唐朝朋,李 平綜述,周 凱審校

0 引 言

集合管癌(collecting duct carcinoma, CDC)是一種起源于腎髓質(zhì)集合管的罕見惡性腫瘤,占腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的比例不到2%[1-2]。由于發(fā)病率低,其最佳治療方案尚缺乏前瞻性研究的證據(jù)支持,目前對于局限性CDC手術(shù)是首選方案。然而大多數(shù)CDC患者在診斷時通常伴有廣泛轉(zhuǎn)移,因此失去了手術(shù)的機會。其他治療方法,如化療和靶向治療也顯示出一定的潛力,但總體效果不甚理想。本文就轉(zhuǎn)移性集合管癌(metastatic collecting duct carcinoma, mCDC)目前的治療現(xiàn)狀作一綜述,并對其未來治療前景進行展望。

1 手術(shù)治療

根治性腎切除術(shù)一直是局限性RCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,而對于轉(zhuǎn)移性腎細胞癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC),根據(jù)回顧性和隨機研究推薦對選定的患者行減瘤性腎切除術(shù)(cytoreductive nephrectomy, CN)來切除腎臟和原發(fā)腫瘤[3-4]。然而,在mCDC患者中CN的生存益處并未得到驗證。關(guān)于CN運用于非透明細胞腎細胞癌(non-clear cell renal cell carcinoma, nccRCC)的研究相對缺乏,這是由于nccRCC相對罕見,在臨床試驗中接受治療的相對比例不到10%[5]。CN適用的理想患者是那些身體狀況良好、腫瘤邊界清晰、無遠處轉(zhuǎn)移或肉瘤樣特征的可手術(shù)切除的原發(fā)腫瘤患者。先前報道表明,作為mRCC多模式治療的一部分,CN是安全的,其可以緩解患者臨床癥狀,并有可能提高存活率[6-7]。

CN是否有利于mCDC的生存目前仍存在爭議。在一項涉及62例mCDC患者的基于SEER數(shù)據(jù)庫的研究中,接受CN治療的患者的腫瘤特異性生存(cancer-specific survival,CSS)明顯優(yōu)于未接受CN治療的患者[7]。另一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),對于mCDC患者,接受CN治療和未接受CN治療的患者的中位總生存期(overall survival, OS)分別為11.7個月和8.5個月,但無顯著統(tǒng)計學(xué)差異[8]。

隨著新的靶向治療和免疫治療藥物的引入,CN的作用和治療時機繼續(xù)演變。在早期細胞因子的治療時代,CN具有不可替代的作用,因為早期的研究顯示原發(fā)性腎腫瘤很少對細胞因子治療有反應(yīng)[9-10]。然而,隨著靶向治療和免疫療法在腎細胞癌中的應(yīng)用獲得批準(zhǔn),腫瘤的應(yīng)答率提高,這使得CN的作用變得不那么清楚。在靶向治療時代,CN在非透明和透明細胞腎腫瘤中的實踐在很大程度上是基于回顧性數(shù)據(jù),最近的一項Ⅲ期臨床試驗表明,僅靶向治療并不遜于靶向治療聯(lián)合CN,提示術(shù)前全身治療可以識別CN候選者,以避免對全身治療無反應(yīng)的患者進行不必要的手術(shù),從而減少圍手術(shù)期并發(fā)癥[11]。但這項試驗排除了nccRCC患者,不過此方法對mCDC患者也可提供借鑒,以開展臨床試驗進行驗證。

然而,nccRCC患者對新療法的反應(yīng)依然較低、預(yù)后較差,在腎癌的治療中仍然是一個挑戰(zhàn)。由于CN治療存在的風(fēng)險及可能會延遲全身治療的時間,從而導(dǎo)致疾病進展和生活質(zhì)量受損,其次考慮到CDC的侵襲性,因此通過活檢進行CDC診斷來決定進一步治療方案可能是最好的選擇[12-13]。對于mRCC的治療,應(yīng)優(yōu)先考慮全身治療,全身治療后具有較好反應(yīng)或病情穩(wěn)定的患者可考慮CN。

2 放 療

放療是一種劑量依賴性的療法,可用于治療不可切除的局部或復(fù)發(fā)性腫瘤,已被證明可緩解癥狀及對腫瘤局部控制。盡管RCC對放療的敏感性并不強,但它并不是一種對放療完全抵抗性腫瘤。研究表明,RCC的放療抵抗性可通過使用高精度、高劑量的現(xiàn)代放療方法來克服,如調(diào)強放療、立體定向放療等[14-15]。由于CDC發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的比例較高,對于有癥狀的骨轉(zhuǎn)移,局部放療可在多達2/3的病例中提供良好的癥狀緩解,癥狀緩解率高達20%～25%[16]。

3 細胞因子治療

1992年,使用高劑量白細胞介素2(interleukin-2, IL-2)的免疫療法成為第一個被批準(zhǔn)用于RCC的全身治療方法,這些臨床試驗顯示細胞因子對ccRCC患者有效[17]。然而,CDC患者通常對高劑量的IL-2或干擾素-α等細胞因子無反應(yīng)[5, 18],因此該療法目前不推薦用于mCDC患者[19]。

4 化 療

CDC的病理學(xué)特點更類似于上尿路尿路上皮細胞癌(upper tract urothelial carcinoma, UTUC)[20],因此用來治療UTUC的化療方案可能適用于CDC的治療。大多數(shù)的化療經(jīng)驗來源于病例報道。一名49歲男性mCDC患者在術(shù)后接受了3個周期的阿霉素聯(lián)合吉西他濱的化療后行CT掃描顯示腫瘤體積縮小了68%,經(jīng)過6個周期治療之后CT復(fù)查顯示疾病幾乎無進展;后根據(jù)UTUC的治療經(jīng)驗,將治療方案更改為阿霉素聯(lián)合吉西他濱與異環(huán)磷酰胺、紫杉醇和順鉑相交替進行治療,經(jīng)過2個周期的治療后患者出現(xiàn)了骨及肝轉(zhuǎn)移,于診斷10個月后死亡[21]。另一項研究中有兩例患者術(shù)后接受了吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案,經(jīng)過3個周期的化療后均取得良好療效,術(shù)后27個月和9個月仍為無瘤生存狀態(tài)[22]。

基于孤立性文獻報道化療對mCDC的益處,Oudard等[23]設(shè)計了一項前瞻性Ⅱ期試驗以評估吉西他濱聯(lián)合鉑鹽的化療方案在mCDC患者中的療效,該研究納入23例中位年齡為65歲的mCDC患者,其中87%的患者既往接受過腎切除術(shù),共接受了6個周期的治療,最終1例完全緩解,5例為部分緩解,客觀反應(yīng)率(objective response rate, ORR)為26%,中位無進展生存期(progression-free survival, PFS)為7.1個月,OS為10.5個月,這一結(jié)果表明吉西他濱聯(lián)合鉑類治療mCDC是安全有效的。Rizzo等[24]最近發(fā)表了一項回顧性分析順鉑-吉西他濱或順鉑-吉西他濱-紫杉醇對36例mCDC患者治療的結(jié)果,疾病控制率為47.2%,中位PFS為6個月,中位OS為8個月。然而,以上研究提示化療提高生存率是有限的,接受化療的患者經(jīng)常出現(xiàn)疾病進展或化療失敗,此外鉑類藥物有可能會導(dǎo)致急性腎損傷[25]。考慮到CDC的遺傳特征與UTUC不同,用于尿路上皮癌的化療方案可能不適合前者,應(yīng)根據(jù)腫瘤分子特征研究用于治療該疾病的新的化療方案。

5 靶向治療

TKI是治療轉(zhuǎn)移性ccRCC的一種重要選擇,但迄今為止尚無來自CDC特定的前瞻性Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果,回顧性病例報道了不同TKI藥物治療nccRCC患者令人鼓舞的結(jié)果。一項舒尼替尼用于未接受過TKI藥物治療的nccRCC的Ⅱ期臨床試驗中共納入了6例CDC患者,結(jié)果中位PFS為3.1個月,疾病控制率為67%[26]。在另一項針對13例CDC患者接受一線靶向治療的研究中(含西羅莫司2例、索拉非尼7例、舒尼替尼3例、帕唑帕尼1例),該研究的總體疾病控制率和中位OS分別為23%和4個月,患者病情控制時間為6～33個月[27]。這些研究結(jié)果表明,CDC患者對靶向治療有令人鼓舞的初始反應(yīng),但獲益是非持久的[28-29]。

卡博替尼是一種抑制腫瘤進展的多靶點TKI,此外,該藥還顯示出對腫瘤微環(huán)境的直接免疫調(diào)節(jié)作用,使腫瘤細胞更容易受到免疫介導(dǎo)的破壞[30]。個案報道證實了該藥的臨床療效,一位74歲CDC伴骨骼多發(fā)轉(zhuǎn)移的女性患者,對轉(zhuǎn)移部位行外照射放療后接受了3個月的卡博替尼治療,PET/CT復(fù)查顯示部分緩解,而并發(fā)癥為可控的疲勞、手-足綜合征及高血壓[28]?；诳ú┨婺峄仡櫺匝芯康寞熜?yōu)勢,Procopio等[31]開展了卡博替尼單藥的前瞻性臨床研究,納入經(jīng)病理確診但未接受過其他全身治療的23例mCDC患者,其中有22例患者發(fā)生進展或死亡,ORR為35%,中位PFS為4個月,中位OS為7個月。

mTOR是一種絲氨酸蘇氨酸激酶,是細胞代謝、生長、增殖和血管生成的調(diào)節(jié)劑,其在腎癌中普遍激活導(dǎo)致免疫抑制[32]。依維莫司是mTOR的選擇性抑制劑,已被批準(zhǔn)用于晚期RCC。Koh等[33]證明依維莫司對nccRCC(特別是嫌色RCC)顯示出一定的療效,先前使用VEGF-TKI治療似乎不影響nccRCC患者依維莫司的治療結(jié)果。然而,本研究中只有2例CDC患者,其中一例表現(xiàn)出疾病穩(wěn)定,另一例發(fā)生疾病進展,CDC對依維莫司沒有表現(xiàn)出客觀的腫瘤反應(yīng)。據(jù)文獻報道,NF2突變在CDC樣本中較為常見[34]。另有研究表明,NF2突變的人類腫瘤細胞表現(xiàn)出對雷帕霉素復(fù)合物1的激活性能[35]。Yin等[36]報道了一例確診為mCDC的患者,經(jīng)過多次化療后由于疾病進展行基因組分析檢測到NF2單基因改變,基于以上考慮,為該患者選擇了mTOR抑制劑依維莫司,并成功使病情穩(wěn)定了9個月。

6 免疫治療

有研究證實,平均有22%的CDC患者有淋巴細胞浸潤[37],提示部分CDC患者可能從免疫治療中受益,因為被腫瘤反應(yīng)性T細胞(如細胞毒性T淋巴細胞)高度浸潤的炎癥腫瘤比非炎癥腫瘤更容易對ICIs產(chǎn)生反應(yīng)[38]。ICIs在治療高危ccRCC方面顯示出明顯的優(yōu)勢[39],2015年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)抗PD-1單克隆抗體納武利尤單抗用于先前抗血管生成治療后的高級別RCC患者的治療[40]。然而,nccRCC患者未被納入大多數(shù)臨床試驗。因此,人們對使用ICIs治療CDC知之甚少。一項回顧性研究報道一例mCDC患者最初接受吉西他濱聯(lián)合順鉑化療,因疾病進展而接受阿西替尼和二線化療(紫杉醇和卡鉑),后因多發(fā)轉(zhuǎn)移使用納武魯單抗治療達到PFS[41]。另兩項類似的研究也證實了免疫療法在CDC治療中的作用[42-43]。然而,以上結(jié)果仍需要大規(guī)模的前瞻性研究來證實。

由于尼魯單抗和伊匹單抗聯(lián)合應(yīng)用于未經(jīng)治療的經(jīng)IMDC系統(tǒng)分級為預(yù)后中或預(yù)后不良的晚期RCC患者療效優(yōu)于舒尼替尼[44],特別是該方案中有9%的納入患者實現(xiàn)了完全反應(yīng)(complete response, CR),并且對年輕患者更有效?；诖隧椦芯?Watanabe等[42]對一位患有多發(fā)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CDC患者在CN后進行了尼魯單抗和伊匹單抗治療,經(jīng)過4個周期治療后,所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的直徑均縮小到< 1 cm,并在聯(lián)合治療開始6個月后確認轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑維持在< 1 cm,因此該患者被判斷為CR。這一結(jié)果表明ICIs聯(lián)合可能是一種有前景的mCDC治療方法。

隨著二代測序和生物信息學(xué)的發(fā)展,可通過腫瘤中的基因組和轉(zhuǎn)錄組測序來鑒定可以與患者自身的MHC分子以高親和力結(jié)合的新型抗原候選物。此外,根據(jù)新型抗原可合成并用于不同類型的免疫治療,基于新型抗原的癌癥免疫療法在黑色素瘤、小細胞肺癌及膠質(zhì)瘤等多種實體瘤中取得了優(yōu)異的治療效果[45-46],而在CDC中應(yīng)用相對較少。一例mCDC患者在經(jīng)索拉非尼治療后出現(xiàn)了廣泛的腫瘤進展,根據(jù)患者自身的體細胞突變譜,共鑒定出13種新型抗原,并制備了相應(yīng)的長肽疫苗和新型抗原反應(yīng)性T細胞,經(jīng)過6個周期的疫苗接種和T細胞免疫治療后,該患者的腫瘤負荷減少、疾病狀態(tài)穩(wěn)定、骨痛顯著減輕,這表明針對患者腫瘤突變譜的特異性抗原來接種相應(yīng)的腫瘤疫苗能減輕腫瘤負荷[47]。以上研究表明,基于個性化的新型抗原的個體化免疫治療是治療晚期CDC的一種有前景的新策略。

7 聯(lián)合治療

由于mCDC的高度侵襲性,臨床治療中經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)單一治療模式很難控制病情進展,隨著靶向治療及免疫治療藥物在ccRCC中應(yīng)用的成功經(jīng)驗,有學(xué)者一直在嘗試探索聯(lián)合治療在mCDC中的應(yīng)用前景?；贑DC特性及ccRCC的治療進展,有學(xué)者嘗試開展靶向治療聯(lián)合化療治療mCDC。一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗的最新結(jié)果顯示,26例mCDC患者接受索拉非尼加吉西他濱和順鉑的一線治療,ORR、中位PFS和OS分別為30.8%、8.8個月和12.5個月[48]。另一項納入37例mCDC患者的回顧性研究也表明了化療聯(lián)合索拉非尼在mCDC治療中均有一定的效果[8]。

Pecuchet等[49]研究了免疫治療聯(lián)合化療(貝伐珠單抗、吉西他濱和鉑鹽)在5位先前未接受過系統(tǒng)治療的mCDC患者中的作用,經(jīng)過6個周期的治療,有3例部分反應(yīng)、1例病情穩(wěn)定和1例完全緩解。這些令人鼓舞的結(jié)果促使了一項當(dāng)前正在進行的Ⅱ期臨床試驗(NCT02363751)的開展,研究人員預(yù)計將招募41例既往接受其他全身治療的mCDC患者,該研究的兩個共同主要終點是ORR和PFS,但目前尚未有結(jié)果披露。

腫瘤血管已被證明可以阻礙CD8+T細胞運輸?shù)絋ME中,導(dǎo)致T細胞效應(yīng)受損,此外,VEGF有可能干擾樹突狀細胞的成熟和T細胞的啟動。因此,靶免聯(lián)合可能具有協(xié)同抗腫瘤活性[50]。靶免聯(lián)合治療具有良好的抗腫瘤效應(yīng),在ccRCC的治療中被廣泛探索,但在mCDC中的治療經(jīng)驗源于個案報道,一例67歲mCDC患者伴有肺和骨轉(zhuǎn)移,CN后給予帕唑帕尼和卡瑞利珠單抗治療,經(jīng)過一個治療周期后獲得部分緩解,后因嚴(yán)重的藥物性肝損傷而只使用帕唑帕尼單藥治療,3個月后因疾病進展給予阿西替尼和西替利單抗治療,患者獲得部分緩解,同時肺轉(zhuǎn)移灶完全消失,11個月后患者身體狀況良好[51]。這為應(yīng)用靶免聯(lián)合治療mCDC提供了理論依據(jù),由于CDC發(fā)病率低,目前尚未有相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)披露,但這一方案的治療效果仍值得期待。

8 展 望

盡管mRCC的治療取得了一定的臨床進展,但mCDC患者的預(yù)后仍然很差,尤其是一線治療后再進展的mCDC患者,后續(xù)治療反應(yīng)率極低。目前可用的治療方案結(jié)果尚不能令人滿意,并且前瞻性試驗的結(jié)果有限。對于局限性腫瘤患者CN是唯一可能治愈的選擇,而對于mCDC患者以全身治療為主。對于這種罕見腎細胞癌亞型的生物學(xué)的深入了解將有助于發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物,以期為未來尋找新的有效治療策略提供依據(jù)。