沈佳佳 李天亮

主動脈瓣狹窄（AS）是指因瓣膜纖維化、鈣化或先天性改變導致跨主動脈瓣的血流受阻。單純AS患者大多年齡＜15歲，以單葉式主動脈瓣畸形為主；16～65歲患者，以先天性二葉式主動脈瓣畸形可能性大；＞65歲患者，以老年退行性鈣化病變多見。AS的發(fā)病率隨著年齡增長而增加，50～59歲人群發(fā)病率約為0.2%，而80～90歲人群發(fā)病率可達9.8%[1-2]。

由于AS缺乏有效的藥物干預手段，多數患者會進展為重度AS（SAS），而大多數SAS患者最初就診時缺乏相關癥狀。無癥狀AS患者出現(xiàn)癥狀后2年死亡率＞50%[3]。約75%的老年SAS患者出現(xiàn)至少1種臨床癥狀[4]。因此，指南將有癥狀SAS作為行主動脈瓣置換術（AVR）的Ⅰ類推薦[5-6]。

1 SAS的診斷

靜息超聲心動圖是診斷AS的主要影像學手段，可識別AS病因、評估瓣膜鈣化程度、定量分析左室功能與室壁運動的幅度及厚度，以及發(fā)現(xiàn)共存的瓣膜病變和并發(fā)癥，為AS的干預時機和預后提供參考[1]。使用超聲心動圖對AS患者進行評估，主要參數包括平均壓力梯度（最可靠）、峰值跨瓣速度（Vmax）和瓣膜面積[5-6]。2017年美國心臟協(xié)會（AHA）和美國心臟病學會（ACC）指南將SAS定義為主動脈瓣口面積（AVA）≤1 cm2，Vmax＞4 m/s或平均跨瓣壓差≥40 mmHg[7]。

對于射血分數降低[平均壓力梯度＜40 mmHg，瓣膜面積≤1 cm2，左室射血分數（LVEF）＜50%，每搏輸出量指數（SVi）≤35 mL/m2]的患者，小劑量多巴酚丁胺負荷試驗可增加其心肌收縮力和正向流量。負荷試驗期間，若跨瓣膜速度≥4 m/s而瓣膜面積持續(xù)≤1 cm2，則提示主動脈瓣重度狹窄，這有助于區(qū)分真正的AS（增加流量后AVA不變）和由于開放力不足導致的假性狹窄（增加流量后AVA增加）[8-10]。此外，LVEF正常（平均壓力梯度＜40 mmHg，瓣膜面積≤1 cm2，LVEF＞50%，SVi≤35 mL/m2）的患者可能有“反常”的低流量、高梯度，其診斷SAS需結合臨床癥狀和血流動力學因素。診斷SAS需排除超聲心動圖結果的測量誤差、不伴高血壓的左室肥厚、無其他原因的左室整體縱向應變（GLS）降低和無其他解釋的典型癥狀等。

2 SAS的治療

2.1 定期隨訪

AS的進展個體差異較大，應定期隨訪，及時觀察癥狀變化。SAS患者應至少每6個月隨訪1次，以便早期發(fā)現(xiàn)癥狀和超聲心動圖參數（尤其是LVEF）變化[7]。對于病史不明確的患者，標準跑步機運動測試或多巴酚丁胺負荷超聲有助于發(fā)現(xiàn)其臨床癥狀并了解心功能，為無癥狀SAS患者提供預后參考。

2.2 藥物治療

除了改善生活方式（如戒煙、控制血壓）外，在AS的不同階段，可針對特定的細胞和（或）分子通路進行靶向治療，如參與氧化應激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）和促進組織異常鈣化等通路。大型臨床研究證實，外科主動脈瓣置換術（SAVR）術前給予RAS抑制劑可降低患者術后病死率，提高遠期生存率[11]。在AS患者出現(xiàn)癥狀前和AVR術后予以血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）可能會對心肌有益，且ACEI還能避免額外的后負荷帶來的不良影響[12-13]。他汀類藥物在AS的臨床前研究中顯示出良好的療效，有關其調節(jié)代謝途徑的臨床試驗正在進行中[14]。

2.3 手術治療

AS的自然病程是進行性瓣膜損傷和心室功能惡化，持續(xù)進展可能導致長期并發(fā)癥和心源性猝死。AVR可提高AS患者的生存率。SAVR可提供耐久且血流動力學穩(wěn)定的人工瓣膜，手術并發(fā)癥發(fā)生率較低，有助于逆轉左室重構和改善心功能；經導管主動脈瓣置換術（TAVR）常用于無法外科手術或高危SAS患者[5-6]。在TAVR生物瓣膜問題和相關并發(fā)癥得到有效解決前，SAVR仍是年輕、低危主動脈瓣疾病患者首選的手術治療手段。經皮主動脈瓣球囊成形術作為對AVR的補充手段，可暫時改善部分SAS患者的癥狀和血流動力學狀態(tài)，但有發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風險[15]。心臟治療團隊應仔細評估各種因素，如年齡和預計壽命、合并癥、解剖和手術特征、SAVR和TAVR的相對風險及長期效果、人工心臟瓣膜的耐久性、經股動脈TAVR的可行性及當地的經驗和結果數據等，選擇適合患者的干預措施[6]。

3 SAS的干預時機

SAS的主要癥狀包括心絞痛、暈厥和勞力性呼吸困難，出現(xiàn)癥狀則提示預后不良。早期AVR可提高SAS患者生存率，因此，國際指南推薦對有癥狀的SAS患者及時更換主動脈瓣，而對無癥狀患者的干預則是必須確定為死亡風險較高的人群，該風險分級較為復雜[16-17]。

目前歐洲指南建議對選定的無癥狀AS患者使用AVR：Ⅰ類推薦為左室功能障礙（LVEF＜50%）和運動試驗異常；Ⅱa類推薦為對于無其他原因所致左室功能障礙（LVEF＜55%）、運動期間血壓下降（＞20 mmHg）和手術風險較低（LVEF＞55%且運動測試正常）的無癥狀患者，符合以下條件之一也應進行干預：（1）極重度AS（平均壓力梯度≥60 mmHg或Vmax＞5 m/s）；（2）嚴重瓣膜鈣化同時Vmax每年增加≥0.3 m/s；（3）腦鈉肽（BNP）水平顯著升高（＞3倍正常范圍）[6]。美國指南建議將運動耐受性異常、極重度AS（主動脈峰值流速≥5 m/s）和快速進展的無癥狀SAS患者作為AVR的Ⅱa或Ⅱb類推薦[7]。

然而，該策略存在局限：（1）老年人和經常久坐的患者，可能合并抑制活動的疾病，且老年患者很難區(qū)分是否為與AS相關的呼吸困難、不適、疲勞或虛弱；（2）運動試驗有較高的猝死風險，且一定量運動后會出現(xiàn)呼吸困難，此時運動試驗是否發(fā)揮作用尚不明確；（3）猝死可能無先兆癥狀；（4）手術風險隨著左室功能障礙而增加[18]。對無癥狀SAS患者可通過超聲心動圖評估GLS或磁共振評估心肌灌注儲備來確定“出現(xiàn)癥狀”[19-20]。

4 SAS的預后分析

除了評估患者行AVR的風險，還應評估無癥狀SAS患者非心臟手術治療的風險，重要的風險特征包括出現(xiàn)臨床癥狀、心功能進行性損害和臨床高危標志物等。

4.1 臨床癥狀

30%～47%的SAS患者行超聲心動圖檢查時缺乏癥狀，對這類患者需通過運動試驗客觀評估癥狀[4,21]。在老年患者中，并非所有運動癥狀均由AS引起，但當出現(xiàn)勞力性呼吸困難、心力衰竭、心絞痛、暈厥或暈厥前期癥狀時需引起警惕。

4.2 超聲心動圖參數

LVEF在50%～59%時，接受AVR的AS患者5年死亡率為35%[22]。研究表明，Vmax≥5 m/s是預測AS患者高風險死亡率的最佳指標[23]。此外，無癥狀SAS患者預后不良的強預測因素還包括瓣膜鈣化相關的Vmax每年增加＞0.3 m/s、2年內癥狀出現(xiàn)、左房增大（左房體積＞95 mL或左房體積指數＞50 mL/m2）[24]。SAS血流動力學迅速惡化與并發(fā)癥有關，AS進展率、主動脈瓣Vmax及其功能狀態(tài)可獨立預測無癥狀患者的預后[25]。

超聲心動圖應變成像可在LVEF下降前更早地檢測出心肌功能障礙。隨著AS進展，GLS損害程度加重，在LVEF保留的無癥狀AS患者中，GLS絕對值＜14.7%的患者死亡風險上升2.5倍，提示GLS能較好地預測LVEF保留的無癥狀AS患者的死亡率[24]。GLS降低表明AS患者出現(xiàn)不良心血管事件的風險增加[26]。

4.3 主動脈外心臟損害

Tastet等[27]對無癥狀AS患者提出了新的分期系統(tǒng)：0期，無左室損傷；1期，左室損傷；2期，左房增大，二尖瓣損傷；3期，肺動脈高壓，三尖瓣損傷；4期，右室功能障礙。該系統(tǒng)以SAS患者的心肌變化、左室重構模式和LVEF＜60%作為功能指標對瓣膜病變的嚴重程度進行分類，以便及時對患者進行干預。超聲心動圖數據顯示，肺動脈高壓是AVR干預前死亡的預測因素，右室功能是AVR干預后死亡的預測因素[28]。

4.4 臨床高危標志物

心室負荷量和室壁張力的改變是刺激BNP分泌的主要條件[29]。對于無癥狀SAS患者，N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平＞515 pg/mL時，隨訪2年內出現(xiàn)綜合終點AS（心絞痛、暈厥、心力衰竭、需要瓣膜置換手術或死亡）的風險增加26%[30]。Kvaslerud等[31]也發(fā)現(xiàn)年齡、既往冠狀動脈疾病史和NT-proBNP水平是評估AS患者行AVR后長期死亡率的獨立預測指標。

肌鈣蛋白水平反映了心肌壞死或細胞膜損傷時心臟特異性收縮絲的釋放[32]。AS引起的血流動力學紊亂可引起心肌耗氧量增加，從而導致氧化應激、肌鈣蛋白釋放和心臟損傷。對于接受保守治療或SAVR的AS患者，聯(lián)合應用高敏肌鈣蛋白和NT-proBNP可增強對其死亡率的預測作用[33-35]。

5 小結

對于無癥狀SAS患者，瓣膜置換的時機尚無一致意見。因此，全面評估患者臨床特征及風險分層，提高對干預治療與保守治療的潛在益處和危害的理解，對管理無癥狀SAS患者及確定其最佳瓣膜置換時機至關重要。此外，還應確定不良預后的危險因素，以評估可能從早期干預中獲益的高風險患者。