張嚴(yán) 宋可欣 姚朱華

【摘要】心腎綜合征（CRS）是一種臨床綜合征，其發(fā)生發(fā)展與血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)體液因素異常持續(xù)激活、炎癥、氧化應(yīng)激、貧血等因素密切相關(guān)。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）作為一種臨床廣泛應(yīng)用的新型口服降血糖藥，在最近的大型臨床研究中對(duì)心血管和腎臟疾病都顯示出了一致的益處。因此SGLT2i有望成為改善CRS患者預(yù)后的重要治療手段?，F(xiàn)總結(jié)最近SGLT2i在大型臨床試驗(yàn)中的心腎獲益證據(jù)，并從CRS病理生理角度探討其獨(dú)立于降糖作用以外可能的心腎共同獲益機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】心腎綜合征；心血管疾??；腎臟疾??；鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；心腎保護(hù)

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.002

Advances in Beneficial Mechanisms of Sodium-Glucose Co-Transporter 2Inhibitor in Cardiorenal Syndrome

【Abstract】Cardiorenal syndrome （CRS） is a clinical syndrome characterized by hemodynamic changes，abnormal continuous activation of neurohumoral factors，inflammation，oxidative stress and anemia.Recent large clinical studies have consistently shown that sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor （SGLT2i），a novel oral hypoglycemic agent，provides benefits for both cardiovascular and kidney diseases.Therefore，SGLT2i expected to be an important treatment to improve the prognosis of patients with CRS.This article aims to summarize the recent evidence of cardiorenal benefit from SGLT2i in large clinical trials and explore the potential mechanism of this benefit in treating cardiorenal syndrome，independent of its hypoglycemic effect，from the pathophysiological perspective.

【Keywords】Cardiorenal syndrome；Cardiovascular disease；Kidney disease；Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor；Cardiorenal protection? 心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）是一種臨床綜合征，其定義為心臟或腎臟中的任一器官發(fā)生急、慢性功能障礙而導(dǎo)致另一器官發(fā)生急、慢性功能損害。CRS的發(fā)生發(fā)展與血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)體液因素異常持續(xù)激活、炎癥、氧化應(yīng)激、貧血等因素密切相關(guān)［1-3］。由于心腎兩個(gè)重要的器官同時(shí)受累，因此往往CRS患者預(yù)后極差。雖然近年來(lái)治療取得較大進(jìn)展，但患者死亡率和再住院率仍較高。迫切需新的藥物研究應(yīng)用于CRS患者的治療來(lái)降低住院率和死亡率。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i）作為一種臨床廣泛應(yīng)用的新型口服降血糖藥，可通過(guò)抑制腎臟近曲小管的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2減少腎臟對(duì)于葡萄糖的重吸收，降低了腎糖閾，促進(jìn)葡萄糖從尿液中排出，從而有效降低血糖。最近的大型臨床研究顯示，無(wú)論是否合并糖尿病，SGLT2i對(duì)心血管和腎臟疾病都顯示出了一致的益處。因此《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》［4］強(qiáng)調(diào)了SGLT2i在糖尿病及心腎疾病共同管理中發(fā)揮的巨大作用，SGLT2i有望成為改善CRS患者預(yù)后的重要治療手段?，F(xiàn)總結(jié)最近SGLT2i涉及心血管和腎臟疾病應(yīng)用的大型臨床試驗(yàn)，并從CRS病理生理角度簡(jiǎn)要概述其獨(dú)立于降糖作用以外的心腎共同獲益機(jī)制。

1 SGLT2i在心腎獲益的臨床證據(jù)

EMPA-REG OUTCOME、CANVAS和DECLARE-TIMI 58等研究［5-7］先后在心血管獲益以外觀察到潛在的腎臟獲益，但上述研究以心血管結(jié)局為主要終點(diǎn)指標(biāo)，腎臟結(jié)局作為次要終點(diǎn)指標(biāo)或探索性分析，納入的慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者占比很低。后來(lái)一系列以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)事件的臨床研究不斷開展。CREDENCE研究［8］是首個(gè)以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)事件的研究，共納入4 401例合并CKD的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者。與安慰劑相比，卡格列凈可使腎臟特異性終點(diǎn)事件［包括終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）、血肌酐倍增和腎病死亡］發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低34%，使ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低32%，進(jìn)一步擴(kuò)大了SGLT2i對(duì)T2DM和腎功能受損患者的腎保護(hù)作用。DAPA-CKD研究［9］是首個(gè)關(guān)注合并或未合并T2DM的CKD 2～4期患者腎臟硬終點(diǎn)的研究。研究結(jié)果顯示，在CKD患者中，無(wú)論是否合并糖尿病，達(dá)格列凈均可將復(fù)合性終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)降低39%，腎臟特異性終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低44%。該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了SGLT2i的腎臟保護(hù)作用。且該研究證實(shí)在伴或不伴T2DM的CKD患者中，與安慰劑相比，達(dá)格列凈可顯著減少腎臟和心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。這項(xiàng)研究突破了近年來(lái)CKD治療的局限，為CKD患者帶來(lái)了新的曙光。最近的EMPA-KIDNEY研究［10］共納入6 609例CKD患者，主要結(jié)局是腎臟疾病進(jìn)展［定義為ESRD，估算腎小球?yàn)V過(guò)率持續(xù)下降至＜10 mL/（min·1.73 m2），估算腎小球?yàn)V過(guò)率從基線持續(xù)下降≥40%，或腎臟原因?qū)е碌乃劳觯莼蛐难茉驅(qū)е碌乃劳觥＝Y(jié)果顯示：與安慰劑組相比，恩格列凈組主要結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低28%，腎臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低29%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%，ESRD或心血管原因死亡的復(fù)合結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低27%。進(jìn)一步證明了無(wú)論伴或不伴T2DM，SGLT2i均表現(xiàn)出顯著的心血管和腎臟獲益。

2 心腎共同獲益機(jī)制

2.1 改善靜脈淤血和靜脈壓升高

傳統(tǒng)認(rèn)為前向血流減少導(dǎo)致腎臟灌注不足是心力衰竭（heart failure，HF）患者腎功能惡化的主要驅(qū)動(dòng)因素，然而，終末期HF和心源性休克患者只占HF并發(fā)腎損傷患者總數(shù)的一小部分。目前認(rèn)為靜脈淤血和靜脈壓升高是HF背景下腎功能損害的主要病理生理機(jī)制［11］。靜脈壓力增加使通過(guò)腎血管系統(tǒng)的正向血流梯度減弱，并可使腎間質(zhì)靜水壓升高，引起腎小管壓力升高，最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低；此外靜脈充血增加也會(huì)增加腹內(nèi)壓，部分血液從有效循環(huán)轉(zhuǎn)移到內(nèi)臟容量血管，進(jìn)一步減少了腎血流量，最終引起腎功能降低［2-3］。理論上，有效的利尿可緩解靜脈充血，從而改善腎功能。然而利尿劑會(huì)導(dǎo)致有效血容量減少，進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS），從而惡化腎功能，并可引起各種電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥、低鈣血癥、低鈉血癥和高尿酸血癥［12］。然而，SGLT2i介導(dǎo)的利尿機(jī)制與經(jīng)典利尿劑有很大的不同。SGLT2i具有滲透性利尿劑的作用，可減少間質(zhì)液體容量，而不會(huì)對(duì)血漿容量造成重大改變［13］，且SGLT2i表現(xiàn)出對(duì)RAAS和SNS的抑制作用［14］，因此SGLT2i有望通過(guò)其利尿作用減輕靜脈淤血和靜脈壓升高，進(jìn)而改善CRS患者預(yù)后。

2.2 抑制RAAS和SNS激活

面對(duì)靜脈充血和/或心輸出量減少導(dǎo)致的腎血流減少，為了維持足夠的腎小球?yàn)V過(guò)率，會(huì)出現(xiàn)RAAS和SNS激活，導(dǎo)致全身血管收縮，重新分配來(lái)自內(nèi)臟循環(huán)的血流量，增加腎血流量。RAAS活化產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）主要收縮腎出球小動(dòng)脈，從而增加腎小球內(nèi)壓力，增加濾過(guò)分?jǐn)?shù)來(lái)維持腎小球?yàn)V過(guò)率。SNS激活可促進(jìn)內(nèi)臟血容量向循環(huán)血容量的轉(zhuǎn)移，這部分解釋了部分HF患者在有明顯體重增加或液體潴留的情況下出現(xiàn)了心功能失代償。RAAS和SNS的慢性和持續(xù)激活也會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的心臟重構(gòu)和腎臟纖維化，如醛固酮刺激心臟和腎臟組織中的巨噬細(xì)胞分泌半乳糖凝集素-3，刺激成纖維細(xì)胞并導(dǎo)致進(jìn)行性纖維化［2-3］。不恰當(dāng)?shù)腞AAS和SNS反應(yīng)增加進(jìn)一步促進(jìn)CRS的病理生理過(guò)程。來(lái)自人類和動(dòng)物的數(shù)據(jù)證實(shí)了SGLT2i對(duì)腎內(nèi)和全身水平RAAS和SNS活性的抑制作用［14］，如在發(fā)生心肌梗死的豬中，恩格列凈降低了血漿去甲變腎上腺素（去甲腎上腺素的分解產(chǎn)物）水平，改善了不良的左心室重塑并增強(qiáng)了左心室收縮功能［15］。SGLT2i有望通過(guò)其抑制RAAS和SNS的活性延緩CRS進(jìn)展。

2.3 減輕炎癥反應(yīng)

炎癥在心腎疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，且在合并糖尿病的情況下可放大其對(duì)于器官的損害。越來(lái)越多的證據(jù)表明HF的特征是炎癥反應(yīng)的激活增加。在確診的HF患者中，細(xì)胞因子和包括腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6在內(nèi)的炎癥標(biāo)志物水平升高。過(guò)度的炎癥活化不僅會(huì)直接損害心肌細(xì)胞，而且還會(huì)損害腎臟等器官，進(jìn)而促進(jìn)CRS的發(fā)生發(fā)展。慢性炎癥也與HF患者的慢性腎臟重塑有關(guān)。在Ⅱ型CRS動(dòng)物模型的腎組織中發(fā)現(xiàn)明顯存在CD3+和CD68+免疫細(xì)胞，并伴有明顯的間質(zhì)纖維化［2］。腎損傷的生物標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白和腎損傷分子-1也與炎癥活性的程度相關(guān)［16］。急性腎損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵诧@示炎癥細(xì)胞因子水平升高對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)有直接的抑制作用［1］。大量的基礎(chǔ)與臨床研究證實(shí)SGLT2i對(duì)于炎癥反應(yīng)的抑制作用［14，17］，一項(xiàng)納入31項(xiàng)研究的meta分析［18］表明，SGLT2i可顯著降低炎癥標(biāo)志物如腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白和單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)。SGLT2i對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制有助于延緩心腎功能損害，改善CRS患者預(yù)后。

2.4 減輕氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激指氧化劑和抗氧化劑之間的失衡，導(dǎo)致前者的過(guò)度積累進(jìn)而引起細(xì)胞損傷。CRS環(huán)境下的氧化應(yīng)激可由缺血損傷、靜脈充血和炎癥觸發(fā)。一項(xiàng)對(duì)隨后發(fā)展為急性腎損傷的急性失代償性HF患者進(jìn)行的氧化應(yīng)激標(biāo)志物研究［19］結(jié)果顯示，CRS患者的雙重氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平顯著升高。RAAS和SNS激活也在HF和CKD患者氧化應(yīng)激的放大中發(fā)揮重要作用。如AngⅡ通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管細(xì)胞和心肌細(xì)胞中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，產(chǎn)生活性氧引起線粒體功能障礙，從而促進(jìn)氧化損傷［3］。研究[20-22]發(fā)現(xiàn)SGLT2i有廣泛的抗氧化應(yīng)激作用。在一項(xiàng)初步研究［23］中，研究人員通過(guò)測(cè)量T2DM患者血液中可溶性NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）衍生物肽（soluble NOX2-derivative peptide，sNOX2-dp）的水平來(lái)評(píng)估氧化應(yīng)激，該肽是NOX2激活和過(guò)氧化氫生成的標(biāo)志。該研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈顯著降低了sNOX2-dp水平，證明了達(dá)格列凈降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的作用。SGLT2i對(duì)于氧化應(yīng)激的抑制作用可能與其上述抗炎、抑制RAAS和SNS激活等作用相關(guān)。

2.5 增加促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生和改善貧血

CRS患者中貧血的患病率為5%～55%，被認(rèn)為是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。貧血可通過(guò)多種途徑引起CRS進(jìn)展，如引起組織缺血，使SNS和RAAS活化，抗利尿激素釋放，水鈉潴留進(jìn)而引起慢性腎靜脈充血，導(dǎo)致進(jìn)行性腎單位丟失和間質(zhì)纖維化，慢性貧血狀態(tài)還可導(dǎo)致左心室肥大和心肌細(xì)胞缺血壞死［3］。促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）由腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞在缺氧誘導(dǎo)因子調(diào)控下產(chǎn)生［24］。SGLT2i可減輕近端小管的負(fù)擔(dān)，增加缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)，抑制腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，在治療數(shù)周內(nèi)便可提高EPO水平［25］。不同的SGLT2i均在各自的心血管結(jié)局研究中顯示有適度的血細(xì)胞比容增加（2%～4%），在SGLT2i治療過(guò)程中網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血細(xì)胞比容隨著EPO的增加而增加［26］。因此SGLT2i可通過(guò)增加EPO產(chǎn)生，改善貧血，延緩CRS進(jìn)展。

3 小結(jié)

SGLT2i作為一種新型降血糖藥，可通過(guò)抑制腎臟近曲小管介導(dǎo)葡萄糖重吸收的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2而促進(jìn)葡萄糖從尿液中排出，從而有效降低血糖。最近的大型臨床研究顯示，無(wú)論是否合并糖尿病， SGLT2i對(duì)心血管和腎臟疾病都顯示出了一致的益處，表明獨(dú)立于降糖作用以外，有其他的機(jī)制參與了心腎的保護(hù)作用。近年來(lái)，出現(xiàn)了大量的理論和假設(shè)用于解釋SGLT2i可能的心腎保護(hù)機(jī)制，但缺乏統(tǒng)一的主要效應(yīng)和假說(shuō)，SGLT2i的心腎保護(hù)作用可能是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。CRS的發(fā)生發(fā)展與血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)體液因素異常持續(xù)激活、炎癥、氧化應(yīng)激、貧血等因素密切相關(guān)。而以往的研究表明，無(wú)論是在心臟水平還是腎臟水平均觀察到了SGLT2i對(duì)于以上病理過(guò)程的改善作用，因此SGLT2i有望成為改善CRS患者預(yù)后的重要治療手段。隨著大量臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，SGLT2i的適用范圍不斷擴(kuò)大，SGLT2i在急性心肌梗死患者中的應(yīng)用仍需更多的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)的支持。

利益沖突 所有作者均聲明無(wú)利益沖突

參考文獻(xiàn)

［1］Rangaswami J，Bhalla V，Blair J，et al.Cardiorenal syndrome：classification，pathophysiology，diagnosis，and treatment strategies：a scientific statement from the American Heart Association［J］.Circulation，2019，139（16）：e840-e878.

［2］Kim JA，Wu L，Rodriguez M，et al.Recent developments in the evaluation and management of cardiorenal syndrome：a comprehensive review［J］.Curr Probl Cardiol，2023，48（3）：101509.

［3］Kumar U，Wettersten N，Garimella PS.Cardiorenal syndrome：pathophysiology［J］.Cardiol Clin，2019，37（3）：251-265.

［4］Marx N，F(xiàn)ederici M，Schütt K，et al.2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes［J］.Eur Heart J，2023，44（39）：4043-4140.

［5］Zinman B，Wanner C，Lachin JM，et al.Empagliflozin，cardiovascular outcomes，and mortality in type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2015，373（22）：2117-2128.

［6］Neal B，Perkovic V，Mahaffey KW，et al.Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2017，377（7）：644-657.

［7］Wiviott SD，Raz I，Bonaca MP，et al.Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2019，380（4）：347-357.

［8］Perkovic V，Jardine MJ，Neal B，et al.Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy［J］.N Engl J Med，2019，380（24）：2295-2306.

［9］Heerspink HJL，Stefánsson BV，Correa-Rotter R，et al.Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease［J］.N Engl J Med，2020，383（15）：1436-1446.

［10］Herrington WG，Staplin N，Wanner C，et al.Empagliflozin in patients with chronic kidney disease［J］.N Engl J Med，2023，388（2）：117-127.

［11］Darmon M，Schetz M.Whats new in cardiorenal syndrome？［J］.Intensive Care Med，2018，44（6）：908-910.

［12］Yurista SR，Silljé H，van Goor H，et al.Effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empaglifozin on renal structure and function in non-diabetic rats with left ventricular dysfunction after myocardial infarction［J］.Cardiovasc Drugs Ther，2020，34（3）：311-321.

［13］Hallow KM，Helmlinger G，Greasley PJ，et al.Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization？ A differential volume regulation hypothesis［J］.Diabetes Obes Metab，2018，20（3）：479-487.

［14］Hou YC，Zheng CM，Yen TH，et al.Molecular mechanisms of SGLT2 inhibitor on cardiorenal protection［J］.Int J Mol Sci，2020，21（21）：7833.

［15］Santos-Gallego CG，Requena-Ibanez JA，San Antonio R，et al.Empagliflozin ameliorates adverse left ventricular remodeling in nondiabetic heart failure by enhancing myocardial energetics［J］.J Am Coll Cardiol，2019，73（15）：1931-1944.

［16］Mancia G，Rea F，Ludergnani M，et al.Renin-angiotensin-aldosterone system blockers and the risk of Covid-19［J］.N Engl J Med，2020，382（25）：2431-2440.

［17］Salvatore T，Galiero R，Caturano A，et al.An overview of the cardiorenal protective mechanisms of SGLT2 inhibitors［J］.Int J Mol Sci，2022，23（7）：3651.

［18］Theofilis P，Sagris M，Oikonomou E，et al.The impact of SGLT2 inhibitors on inflammation：a systematic review and meta-analysis of studies in rodents［J］.Int Immunopharmacol，2022，111：109080.

［19］Virzì GM， Clementi A， de Cal M， et al.Oxidative stress： dual pathway induction in cardiorenal syndrome type 1 pathogenesis［J］.Oxid Med Cell Longev， 2015，2015：391790.

［20］Balogh DB，Wagner LJ，F(xiàn)ekete A.An overview of the cardioprotective effects of novel antidiabetic classes：focus on inflammation，oxidative stress，and fibrosis［J］.Int J Mol Sci，2023，24（9）：7789.

［21］El-Shafey M，El-Agawy M，Eldosoky M，et al.Role of dapagliflozin and liraglutide on diabetes-induced cardiomyopathy in rats：implication of oxidative stress，inflammation，and apoptosis［J］.Front Endocrinol （Lausanne），2022，13：862394.

［22］Winiarska A，Knysak M，Nabrdalik K，et al.Inflammation and oxidative stress in diabetic kidney disease：the targets for SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists［J］.Int J Mol Sci，2021，22（19）：10822.

［23］Pignatelli P，Baratta F，Buzzetti R，et al.The sodium-glucose co-transporter-2 （SGLT2） inhibitors reduce platelet activation and thrombus formation by lowering NOX2-related oxidative stress：a pilot study［J］.Antioxidants （Basel），2022，11（10）：1878.

［24］Packer M.Mechanisms leading to differential hypoxia-inducible factor signaling in the diabetic kidney：modulation by SGLT2 inhibitors and hypoxia mimetics［J］.Am J Kidney Dis，2021，77（2）：280-286.

［25］Stefánsson BV，Heerspink H，Wheeler DC，et al.Correction of anemia by dapagliflozin in patients with type 2 diabetes［J］.J Diabetes Complications，2020，34（12）：107729.

［26］Sano M，Goto S.Possible mechanism of hematocrit elevation by sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and associated beneficial renal and cardiovascular effects［J］.Circulation，2019，139（17）：1985-1987.