有助于清除HBV并減輕肝臟炎癥， 小鼠過表達(dá)CCL19， 可能通過增加肝內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞， 快速清除肝內(nèi)HBV［15］ ； 最近研究［16］ 結(jié)果顯示， 阻斷CCR4可重建T淋巴細(xì)胞抗病毒的免疫應(yīng)答， 并限制調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞 （Treg） 的免疫抑制功能， CCR4有望成為慢性乙型肝炎的潛在治療靶點。

CC亞族趨化因子及其受體是HBV感染的重要介質(zhì)， 在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用， 但具體機制仍不十分明確， 需要進一步研究證實。

2. 2 CC亞族趨化因子及其受體與肝纖維化/肝硬化 CC亞族趨化因子及其受體可招募多種炎癥細(xì)胞進入損傷的肝臟， 通過釋放促炎介質(zhì)誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡和HSC激活， 在肝纖維化發(fā)生、 進展為肝硬化的過程中發(fā)揮重要作用。CCR8是CCL1和CCL18的受體， CCR8可促進炎性單核細(xì)胞向損傷肝臟遷移， 并使其分化為具有促炎表型的巨噬細(xì)胞； 在CCl4或外科膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中， CCR8表達(dá)上調(diào)， 發(fā)揮促纖維化作用， CCR8表達(dá)缺陷可使肝內(nèi)單核/巨噬細(xì)胞數(shù)量下降， 改善肝細(xì)胞凋亡，減輕肝細(xì)胞損傷和肝纖維化； CCR8和CCL1的相互作用與肝纖維化進展相關(guān)， 而CCR8和另一配體CCL18的相互作用則與肺纖維化相關(guān)［17］ 。

CCL2-CCR2信號軸目前已成為肝纖維化的潛在治療靶點。CCL2與其受體CCR2結(jié)合， 可招募單核-巨噬細(xì)胞到損傷的肝臟［18］； 肝纖維化發(fā)生后CCL2高表達(dá)，抑制CCL2的表達(dá)， 可減少肝纖維化-肝細(xì)胞癌 （HCC） 動物模型中的Ⅰ型膠原、 Ⅳ型膠原和病理性血管生成， 從而改善肝臟結(jié)構(gòu)紊亂［19］ ； 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的亮氨酸拉鏈具有類似糖皮質(zhì)激素的抗炎作用， 可通過抑制CCL2的表達(dá)而減少白細(xì)胞向肝臟的招募以改善肝纖維化［20］。值得注意的是， 一方面， CCL2-CCR2信號軸可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化， 使之表達(dá)高水平的CCR2， 激活HSC； 另一方面， 活化的HSC通過分泌CCL2， 也可促進M2表型巨噬細(xì)胞的形成， 形成惡性循環(huán)， 從而加重肝纖維化［21］ 。

CCL3主要由肝臟中的M1型巨噬細(xì)胞分泌， 與非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 等多種疾病相關(guān)［22］ 。慢性肝損傷后CCL3表達(dá)水平升高， CCL3敲除可減輕肝纖維化；在由CCl4或蛋氨酸和膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中， CCL3的表達(dá)促進了HSC的增殖和遷移。此外， 在高膽固醇、 高脂肪飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 和肝纖維化小鼠模型中， CCL3促進巨噬細(xì)胞遷移到肝臟， 分化為M1表型， CCL3缺乏可減輕小鼠肝纖維化［23］ 。同CCL3類似， CCL5也發(fā)揮促纖維化作用；慢性肝病患者以及CCl4、 外科膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中CCL5表達(dá)水平均上調(diào)， CCL5可通過促進活性氧 （ROS） 的產(chǎn)生、 蛋白激酶B （Akt） 和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 （ERK） 的信號傳導(dǎo)， 誘導(dǎo)HSC遷移。此外， CCL5還可在纖維化和傷口愈合過程中， 招募CCR5陽性的肝祖細(xì)胞［4］ 。CCR5和CCR1是CCL3、 CCL5的受體， CCR1主要在巨噬細(xì)胞中表達(dá)， 而CCR5則同時在纖維化肝中的巨噬細(xì)胞和HSC中表達(dá)， 在慢性肝損傷的情況下這些受體可促進肝纖維化［4］ 。Cenicriviroc （CVC） 是一種CCR2/CCR5雙拮抗劑， 可通過抑制炎癥性FSCN1+巨噬細(xì)胞、HERC6+中性粒細(xì)胞的肝臟積聚以改善細(xì)胞外基質(zhì)沉積和肝纖維化， 其抗纖維化作用歸因于使CCR2-STAT1/NF-κB/ERK 信號通路失活， 從而抑制促纖維化基因轉(zhuǎn)錄［24］ 。

CCL25通與CCR9結(jié)合， 與活化的巨噬細(xì)胞、 樹突狀細(xì)胞和胸腺細(xì)胞的趨化活性相關(guān)［25］。CCL25-CCR9信號軸在NASH小鼠巨噬細(xì)胞招募和肝纖維化形成中發(fā)揮重要作用。HSC中缺乏CCR9可減輕肝纖維化， 而使用CCR9拮抗劑可阻礙肝纖維化進展； NASH患者中可見血清中CCL25、 肝臟中CCL25和CCR9升高［26］ 。

CCL20通過招募巨噬細(xì)胞和HSC， 并通過激活HSC，發(fā)揮促炎和促肝纖維化的作用［27］ ； 阻斷或抑制CCL20表達(dá)可顯著降低Ⅰ型膠原、 Ⅲ型膠原、 α-平滑肌肌動蛋白、纖維連接蛋白、 結(jié)締組織生長因子、 金屬蛋白酶2、 基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1和CCR6的表達(dá)水平［28］ 。CCR6是CCL20的唯一受體， 但在慢性肝損傷和肝纖維化形成過程中二者作用相反， CCR6依賴γδT淋巴細(xì)胞進入損傷肝臟， 抑制肝臟炎癥和肝纖維化， 促進HSC凋亡； CCR6缺乏導(dǎo)致CD4+T淋巴細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞招募增加， 炎性M1型巨噬細(xì)胞因子升高， Th17?型T淋巴細(xì)胞減少， 加劇肝臟炎癥［29］ 。

最近研究［30］發(fā)現(xiàn)， 從肝纖維化小鼠分離的HSC中CCL11水平升高， 但在肝細(xì)胞或Kupffer細(xì)胞中未見升高； RNA測序顯示， CCL11可能通過刺激Jagged 1的轉(zhuǎn)錄以調(diào)節(jié)HSC的活化， Jagged 1的重組恢復(fù)了CCL11?/?小鼠的纖維化反應(yīng)， CCL11有望成為肝纖維化的潛在治療靶點。

肝纖維化是肝硬化的必經(jīng)階段。大部分CC亞族趨化因子及其受體具有促纖維化作用， 可通過誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞、 中性粒細(xì)胞、 免疫細(xì)胞進入損傷的肝臟， 促進病理性血管生成， 促進HSC遷移、 增殖和激活， 上調(diào)促纖維化細(xì)胞因子等機制加重肝纖維化； CCL20也具有促炎和促肝纖維化的作用， 但其受體CCR6卻與其作用相反， 其在肝纖維化中的作用機制仍需進一步探討。

2. 3 CC亞族趨化因子及其受體與HCC 癌癥進展與炎癥及病理性血管生成密切相關(guān)， 多種趨化因子如CCL2、CCL5等參與其中［31］ 。高濃度CCL2及其受體可對單核/巨噬細(xì)胞積聚、 炎癥過程啟動以及纖維蛋白生成產(chǎn)生影響， 并可促進癌癥的發(fā)生［32］ ； 并發(fā)HCC的肝硬化患者血清中的CCL4、 CCL5水平高于無HCC的肝硬化患者， 因此， CCL4、 CCL5有望成為HCC診斷的潛在生物標(biāo)志物，其中后者的靈敏度和特異度更高［33］ 。應(yīng)用組織微陣列分析CCL14在HCC患者中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)， 與腫瘤周圍組織相比， 腫瘤組織中的CCL14減少， 根據(jù)HCC患者腫瘤組織中CCL14的表達(dá)情況分為CCL14高表達(dá)組和CCL14低表達(dá)組， 生存分析結(jié)果提示， CCL14的低表達(dá)與腫瘤患者預(yù)后不良有關(guān)， 而CCL14的過表達(dá)可抑制癌細(xì)胞的增殖， 并促進癌細(xì)胞的凋亡［34］ 。上述結(jié)果表明， CCL14作為一種腫瘤抑制因子， 可用于判斷HCC患者的預(yù)后。此外， 趨化因子對淋巴細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞群的募集是導(dǎo)致癌癥進展的另一個關(guān)鍵過程［35］ 。CCL3可以向HCC募集白細(xì)胞， CCL3基因缺失小鼠HCC發(fā)生率降低［36］ 。上述研究結(jié)果有望為早期診斷、 治療HCC提供新的靶點。

2. 4 CC亞族趨化因子及其受體與NAFLD NAFLD、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種炎癥性疾病的進展與CCL3及其受體CCR1和CCR5表達(dá)增加有關(guān)［22， 37］ 。在高膽固醇、 高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠模型中， CCL3在外周血和肝臟中的表達(dá)水平均升高， 其主要來源是肝臟的M1表型巨噬細(xì)胞； CCL3的基因缺失可通過減少巨噬細(xì)胞募集， 恢復(fù)肝臟中替代性巨噬細(xì)胞活化， 從而減輕高膽固醇、 高脂飲食誘導(dǎo)的NASH。此外， 骨髓細(xì)胞中CCL3的特異性缺失也可緩解高膽固醇、 高脂飲食誘導(dǎo)的NASH［23］ 。上述研究結(jié)果表明， CCL3可能是NAFLD進展的一個致病因素。茯苓多糖具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用， 可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群和下調(diào)NF-κB/CCL3-CCR1軸阻止NASH的發(fā)展［38］ 。多靶點藥物聯(lián)合治療可能會成為NAFLD未來的治療方式。

CVC是CCR2/CCR5雙重拮抗劑， 在CENTAUR Ⅱb期研究 （NCT02217475） ［39］ 中， CVC治療NASH和肝纖維化患者顯示出良好的安全性和耐受性， 且在不加重NASH的情況下改善了肝纖維化。但一項CVC Ⅲ期臨床試驗［40］的中期結(jié)果顯示， CVC治療1年后并未表現(xiàn)出持續(xù)的抗纖維化效果， 導(dǎo)致其在NASH中作為單一療法的研究終止， 這體現(xiàn)了CC亞族趨化因子在NAFLD發(fā)展過程中調(diào)控的復(fù)雜性。最近有研究［41］ 發(fā)現(xiàn)， 新型口服CCR2/CCR5拮抗劑BMS-687681可通過減少單核細(xì)胞浸潤和改變肝巨噬細(xì)胞亞群， 改善纖維化； 成纖維細(xì)胞生長因子21可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝以改善NASH， CCR2/CCR5拮抗劑和成纖維細(xì)胞生長因子21類似物聯(lián)合治療比單一藥物治療更有效。NASH患者血清及肝臟中的CCL25水平升高， 肝臟中CCR9水平也升高； CCL25可在CD31+/LYVE1+肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)， 而CCR9可在肝內(nèi)CD68+巨噬細(xì)胞和GFAP+/α-SMA+HSC中表達(dá)； CCR9拮抗劑Vercirnon （CCX282-B） 能夠改善高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠模型的NASH和二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的HCC進展［26］， 提示CCR9可能會成為NAFLD潛在治療靶點， 但仍需大量臨床試驗證實。

總結(jié)CC亞族趨化因子及其受體在慢性肝病中的作用見表1， 其抗慢性肝病的作用機制見圖1。

3 小結(jié)

CC亞族趨化因子已被證實參與慢性肝病的發(fā)生和進展， 但具體作用較為復(fù)雜。CC亞族趨化因子對HBV治療作用目前尚缺乏依據(jù)， CCR4可重建T淋巴細(xì)胞抗病毒的免疫反應(yīng)， 并限制Treg的免疫抑制功能， 有望成為治療慢性乙型肝炎的潛在治療靶點， 但仍需更深入的研究證實； 大部分CC趨化因子及其受體具有促纖維化作用， 例如CCL1-CCR8、 CCL2-CCR2、 CCL3/CCL5-CCR1/CCR5、 CCL11、 CCL20、 CCL25-CCR9； CCL20具有促炎、促肝纖維化的作用， 但其受體CCR6卻與其作用相反， 因此， 趨化因子在肝纖維化的作用仍需進一步深入研究。

HCC早期的檢出率很低， 目前現(xiàn)有的篩查診斷方法僅限于影像學(xué)診斷和肝組織活檢， 非侵入性診斷方法的靈敏度、 特異度不甚理想， 因此尋求早期診斷肝癌的特異性生物標(biāo)志物以及治療方法具有重要意義。目前， CCL2、CCL4、 CCL5以及CCL14等趨化因子在HCC的診療中已展現(xiàn)研發(fā)潛力， 繼續(xù)深入研究這些趨化因子有望早期診斷及治療HCC。近年來大量基礎(chǔ)和臨床研究表明趨化因子及其受體參與NAFLD疾病進展， 很多臨床試驗和藥物開發(fā)正在進行中， 開發(fā)抑制趨化因子或其受體的藥物以及多靶點藥物聯(lián)合治療可能會成為未來治療NAFLD的新方向， 但仍需進一步研究。

目前臨床對于慢性肝病的治療仍面臨很多困難， CC亞族趨化因子及其受體招募炎癥細(xì)胞所涉及的信號通路， 以及如何進行阻斷仍需進一步研究， 這可能會為慢性肝病治療提供有效的治療靶點， 從而進一步研發(fā)有效的治療慢性肝病的藥物。此外， CC亞族趨化因子及其受體在自身免疫性肝病中的作用尚缺乏研究依據(jù)， 作用還不明確， 需要進一步探討。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 張子欣負(fù)責(zé)撰寫論文； 王佳慧， 陶雨靜，曾小晏參與收集文獻， 修改論文； 李暉負(fù)責(zé)擬定寫作思路， 指導(dǎo)文章撰寫并最后定稿。

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收稿日期：2023-10-19； 錄用日期：2023-12-12

本文編輯：邢翔宇