【摘要】 目的：探究血清胱抑素C（CysC）、尿微量白蛋白（mAlb）、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）聯(lián)合診斷在早期腎損傷中應用效果。方法：將2022年1月—2024年1月在漳州市中醫(yī)院診治糖尿病患者80例，根據(jù)腎小球濾過率（GFR）水平分為早期腎損傷組（A組）38例、單純糖尿病組（B組）42例，并選擇同期體檢健康人員38例納入對照組（C組），檢測所有患者血清CysC、NGAL、尿mAlb水平，分析其對早期腎損傷的診斷價值。結(jié)果：與C組比較，A組、B組CysC、mAlb、NGAL水平均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；與B組比較，A組CysC、mAlb、NGAL水平均高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。CysC、mAlb、NGAL敏感度均低于聯(lián)合診斷，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；CysC、mAlb、NGAL單獨診斷特異度與聯(lián)合診斷特異度差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；CysC、mAlb、NGAL準確度均低于聯(lián)合診斷，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：CysC、mAlb、NGAL水平在早期腎損傷患者中呈異常高表達，且聯(lián)合診斷早期腎損傷有著較高效能，可對早期腎損傷進行較為準確的鑒別。

【關(guān)鍵詞】 血清胱抑素C 尿微量白蛋白 中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白 早期腎損傷

The Application Value of Combined Detection of Serum Cystatin C， Urine Micro Albumin， and Neutrophil Gelatinase Associated Lipid Transport Protein in Patients with Early Kidney Injury/SHI Zongming， CHEN Xuping， GUO Tengjie. //Medical Innovation of China， 2024， 21（19）： -118

[Abstract] Objective： To explore the application effect of combined diagnosis of serum cystatin C （CysC）， urinary micro albumin （mAlb）， and neutrophil gelatinase associated lipid transport protein （NGAL） in early renal injury. Method： From January 2022 to January 2024， 80 patients with diabetes were diagnosed and treated in Zhangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine. According to the level of glomerular filtration rate （GFR）， they were divided into 38 cases of early renal injury group （group A） and 42 cases of simple diabetes group （group B）. 38 healthy people were selected to be included in the control group （group C）. The serum CysC， NGAL and urine mAlb levels of all patients were detected， and their diagnostic value for early renal injury was analyzed. Result： Compared with group C， the levels of CysC， mAlb and NGAL in group A and group B were all elevated， the differences were statistically significant （P<0.05）; compared with group B， the levels of CysC， mAlb and NGAL in group A were higher， the differences were statistically significant （P<0.05）. The sensitivity of CysC， mAlb and NGAL were lower than that of combined diagnosis， the differences were statistically significant （P<0.05）; the differences in diagnostic specificity between CysC， mAlb and NGAL alone and in combination were not statistically significant （P>0.05）; the accuracy of CysC， mAlb and NGAL were lower than that of combined diagnosis， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The levels of CysC， mAlb and NGAL are abnormally high in patients with early kidney injury， and the combined diagnosis of early kidney injury has high efficacy， which can accurately distinguish early kidney injury.

[Key words] Serum cystatin C Urinary microalbumin Neutrophil gelatinase associated lipid transport protein Early renal injury

First-author's address： Department of Laboratory， Zhangzhou Traditional Chinese Medicine Hospital， Zhangzhou 363000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.19.026

隨著糖尿病、高血壓等慢性疾病發(fā)病率的升高，其導致的腎功能損傷發(fā)病率隨之增高，嚴重影響患者健康，甚至危及生命[1]。腎臟具有較強代償能力，早期診斷腎功能損傷，可及時進行治療，延緩疾病進展，改善預后[2]。胱抑素C（CysC）屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑，生成和排泄都是恒定的，因此其可作為評價腎損傷敏感性標志物[3]。尿微量白蛋白（mAlb）是正常尿液中含量甚微的白蛋白，健康狀態(tài)下僅有少量白蛋白自腎小球濾過，但當腎損傷后，可導致mAlb升高程度與腎損傷程度一致[4]。中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）廣泛分布在人體內(nèi)，其是載脂蛋白家族成員，也是炎性蛋白，生理狀態(tài)下，中性粒細胞、腎小管上皮細胞分泌少量NGAL；病理狀態(tài)下，NGAL由干細胞、腎小管上皮細胞分泌，表達量隨腎功能減退而升高[5]。但三者聯(lián)合檢測尚未有研究報道，本研究使用CysC、mAlb、NGAL聯(lián)合檢測早期腎功能損傷，分析診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2022年1月—2024年1月在漳州市中醫(yī)院診治的糖尿病患者80例，根據(jù)腎小球濾過率（GFR）水平分為早期腎損傷組（A組）38例、單純糖尿病組（B組）42例，并選擇同期體檢健康人員38例納入對照組（C組）。納入標準：（1）A組經(jīng)腎小球濾過率（GFR）檢查確診為早期腎損傷[6]；（2）臨床資料齊全。排除標準：（1）血液疾病、感染性疾病；（2）免疫系統(tǒng)疾病；（3）心血管疾病、惡性腫瘤。研究對象均簽署知情同意書。本研究經(jīng)漳州市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

取三組患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心處理（半徑10 cm；1 600 r/min；離心時間5 min）。隨機取中段尿10 mL，離心除去尿液中有形成分和不溶性雜質(zhì)，取上清尿液備用。采用全自動生化分析儀（乳膠比濁法）檢測CysC水平；顆粒增強免疫比濁法檢測NGAL；采用免疫比濁法檢測mAlb水平。

1.3 結(jié)果判斷

記錄三組血清CysC、NGAL、尿mAlb水平；對比單獨診斷和聯(lián)合診斷陽性率，CysC參考范圍：<1.05 mg/L；NGAL 37～180 ng/mL；尿mAlb：0～20 mg/L；超出參考值即為陽性，聯(lián)合診斷標準：有兩項或三項指標為陽性，則視為陽性。陽性率=陽性例數(shù)/總數(shù)；對比準確度、敏感度、特異度，真陽性=G；假陽性=O；真陰性=Y；假陰性=M；敏感度=G/（G+M）×100%；特異度=Y/（O+Y）×100%；準確性=（G+Y）/（G+O+M+Y）×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較用字2檢驗；計量資料采用（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，三組間比較采用F檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

A組男23例，女15例，年齡46～78歲，平均（61.19±2.89）歲；B組男20例，女22例，年齡47～76歲，平均（61.37±2.91）歲；C組男20例，女18例，年齡45～77歲，平均（61.50±2.95）歲；三組基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2 三組CysC、mAlb、NGAL水平比較

與C組比較，A組、B組CysC、mAlb、NGAL水平均高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；與B組比較，A組CysC、mAlb、NGAL水平均高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 單獨診斷與聯(lián)合診斷效能比較

CysC、mAlb、NGAL敏感度均低于聯(lián)合診斷，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；CysC、mAlb、NGAL單獨診斷特異度與聯(lián)合診斷特異度差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；CysC、mAlb、NGAL準確度均低于聯(lián)合診斷，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2、表3。

3 討論

糖尿病腎病發(fā)病率呈升高態(tài)勢發(fā)展，已成為威脅大眾健康的全球性公共衛(wèi)生健康問題[7]。因腎臟疾病尚不能治愈，如不在早期及時、有效地控制疾病，疾病進展可導致腎功能衰竭，威脅患者生命安全[8]。因此，早期診斷腎功能損傷并接受及時有效的治療，是延緩腎功能損傷導致腎衰竭，改善患者預后的主要措施[9]?，F(xiàn)階段，臨床主要采用血清學指標診斷腎功能有無異常，包括尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）等，如其表達量升高，則提示腎功能存在損傷[10]。但是，因為腎臟的儲備和代償能力較強，故在腎功能損傷較輕或疾病早期，部分患者BUN、Scr水平仍處于常值，但在腎功能嚴重損傷時，其表達量顯著升高，因而并不可作為腎功能損傷早期和輕度損傷指標[11]。

CysC是一種分泌性蛋白，屬于小分子量的內(nèi)源性胱氨酸蛋白酶抑制劑，廣泛分布在體內(nèi)各種液體（腦脊液、精液）中，且CysC不受炎癥、性別、年齡、肝功能等有關(guān)因素影響[12]。人體能夠以恒定速率持續(xù)合成CysC，并通過腎臟代謝，穿過腎小球濾過膜，由腎小管吸收降解，無其他代謝方式，若表達量升高，則提示腎功能損傷，致使CysC無法降解。相關(guān)研究顯示，人體健康狀態(tài)下，CysC可通過腎小球濾過和腎小管重吸收，并能夠全部分解，不進入血液循環(huán)，但如果腎功能出現(xiàn)損傷，體內(nèi)腎小球的濾過性明顯升高，同時腎小管的重吸收能力降低，致使血液CysC未能全部吸收和分解，從而進入血液循環(huán)系統(tǒng)，表現(xiàn)為血液CysC表達量升高[13]。因此，檢測血清CysC濃度，可體現(xiàn)腎小球濾過率和腎臟過濾功能，其是腎小球濾過率敏感性檢測指標。本研究數(shù)據(jù)顯示，C組、B組CysC水平均顯著低于A組；說明早期腎功能損傷患者存在CysC水平升高。

mAlb屬于帶負電荷蛋白質(zhì)，健康狀態(tài)下因電荷屏障和分子的篩選作用，血液中mAlb無法穿透腎小球的濾過膜，因此尿液中的白蛋白表達量較低[14]。當機體出現(xiàn)腎損傷時，腎小球濾過膜通透性增加，則會導致白蛋白滲漏進入尿液，因此尿液中mAlb可作為早期腎損傷診斷敏感性指標[15]。臨床研究顯示，健康狀態(tài)下，血清白蛋白不通過腎小球的濾過膜，因此尿液中白蛋白含量極低，但當免疫損傷、炎癥反應、代謝異常等因素影響，腎小球濾過膜有關(guān)負電荷降低，致使靜電排斥力減弱，使得血清白蛋白通過腎小球濾過升高，因此尿mAlb被臨床認為是反應早期腎損傷敏感性指標[16]。但由于mAlb表達量易受到多種因素影響，因此單獨檢測具有一定程度的片面性。本研究數(shù)據(jù)顯示，C組、B組mAlb水平均顯著低于A組；說明早期腎功能損傷患者存在mAlb水平升高。

NGAL也屬于小分子分泌性脂蛋白，主要分布在中性粒細胞中。人體健康狀態(tài)下，NGAL含量極低，腎功能損傷患者血清NGAL、尿液NGAL均出現(xiàn)改變，因此臨床認為NGAL在診斷早期腎損傷中具有潛在價值[17]。NGAL也被應用在診斷腎小管損傷中，但臨床價值仍有爭議。臨床研究顯示，糖尿病腎損傷患者尿液中NGAL呈高表達狀態(tài)[18]。一項Meta分析顯示，血液NGAL對糖尿病腎病分離具有指導意義，同時mAlb表達量正常的2型糖尿病患者潛在腎損傷也具有診斷價值，但仍需大量研究來探討其在糖尿病腎病的診斷及分級中的應用價值[19]。有研究學者對冠狀動脈介入治療后急性腎損傷患者檢測NGAL，發(fā)現(xiàn)術(shù)后2、4、8 h血清表達量顯著升高，而尿NGAL術(shù)后4、8、24 h顯著升高，因此說明，腎損傷后血液NGAL比尿NGAL更早出現(xiàn)變化[20]。本研究數(shù)據(jù)顯示，C組、B組NGAL水平顯著均低于A組；說明早期腎功能損傷患者存在NGAL水平升高。

本研究數(shù)據(jù)顯示，C組CysC、mAlb、NGAL水平均低于A組、B組；B組CysC、mAlb、NGAL水平均低于A組；說明CysC、mAlb、NGAL升高存在腎損傷。同時，本研究數(shù)據(jù)顯示，CysC敏感度、特異度、準確度為68.42%、88.10%、78.75%；mAlb敏感度、特異度、準確度為65.79%、85.71%、76.25%；NGAL敏感度、特異度、準確度為71.05%、90.48%、81.25%；聯(lián)合診斷敏感度、特異度、準確度為94.74%、90.48%、92.50%。提示聯(lián)合診斷敏感度、準確度高于單獨診斷，說明CysC、mAlb、NGAL聯(lián)合檢測對早期腎功能損傷診斷有著較高診斷效能。

綜上所述，CysC、mAlb、NGAL水平在早期腎損傷患者呈異常高表達，且聯(lián)合診斷腎損傷有效較高效能，可對早期腎損傷進行較為準確的鑒別。

參考文獻

[1]楊云飛，王愛田，趙華靈，等.多項生物學標志物聯(lián)合檢測對老年重癥病人合并急性腎損傷早期的診斷價值[J].安徽醫(yī)藥，2023，27（7）：1408-1412.

[2]謝彩蝶，劉康，嚴陳燕，等.尿胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7和金屬蛋白酶2組織抑制劑聯(lián)合檢測對心臟術(shù)后急性腎損傷早期診斷及預后的價值[J].中華腎臟病雜志，2021，37（2）：95-104.

[3] YOSHIOKA H，TOMINAGA S，SHINOHARA Y，et al.

Chronotoxicity of streptomycin-induced renal injury in mice[J].Biological & Pharmaceutical Bulletin，2020，43（1）：53-58.

[4]陳昊珺，王斌禮，楊曉莉.血清視黃醇結(jié)合蛋白4聯(lián)合尿白蛋白/肌酐比值在妊娠期糖尿病早期腎損傷診斷中的價值[J].中國婦幼保健，2019，34（22）：5141-5143.

[5]應雪嬌，余琳，王云，等.尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白、白細胞介素-18聯(lián)合檢測在妊娠期糖尿病早期腎損傷診斷中的價值[J].中國婦幼保健，2019，34（11）：2456-2459.

[6]劉芳，薛林霞.血清CysC、尿β2-MG、L-FABP聯(lián)合檢測對心臟手術(shù)后急性腎損傷的早期診斷價值[J].中國醫(yī)師雜志，2019，21（12）：1817-1820，1824.

[7]鄧琳，丁怡，汪萍，等.尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白/肌酐比值在2型糖尿病腎損傷的早期診斷及病情評估中的臨床應用[J].診斷學理論與實踐，2019，18（1）：61-65.

[8]耿輝，魏雁虹，楊廣民.Cys C、NGAL聯(lián)合Angptl4在診斷早期糖尿病腎病中的價值研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2022，19（6）：11-15.

[9] QIAO L，LIU Y，LI C，et al.Regulation of iRhom-2/tumor necrosis factor-α converting enzyme pathway and oxidative stress protects the renal injury with anemonin in Streptozotocin-induced diabetic nephropathy neonatal rat model[J].Pharmacology，2019，104（5-6）：258-266.

[10]張莉莉，關(guān)丫丫，張林波.血清同型半胱氨酸、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白聯(lián)合尿微量白蛋白對妊娠期高血壓疾病患者早期腎損傷的診斷價值[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報，2022，39（2）：177-181.

[11]周文婷.血清同型半胱氨酸聯(lián)合尿微量白蛋白/肌酐指數(shù)對妊娠期高血壓疾病早期腎損傷的診斷價值[J].中國婦幼保健，2020，35（1）：24-27.

[12]王鈺琛，王勤英.尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶尿視黃醇結(jié)合蛋白尿β2微球蛋白聯(lián)合檢測對乙肝肝硬化患者早期腎損傷診斷的臨床價值[J].中國藥物與臨床，2021，21（22）：3671-3674.

[13]王海峰，東淳，李春夢.血清β2-微球蛋白、尿微量白蛋白、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶聯(lián)合檢測在高血壓早期腎損傷診斷中的臨床價值[J].陜西醫(yī)學雜志，2020，49（7）：897-899.

[14] HUANG Y，MAO Z，ZHANG Z，et al.Connexin43 contributes to inflammasome activation and lipopolysaccharide-initiated acute renal injury via modulation of intracellular oxidative status[J].Antioxidants & Redox Signaling，2019，31（16）：1194-1212.

[15]吳丹.血清胱抑素C聯(lián)合尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白對膿毒癥合并急性腎損傷的早期診斷價值[J].上海醫(yī)學，2020，43（12）：745-750.

[16]黃子初，鄭銘奇，陳輝雄.sdLDL-C、NLR結(jié)合ACR評估糖尿病早期腎損傷的臨床價值[J].標記免疫分析與臨床，2022，29（12）：2085-2089.

[17]胡蓉，黃薇，凡利敏，等.同型半胱氨酸糖化血紅蛋白與腎病指數(shù)聯(lián)合檢測在篩查診斷2型糖尿病早期腎損傷中的臨床意義[J].山西醫(yī)藥雜志，2022，51（11）：1278-1281.

[18] YILDIZ R，CORUM O，ATIK O ，et al.Changes in novel gastrointestinal and renal injury markers in the blood plasma of sheep following increasing intravenous doses of tolfenamic acid[J].Acta Veterinaria Hungarica，2019，67（1）：87-97.

[19]姚志，史月欣，孫魯英.高尿酸血癥對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后發(fā)生造影劑相關(guān)急性腎損傷影響的meta分析[J].海南醫(yī)學院學報，2023，29（24）：1889-1898.

[20]秋愛萍.腎損傷分子1聯(lián)合中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白對IgA腎病早期診斷價值分析[J].山西醫(yī)藥雜志，2019，48（1）：100-102.

（收稿日期：2024-05-09） （本文編輯：何玉勤）