【摘要】目的 觀察伏立康唑與伊曲康唑治療慢性肺曲霉菌?。–PA）的效果，為臨床提供參考。方法 選取2019年1月至2023年1月張家港澳洋醫(yī)院收治的110例CPA患者分為對照組與觀察組，各55例，分組方法為隨機數(shù)字表法。對照組患者接受口服伊曲康唑治療，觀察組患者接受口服伏立康唑治療。比較兩組患者療效、炎癥因子、肺功能指標(biāo)水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與對照組比較，觀察組患者整體療效更優(yōu)，總有效率更高（均P<0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后的腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和降鈣素原（PCT）水平均降低，且觀察組均低于對照組（均P<0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后的第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）水平均升高，且觀察組均更高（均P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 伏立康唑治療CPA的臨床效果優(yōu)于伊曲康唑，能夠有效減輕炎癥反應(yīng)，提高患者肺功能，安全性理想。

【關(guān)鍵詞】伏立康唑；伊曲康唑；慢性肺曲霉菌病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者是慢性肺曲霉菌?。╟hronic pulmonary aspergillosis，CPA）的主要發(fā)病人群，CPA的發(fā)生通常是因COPD患者免疫功能低下導(dǎo)致肺部被曲霉菌感染[1]。疾病早期患者通常無顯著癥狀，然而，若未能及時治療，病情可能進一步惡化，導(dǎo)致呼吸衰竭、心力衰竭等嚴(yán)重后果，甚至危及生命[2]。針對CPA的治療多采取抗菌策略，其中，伊曲康唑的作用機制是通過抑制真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇合成酶，阻斷真菌細(xì)胞膜的生物合成過程，從而起到抑菌和滅菌作用[3]。然而，臨床研究表明，伊曲康唑?qū)PA患者癥狀的緩解效果不佳，長期使用可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生耐藥性[4]。伏立康唑通過抑制麥角固醇的生物合成，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，不僅使真菌細(xì)胞膜的通透性增加，還使真菌細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)容易外泄，進而破壞了真菌細(xì)胞的正常生理功能，從而實現(xiàn)抗菌效果[5]。相較于伊曲康唑，伏立康唑在抑制和殺滅真菌方面具有更高的選擇性和有效性[6]?；诖?，本研究觀察伏立康唑與伊曲康唑治療CPA的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2023年1月張家港澳洋醫(yī)院收治的110例CPA患者，以隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各55例。對照組患者中男性與女性分別為28例和27例；年齡21～60歲，平均年齡（40.51±13.21）歲；病程1～5年，平均病程（2.62±0.58）年。觀察組患者中男性與女性分別為29例和26例；年齡20～60歲，平均年齡（40.45±13.05）歲；病程1～4年，平均病程（2.51±0.52）年。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計意義（均P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)張家港澳洋醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；⑵符合CPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；⑶近期未使用糖皮質(zhì)激素治療者；⑷無肺部手術(shù)史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并精神疾病者；⑵合并心、肝和腎等功能障礙者；⑶合并免疫系統(tǒng)疾病者。

1.2 治療方法 兩組患者均進行基礎(chǔ)治療，包括多索茶堿片（江蘇宣泰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030633，規(guī)格：0.2 g/片）0.2 g/次，2次/d；羧甲司坦片[萬全萬特制藥（廈門）有限公司，國藥準(zhǔn)字H35021139，規(guī)格：0.25 g/片]0.5 g/次，3次/d；氨溴特羅口服溶液[北京韓美藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040317，規(guī)格：100 mL/瓶（鹽酸氨溴索150 mg與鹽酸克侖特羅0.1 mg）]20 mL/次，2次/d；甲潑尼龍片[津藥和平（天津）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格：4 mg/片]4 mg/次，1次/d。給予對照組患者口服伊曲康唑膠囊（樂普藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090329，規(guī)格：0.1 g/粒）治療，0.2 g/次，2次/d，連續(xù)治療3 d后改為0.2 g/次，1次/d。給予觀察組患者口服伏立康唑片（北京博康健基因科技有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055751，規(guī)格：50 mg/片）治療，第1天：400 mg/次，2次/d；后20 d的治療劑量：200 mg/次、2次/d。兩組患者的治療時間均為21 d。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者療效。顯效：癥狀（咳嗽、咳痰、胸痛等）消失，體溫正常，病原菌檢測呈陰性，肺部CT[美國西門子醫(yī)療系統(tǒng)股份有限公司，國械注進20173062264，型號：Biograph mCT S（40）]掃描結(jié)果顯示病灶已消失；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，體溫有所降低，病原菌檢測呈陰性，肺部CT掃描結(jié)果顯示病灶縮小；無效：癥狀未好轉(zhuǎn)甚至加重，體溫、病原菌檢測和肺部CT掃描結(jié)果均提示無改善[9]。⑵比較兩組患者炎癥因子水平。采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，采用離心機（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，時間為5 min，半徑為15 cm）取血清，測定患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平，于治療前后檢測，儀器采用全自動生化分析儀（山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司，魯械注準(zhǔn) 20192220157，型號：BK-400），測定方法均為酶聯(lián)免疫吸附法；測定降鈣素原（PCT）水平（測定方法為免疫熒光法）。⑶比較兩組患者肺功能指標(biāo)水平。于治療前后采用肺功能測試系統(tǒng)（偉亞安醫(yī)療器械公司，國械注進20152070627，型號：MasterScreen SeS）測定患者第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）水平（測定時點均為治療前后）。⑷比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括惡心嘔吐、便秘和視力減退。不良反應(yīng)總發(fā)生率=（不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗或秩和檢驗；計量資料以（x）表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 與對照組相比，觀察組患者整體療效更優(yōu)，總有效率更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）；治療后，兩組患者的TNF-α、IL-8和PCT水平均降低，且觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者肺功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者肺功能指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）；治療后，兩組患者的FEV1、FVC水平均升高，且觀察組均更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

在機體免疫功能降低、器官移植或長期使用免疫抑制劑的情況下，曲霉屬真菌感染的風(fēng)險則會提高，從而導(dǎo)致CPA。CPA常見癥狀有咳嗽、發(fā)熱和乏力等，嚴(yán)重的CPA可能導(dǎo)致呼吸衰竭，使患者無法正常呼吸，從而危及生命。此外，如果感染得不到及時有效的控制，還可能導(dǎo)致敗血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，進一步加劇患者的生命危險。因此，在CPA患者的治療過程中，需針對患者癥狀，明確感染真菌菌株情況，及時采取治療措施。伏立康唑主要用于治療侵襲性曲霉病等嚴(yán)重真菌感染，其通過抑制真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇合成來發(fā)揮抗真菌作用。麥角固醇是真菌細(xì)胞膜的重要組成部分，伊曲康唑主要作用機制是通過抑制真菌細(xì)胞膜上的細(xì)胞色素P450依賴性酶，影響麥角固醇的合成，從而干擾真菌細(xì)胞的正常代謝過程[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者整體療效和總有效率優(yōu)于對照組，這表明伏立康唑治療CPA的臨床效果較伊曲康唑更好。分析原因為伏立康唑基本不受菌株基因突變的影響，因此其抗菌譜覆蓋了目前發(fā)現(xiàn)的所有曲霉菌菌株類型。且有研究認(rèn)為，伏立康唑可通過干擾真菌細(xì)胞膜的酵母醇合成，有效抑制生成真菌細(xì)胞壁，進而達(dá)到阻止真菌生長與繁殖的效果[11]。相較于同類抗真菌藥物——伊曲康唑，伏立康唑的起效速度更快，在治療真菌感染時可以更快速地緩解臨床癥狀，同時還能提高治療效果。TNF-α、IL-8和PCT水平的變化可反映機體對肺曲霉菌感染的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的程度，檢測其水平變化對評估病情具有重要意義。本研究結(jié)果還顯示，治療后，兩組患者的TNF-α、IL-8和PCT水平均降低，且觀察組均更低，這提示伏立康唑能有效抑制患者炎癥反應(yīng)。分析原因為感染過程中的炎癥反應(yīng)是機體對抗病原體的自我保護機制。然而，過度的炎癥反應(yīng)可能引發(fā)組織損傷，甚至危及生命。伏立康唑的應(yīng)用能迅速消滅曲霉菌，降低菌株對肺組織的刺激效應(yīng)，不僅增強了抗菌活性，還能夠預(yù)防感染的發(fā)生。伏立康唑可通過抑制真菌的生長與繁殖，減輕感染所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，進而降低患者的TNF-α、IL-8和PCT水平。

FEV1值降低可反映氣道阻塞較為嚴(yán)重，而較低的FVC值可反映肺部容積減少。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的FEV1、FVC水平均升高，且觀察組更高，這提示伏立康唑有助于提高患者肺功能。分析原因為伏立康唑在清除病原體的同時，還能夠減輕肺部炎癥，改善肺部通氣和換氣功能，從而提高患者FEV1、FVC水平。伏立康唑可通過抑制真菌細(xì)胞膜上麥角甾醇的合成速率、破壞真菌細(xì)胞壁完整，達(dá)到殺滅真菌的目的。若曲霉菌侵入肺部血管，不但會誘發(fā)肺部的局部炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時影響患者肺功能，誘導(dǎo)血栓形成，阻塞肺動脈血流運行，進一步降低FEV1、FVC水平。伏立康唑能夠有效地清除病原體，減輕肺部炎癥，繼而達(dá)到改善患者肺功能的效果[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無差異。這提示觀察組方案未增加不良反應(yīng)，患者耐受性良好。分析原因為伏立康唑具有高度的選擇性，能夠針對特定病原體進行精準(zhǔn)消殺，避免對正常細(xì)胞造成損傷；所以，在治療真菌感染時，伏立康唑能夠在保證療效的同時，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但未來建議增加樣本量進行進一步研究，以驗證和鞏固本研究結(jié)論。

綜上所述，伏立康唑治療CPA的臨床效果比伊曲康唑更好，且能夠有效降低炎癥反應(yīng)水平，提高患者肺功能，安全性理想。

參考文獻(xiàn)

李萍，楊利莉，王正亞，等.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病胸部CT分析[J].實用放射學(xué)雜志， 2021， 37（9）： 1426-1428， 1440.

李春梅，南巖東，李王平，等.病理確診的慢性肺曲霉菌病的臨床特點分析[J/CD].中華肺部疾病雜志（電子版）， 2019， 12（2）： 202-204.

王娜娜，譚效鋒，馬濤，等.慢性肺曲霉菌病的治療現(xiàn)狀及展望[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2021， 26（2）： 217-222.

李瑞芳，孔旭東，劉建平.伏立康唑與伊曲康唑治療慢性肺曲霉菌病的效果[J].西北藥學(xué)雜志， 2023， 38（2）： 185-189.

韓磊，桂藝芳，趙麗麗，等.伏立康唑序貫療法治療慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉菌病的效果觀察[J].中國保健營養(yǎng)， 2020， 30（23）： 333.

張紅霞，馬愛軍.伏立康唑治療慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌58例臨床研究[J].山西醫(yī)藥雜志， 2019， 48（16）： 2008-2010.

中華醫(yī)學(xué)會，中華醫(yī)學(xué)會雜志社，中華醫(yī)學(xué)會全科醫(yī)學(xué)分會，等.慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）[J].中華全科醫(yī)師雜志， 2018， 17（11）： 856-870.

中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組. 變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2017， 97（34）： 2650-2656.

趙榮，龍瑜琴，周琴. 運用能譜CT對肺曲霉菌病診斷及臨床治療療效評估研究[J]. 中國CT和MRI雜志， 2019， 17（7）： 82-85.

梁麗萍，周燕斌，左萬里，等.伏立康和唑伊曲康唑治療慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的對照研究[J].臨床內(nèi)科雜志， 2013， 30（5）： 334-336.

孟帥.伏立康唑治療慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床研究[J].山西醫(yī)藥雜志， 2020， 49（3）： 282-284.

楊明慶，王新房，彭湘婷.伏立康唑治療肺曲霉菌病的療效分析[J].中國藥物與臨床， 2020， 20（12）： 2039-2041.

作者簡介：施曉慧，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：呼吸感染方向。