【摘要】 目的：探討血漿抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）、蛋白C（protein C，PC）、蛋白S（protein S，PS）活性對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）患者妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：選擇2019年8月—2023年8月于贛州市婦幼保健院就診的80例URSA患者作為研究對(duì)象，隨訪調(diào)查80例患者的妊娠結(jié)局，將成功分娩患者納入妊娠結(jié)局良好組（n=26），剩余患者納入妊娠結(jié)局不良組（n=54），對(duì)比兩組血漿AT-Ⅲ、PC、PS活性水平，并采用受試者操作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線分析血漿AT-Ⅲ、PC、PS預(yù)測(cè)URSA患者妊娠結(jié)局的價(jià)值。結(jié)果：妊娠結(jié)局不良組血漿AT-Ⅲ、PC、PS水平顯著低于妊娠結(jié)局良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；血漿AT-Ⅲ預(yù)測(cè)URSA患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.820，敏感度為78.75%、特異度為75.71%；PC預(yù)測(cè)URSA患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.892，敏感度為88.75%、特異度為77.14%；PS預(yù)測(cè)URSA患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.838，敏感度為77.50%、特異度為78.57%。結(jié)論：URSA后不良妊娠結(jié)局患者的血漿AT-Ⅲ、PC、PS活性水平較低，表明機(jī)體存在血液高凝狀態(tài)，可通過早期檢測(cè)上述指標(biāo)活性水平，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，以改善妊娠結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 不明原因 妊娠結(jié)局 血漿抗凝血因子 蛋白C 蛋白S 活性 預(yù)測(cè)

Predictive Value of Plasma AT-Ⅲ， Protein C and Protein S Activity in Pregnancy Outcomes of Patients with Unexplained Recurrent Spontaneous Abortion/HUANG Jian. //Medical Innovation of China， 2024， 21（19）： -130

[Abstract] Objective： To investigate predictive value of plasma antithrombin Ⅲ （AT-Ⅲ）， protein C （PC）， protein S （PS） activity in pregnancy outcomes of patients with unexplained recurrent spontaneous abortion （URSA）. Method： A total of 80 patients with URSA who were treated in Ganzhou Maternal and Child Health Hospital from August 2019 to August 2023 were selected as the study objects， and the pregnancy outcomes of 80 patients were followed up and investigated. The patients with successful delivery were included in the good pregnancy outcome group （n=26）， and the remaining patients were included in the adverse pregnancy outcome group （n=54）. The activity levels of plasma AT-Ⅲ， PC and PS were compared between the two groups， and the value of plasma AT-Ⅲ， PC and PS in predicting pregnancy outcomes of URSA patients was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve. Result： The plasma levels of AT-Ⅲ， PC and PS in the adverse pregnancy outcome group were significantly lower than those in the good pregnancy outcome group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The AUC of plasma AT-Ⅲ predicting adverse pregnancy outcomes in URSA patients was 0.820， with a sensitivity of 78.75% and a specificity of 75.71%. The AUC of PC predicting adverse pregnancy outcomes in URSA patients was 0.892， with a sensitivity of 88.75% and a specificity of 77.14%. The AUC of PS predicting adverse pregnancy outcomes in URSA patients was 0.838， with a sensitivity of 77.50% and a specificity of 78.57%. Conclusion： The activity levels of AT-Ⅲ， PC and PS in plasma of patients with adverse pregnancy outcomes after URSA are low， indicating the existence of blood hypercoagulability in the body. Early detection of the activity levels of the above indicators can be carried out in time to improve pregnancy outcomes.

[Key words] Recurrent spontaneous abortion Unexplained Pregnancy outcome Plasma anticoagulant factor Protein C Protein S Activity Prediction

First-author's address： Laboratory Department， Ganzhou Maternal and Child Health Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.19.029

連續(xù)兩次或兩次以上的自然流產(chǎn)稱之為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，嚴(yán)重影響著女性的生殖健康，還對(duì)患者身心、家庭帶來了巨大困擾[1]。有數(shù)據(jù)顯示，我國復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率在0.5%～1.0%，并且再次妊娠胎兒丟失率仍在40%～80%[2]。誘發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因復(fù)雜，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的50%左右無明確病因，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA），及時(shí)、準(zhǔn)確、有效評(píng)估URSA患者妊娠結(jié)局可為URSA患者的臨床醫(yī)療計(jì)劃提供可靠依據(jù)，降低URSA患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[3]。近來有研究表明，血栓前狀態(tài)與URSA有密切關(guān)系，血液高凝、微血栓的形成會(huì)減少對(duì)胎兒的供給，使胚胎組織缺氧、缺血，從而易誘發(fā)不良妊娠結(jié)局[4]。血漿抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）是主要的血栓抑制劑，可失活活化后的凝血因子，防止血管血栓的形成[5-6]。蛋白S（protein S，PS）是蛋白C

（protein C，PC）的協(xié)同因子，PS激活PC，PC可使凝血因子失活，起到抑制血液凝固的作用，在先兆流產(chǎn)的患者體內(nèi)表達(dá)異常，可反映患者體內(nèi)的凝血功能[7-8]?？紤]現(xiàn)階段探討血漿AT-Ⅲ、PC、PS在URSA患者妊娠結(jié)局預(yù)測(cè)中的應(yīng)用報(bào)道相對(duì)少見，現(xiàn)以URSA患者為研究對(duì)象，探討血漿AT-Ⅲ、PC、PS對(duì)其妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年8月—2023年8月于贛州市婦幼保健院就診的80例URSA患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合URSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；（2）夫妻雙方染色體篩查未見異常；（3）B超顯示宮內(nèi)妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個(gè)月內(nèi)使用過抗凝、促纖溶藥物；（2）既往存在血液系統(tǒng)疾病、血栓性疾病史等疾病；（3）子宮畸形或子宮頸機(jī)能不全。80例患者年齡26～33歲，平均（29.18±1.42）歲；體重指數(shù)21～25 kg/m2，平均（23.15±1.21）kg/m2；空腹血糖4.6～5.8 mmol/L，平均（5.17±0.32）mmol/L；收縮壓91～124 mmHg，平均（107.59±7.54）mmHg；舒張壓60～84 mmHg，平均（72.45±6.62）mmHg。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)準(zhǔn)則，本研究經(jīng)贛州市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過；患者知情同意。

1.2 方法

血漿AT-Ⅲ、PC、PS檢測(cè)：抽取兩組肘靜脈血5 mL于抗凝試管中，使用離心機(jī)以3 000 r/min，離心10 min后取上層血漿置于-20 ℃環(huán)境中保存檢查，使用自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)血漿AT-Ⅲ（正常值范圍75%～125%）、PC（正常值范圍70%～140%）、PS（正常值范圍60%～130%）的活性。并采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血肌酐（serum creatinine，Scr）和低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。80例患者抽取外周血時(shí)的平均停經(jīng)時(shí)間為（51.19±3.44）d。

妊娠結(jié)局：持續(xù)隨訪調(diào)查患者妊娠結(jié)局，記錄患者妊娠結(jié)局，是否順利分娩，或出現(xiàn)流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、出生缺陷等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，應(yīng)用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血漿AT-Ⅲ、PC、PS對(duì)URSA患者妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 URSA患者的妊娠結(jié)局分析

隨訪調(diào)查80例患者的妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示，80例URSA患者中26例成功分娩納入妊娠結(jié)局良好組，剩余54例患者納入妊娠結(jié)局不良組。

2.2 不同妊娠結(jié)局URSA患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

妊娠結(jié)局不良組血漿AT-Ⅲ、PC、PS水平顯著低于妊娠結(jié)局良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組LDL-C、Scr水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 血漿AT-Ⅲ、PC、PS水平預(yù)測(cè)URCA患者不良妊娠結(jié)局的價(jià)值分析

AT-Ⅲ預(yù)測(cè)URSA患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.820，以95.67%為臨界值，敏感度為78.75%、特異度為75.71%；PC預(yù)測(cè)URSA患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.892，以94.09%為臨界值，敏感度為88.75%、特異度為77.14%；PS預(yù)測(cè)URSA患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.838，以87.10%為臨界值，敏感度為77.50%、特異度為78.57%。見表2、圖1。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜，尚未明確其發(fā)病機(jī)制，常見的病因包括遺傳因素、感染因素、免疫因素等，但既往研究顯示，經(jīng)過排查以上病因后，仍有50%左右的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者發(fā)病原因不明，這類患者稱之為URSA[10]。越來越多的研究指出患者高凝的血液狀態(tài)或與URSA的發(fā)病密切相關(guān)[11-13]。正常情況下，機(jī)體凝血、抗凝之間處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，孕婦在妊娠期會(huì)出現(xiàn)一定的凝血功能改變，但機(jī)體處于較高的凝血狀態(tài)時(shí)會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。血漿AT-Ⅲ、PC、PS是反映機(jī)體凝血功能的常用指標(biāo)。AT-Ⅲ是人體血漿中重要的抗凝物質(zhì)，占人體抗凝功能的70%，通過滅活和抑制各類凝血因子發(fā)揮抗凝作用，是防止血栓形成的主要生理物質(zhì)[16-17]。PC和PS是血液中的兩種蛋白，PC需要經(jīng)PS活化后發(fā)揮抗凝作用，兩者共同發(fā)揮作用以控制血栓形成[18-19]。URSA的早期預(yù)測(cè)和診斷十分重要，盡早采取措施預(yù)防，以降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有重大的臨床意義。因此，本研究檢測(cè)血漿AT-Ⅲ、PC、PS活性對(duì)URSA患者妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

妊娠期血漿AT-Ⅲ活性較低會(huì)影響機(jī)體凝血和抗凝平衡，大量凝血酶產(chǎn)生并得不到有效抑制，還會(huì)進(jìn)一步消耗AT-Ⅲ，使機(jī)體凝血功能亢進(jìn)；通常情況下，PS激活PC后，抑制凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ，從而發(fā)揮凝血功能，但沒有足夠的PC、PS，不能發(fā)揮正常功能，血栓形成不受抑制，導(dǎo)致凝血障礙。本研究結(jié)果顯示，妊娠結(jié)局不良組血漿AT-Ⅲ、PC、PS水平顯著低于妊娠結(jié)局良好組。提示血漿AT-Ⅲ、PC、PS活性的降低，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，子宮內(nèi)微血管易形成血栓，導(dǎo)致胎盤缺氧，出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。分析原因在于，受多種因素影響使URSA患者抗凝失調(diào)，AT-Ⅲ的生成減少，內(nèi)、外源凝血途徑激活，生成的凝血酶進(jìn)一步消耗AT-Ⅲ，導(dǎo)致URSA患者AT-Ⅲ活性降低；凝血酶被激活后，PC和PS協(xié)同參與，發(fā)揮抗凝作用，也消耗了大量PC和PS，血漿中PC和PS也降低，抗凝和凝血之間的平衡被打破，增加了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。這與李蓉等[22]研究類似，其也指出PC的異常和血栓形成有關(guān)，PC被激活后，促進(jìn)血栓的形成，使血漿中的PC水平降低，進(jìn)而影響機(jī)體的凝血系統(tǒng)。經(jīng)ROC曲線分析顯示，血漿AT-Ⅲ預(yù)測(cè)URSA患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.820，PC預(yù)測(cè)URSA患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.892，PS預(yù)測(cè)URSA患者不良妊娠結(jié)局的AUC為0.838。說明血漿AT-Ⅲ、PC、PS對(duì)URSA患者妊娠結(jié)局具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。禤堅(jiān)艷等[23-24]也對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局進(jìn)行探討，其結(jié)果也指出血漿AT-Ⅲ、PC、PS異常降低提示患者存在血液高凝傾向，但其PS的AUC為0.752低于本研究的0.838，分析可能于設(shè)置的對(duì)照組不同有關(guān)，關(guān)于PS的預(yù)測(cè)價(jià)值，后期將開展健康對(duì)照組進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步探討對(duì)URSA妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，URSA患者體內(nèi)AT-Ⅲ、PC、PS活性降低，提示患者機(jī)體處于高凝的狀態(tài)，可通過檢測(cè)URSA患者體內(nèi)AT-Ⅲ、PC、PS活性，對(duì)活性降低的患者進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，改善URSA患者的妊娠結(jié)局。

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（收稿日期：2024-01-10） （本文編輯：馬嬌）