【摘要】 目的：探究甲磺酸奧希替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的療效及對(duì)表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）相關(guān)指標(biāo)的影響。方法：將2021年1月—2022年11月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者100例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=50）和觀察組（n=50）。對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)含鉑雙藥化療，觀察組則在對(duì)照組化療的基礎(chǔ)上加用甲磺酸奧希替尼。比較兩組的非小細(xì)胞肺癌治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況、EGF及EGFR及IGF相關(guān)指標(biāo)[胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ受體（IGF-ⅠR）及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP-3）]。結(jié)果：觀察組的非小細(xì)胞肺癌治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前，兩組的EGF及EGFR、IGF相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2、4個(gè)周期后，觀察組的EGF及EGFR、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及IGF-ⅠR均顯著低于對(duì)照組，IGFBP-3均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：甲磺酸奧希替尼聯(lián)合治療在EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的臨床效果較好，且可顯著改善患者的EGF及IGF相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 甲磺酸奧希替尼 表皮生長(zhǎng)因子 胰島素樣生長(zhǎng)因子 表皮生長(zhǎng)因子受體突變

Effect of Osimertinib Mesylate Combined with Platinum Containing Dual Drug Chemotherapy in Patients with EGFR Mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer on Related Indexes of EGF and IGF/CAI Bingqiang， FAN Sheng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（21）： 00-005

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Osimertinib Mesylate in patients with advanced non-small cell lung cancer and influence on related indexes of epidermal growth factor （EGF） and insulin like growth factor （IGF）. Method： A total of 100 patients with epidermal growth factor receptor （EGFR） mutated advanced non-small cell lung cancer in the First Affiliated Hospital of Xiamen University from January 2021 to November 2022 were divided into control group （n=50） and observation group （n=50） by the random number table method. The control group was treated with platinum containing dual drug chemotherapy， the observation group was treated with Osimertinib Mesylate on the treatment of control group. Then the treatment effect of non-small cell lung cancer， incidence of adverse reaction， EGF and EGFR， IGF related indexes [insulin like growth factorⅠ （IGF-Ⅰ）， insulin like growth factor Ⅱ （IGF-Ⅱ）， insulin like growth factor Ⅰ receptor （IGF-ⅠR） and insulin like growth factor binding protein-3 （IGFBP-3）] of two groups were compared. Result： The total effective rate of non-small cell lung cancer treatment of observation group was significantly higher than that of control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no statistically significant differences in the incidences of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Before the treatment， the EGF and EGFR， IGF related indexes of two groups were compared， the differences were not statistically significant （P>0.05）; after 2 and 4 cycles of treatment， the levels of EGF and EGFR， IGF-Ⅰ， IGF-Ⅱ and IGF-ⅠR of observation group were significantly lower than those of control group， the levels of IGFBP-3 were significantly higher than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The effect of Osimertinib Mesylate in patients with EGFR mutated advanced non-small cell lung cancer is better， and it can significantly improve the expression of related indexes of EGF and IGF， so its application value in the patients with advanced non-small cell lung cancer is higher.

[Key words] Osimertinib Mesylate Epidermal growth factor Insulin like growth factor Epidermal growth factor receptor mutated

First-author's address： The First Department of Thoracic Surgery， the First Affiliated Hospital of Xiamen University， Xiamen 361000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.21.001

非小細(xì)胞肺癌患者中較多就診時(shí)已處于晚期，因此臨床中針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的診治研究占比較高。本病患者的眾多研究中，疾病相關(guān)的生化標(biāo)志物是研究的重點(diǎn)，而表皮生長(zhǎng)因子（EGF）作為在惡性腫瘤中研究較多的指標(biāo)，其與相關(guān)受體在肺癌患者中多呈現(xiàn)高表達(dá)的狀態(tài)，且與疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后等密切相關(guān)，因此是非小細(xì)胞肺癌患者治療的重要參考方面[1-2]。胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）相關(guān)指標(biāo)也是在非小細(xì)胞肺癌患者中表達(dá)顯著異常的指標(biāo)，其與肺癌細(xì)胞的增殖、凋亡等多方面生物學(xué)行為密切相關(guān)，也是本病治療評(píng)估與監(jiān)測(cè)的重要方面。而表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變肺癌在非小細(xì)胞肺癌患者中占比可達(dá)28%，而第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑是本病治療的常見(jiàn)研究藥物，而甲磺酸奧希替尼作為第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，其治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌的研究雖可見(jiàn)，但是效果差異較大[3-5]。因此本研究現(xiàn)探究甲磺酸奧希替尼在EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的療效及對(duì)EGF、IGF相關(guān)指標(biāo)的影響，并報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2021年1月—2022年11月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院的100例EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組50例和觀察組50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～75歲；經(jīng)組織學(xué)確診為晚期非小細(xì)胞肺癌（Ⅲ期及Ⅳ期），同時(shí)組織分子檢測(cè)證實(shí)存在EGFR突變（EGFR Ex19del/L858R）。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；多系統(tǒng)器官功能不全；慢性基礎(chǔ)疾病急性發(fā)作期；化療不耐受；溝通或認(rèn)知障礙。患者家屬知情同意及簽署同意書(shū)。本次研究經(jīng)廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)非小細(xì)胞肺癌治療，采用多西他賽（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20205004，規(guī)格：1 mL︰20 mg）（第1天與第8天按照60 mg/m2的劑量靜滴，1次/d）及順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）（第1～4天按照30 mg/m2的劑量靜滴，1次/d）進(jìn)行治療，3周為1個(gè)周期。觀察組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用甲磺酸奧希替尼（生產(chǎn)廠家：江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20234356，規(guī)格：40 mg），按照80 mg/d的劑量服用。兩組均治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組的非小細(xì)胞肺癌治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療前后的EGF及EGFR及IGF相關(guān)指標(biāo)[胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ受體（IGF-ⅠR）及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP-3）]。（1）治療效果：治療完成后，根據(jù)實(shí)體瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估，以患者治療后病灶完全消失，且持續(xù)一個(gè)月以上為完全緩解；以患者治療后病灶縮小50%及以上，且持續(xù)一個(gè)月以上為部分緩解；以患者治療后病灶縮小不足50%或增加不足20%為穩(wěn)定；以患者治療后病灶增加20%及以上，出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展[6]。治療總有效率=完全緩解率+部分緩解率。（2）不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、白細(xì)胞減少及腎臟毒性等不良反應(yīng)，每個(gè)方面的評(píng)級(jí)均為0～Ⅳ級(jí)，0級(jí)表示無(wú)不良反應(yīng)，分級(jí)越高表示越為嚴(yán)重，其中Ⅲ和Ⅳ級(jí)為較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[7]，對(duì)其發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及比較。（3）血液指標(biāo)：于治療前及治療2、4個(gè)周期后分別采集兩組的肘靜脈血標(biāo)本，每次采集6.0 mL，由兩名專業(yè)人員進(jìn)行離心后，以酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清進(jìn)行EGF及EGFR及IGF相關(guān)指標(biāo)（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGF-ⅠR及IGFBP-3）的定量檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究中的數(shù)據(jù)檢驗(yàn)軟件均為SPSS 23.0，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用本軟件進(jìn)行字2檢驗(yàn)處理；計(jì)量資料以（x±s）表示，采用本軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)處理。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組男30例，女20例；年齡51～73歲，平均（65.13±6.30）歲；臨床分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期32例；腺癌35例，鱗癌15例。觀察組男31例，女19例；年齡50～74歲，平均（65.09±6.29）歲；臨床分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期33例；腺癌37例，鱗癌13例。兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者的上述基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較

觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.002，P=0.025），見(jiàn)表1。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組均未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)的相關(guān)不良反應(yīng)，同時(shí)兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組EGF及EGFR比較

治療前，兩組的EGF及EGFR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2、4個(gè)周期后，觀察組的EGF及EGFR均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組IGF相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組的IGF相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2、4個(gè)周期后，觀察組的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及IGF-ⅠR均顯著低于對(duì)照組，IGFBP-3均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

肺癌在我國(guó)發(fā)病率極高，是臨床重點(diǎn)防控的惡性腫瘤之一。而肺癌患者中較多為非小細(xì)胞肺癌，因此針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的診治研究占比較高。較多非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已為晚期，而針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療研究中，化療是常見(jiàn)的治療方式之一[8-9]。另外，臨床中較多研究顯示，本病患者多存在EGF及IGF相關(guān)指標(biāo)表達(dá)的異常。EGF及EFGR為原癌基因，其是非小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)突變基因，并且為較早研究的靶點(diǎn)，而其在非小細(xì)胞肺癌患者的血液中多呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，而對(duì)其表達(dá)的控制是疾病治療效果的重要參考方面[10-11]。IGF作為近年來(lái)在非小細(xì)胞肺癌患者中研究不斷增多的一類指標(biāo)，其相關(guān)的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGF-ⅠR及IGFBP-3等指標(biāo)均在本類患者中呈現(xiàn)表達(dá)失衡的狀態(tài)，IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及IGF-ⅠR在細(xì)胞增殖生長(zhǎng)及凋亡等方面起到調(diào)控作用，而IGFBP-3的高表達(dá)則有助于惡性腫瘤的發(fā)生等起到抑制作用，因此對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者治療的過(guò)程中，上述IGF相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)意義較高[12-15]。EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌在臨床并不少見(jiàn)，本類患者多采用EGFR酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療，而甲磺酸奧希替尼作為第三代用EGFR酪氨酸激酶抑制劑，關(guān)于本藥治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌的研究多見(jiàn)，且較多研究顯示，其治療效果值得肯定，但是其研究結(jié)果差異仍普遍存在，且對(duì)于EGF及IGF相關(guān)指標(biāo)表達(dá)的研究不足，因此本方面仍有較大的研究空間。

本研究結(jié)果顯示，采用甲磺酸奧希替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療總有效率相對(duì)更高，同時(shí)其不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)顯著升高，且治療后的EGF及EGFR、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及IGF-ⅠR均相對(duì)更低，而IGFBP-3則相對(duì)更高，因此肯定了磺酸奧希替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用效果。分析原因，甲磺酸奧希替尼為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，其對(duì)于EGR相關(guān)指標(biāo)的抑制效果相對(duì)較好的同時(shí)[16-17]，因?qū)GF相關(guān)指標(biāo)中的甲硫氨酸具有調(diào)控作用，因此甲磺酸奧希替尼及其代謝產(chǎn)物對(duì)于IGF相關(guān)指標(biāo)也有一定的影響作用，而這均有助于非小細(xì)胞肺癌的治療控制[18-21]。

綜上所述，甲磺酸奧希替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的治療效果較好，且可顯著改善患者的EGF及IGF相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用價(jià)值較高。

參考文獻(xiàn)

[1]薛丹丹，徐俊玲，史大鵬.18F-FDG PET/CT聯(lián)合磁共振體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像預(yù)測(cè)肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)的價(jià)值分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2020，100（15）：1159-1163.

[2] SATO Y，SUMIKAWA H，SHIBAKI R，et al.Drug-related pneumonitis induced by Osimertinib as first-line treatment for epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small cell lung cancer： a real-world setting[J].Chest，2022，162（5）：1188-1198.

[3]岳毅樺，猶月，彭元求.奧希替尼一線治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的成本效果分析[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2021，40（3）：205-209.

[4]曾建昌，劉君麗，王楚明，等.復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧希替尼介導(dǎo)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在肺腺癌細(xì)胞H1975中的作用機(jī)制[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2021，37（10）：1991-1995.

[5]康朔，賈海紅，劉國(guó)強(qiáng).奧希替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的成本-效用分析[J].中國(guó)藥房，2021，32（12）：1492-1496.

[6]任曉.同步放化療聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞生物療法治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的有效率、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量評(píng)價(jià)[J].藥品評(píng)價(jià)，2020，17（8）：35-48.

[7]關(guān)海潮.奈達(dá)鉑與順鉑分別聯(lián)合多西他賽在肺癌患者化療中不良反應(yīng)的對(duì)比分析[J].醫(yī)藥前沿，2020，10（8）：56-57.

[8]冒學(xué)蓮，楊翊檸，湯珣，等.EGFR突變對(duì)非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響[J].中國(guó)腫瘤外科雜志，2020，12（3）：192-197.

[9] DI NOIA V，D'AVENI A，D'ARGENTO E，et al.Treating disease progression with Osimertinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer： novel targeted agents and combination strategies [J].

ESMO Open，2021，6（6）：100280.

[10]孫宇萌，孟慶威.奧希替尼在表皮生長(zhǎng)因子受體突變非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展[J].腫瘤研究與臨床，2022，34（1）：76-80.

[11] PLANCHARD D，F(xiàn)ENG PH，KARASEVA N，et al.Osimertinib plus platinum-pemetrexed in newly diagnosed epidermal growth factor receptor mutation-positive advanced/metastatic non-small-cell lung cancer： safety run-in results from the FLAURA2 study[J].ESMO Open，2021，6（5）：100271.

[12]海江，張海蓮，楊慧，等.肺癌腫瘤血管生成DCE-MRI參數(shù)與IGF1表達(dá)的相關(guān)性[J].中國(guó)CT和MRI雜志，2023，21（2）：61-63.

[13]張鶴，趙曉宇，鄭銳，等.Src酪氨酸激酶抑制劑對(duì)表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的肺腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用及機(jī)制[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，52（2）：132-136.

[14]孫宗秀，羅昊.異甘草素聯(lián)合奧希替尼對(duì)肺癌患者血清脂肪因子水平的影響[J].中國(guó)處方藥，2021，20（12）：74-76.

[15]馮霞，肖建，敬梅，等.奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR敏感突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2022，21（16）：1697-1700.

[16]胡良峰.甲磺酸奧希替尼片治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果[J].河北醫(yī)藥，2021，43（15）：2320-2326.

[17] MAJEM M，GOLDMAN J W，JOHN T，et al. Health-related quality of life outcomes in patients with resected epidermal growth factor receptor-mutated non-small cell lung cancer who received adjuvant Osimertinib in the phase Ⅲ adaura trial[J].Clin Cancer Res，2022，28（11）：2286-2296.

[18]田永巍.常規(guī)放療聯(lián)合奧希替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床價(jià)值研究[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2022，35（2）：206-208.

[19]張叢惠，崔小康，彭婷婷，等.奧希替尼治療EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌療效與安全性的Meta分析[J].中國(guó)藥物警戒，2021，18（2）：178-183.

[20]駱少紅，董涼涼，李逸元，等.酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奧希替尼）一線治療表皮生長(zhǎng)因子受體突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的成本-效果分析[J].中國(guó)藥學(xué)：英文版，2021，30（3）：253-263.

[21]張靜，趙天，丁亞楠，等.奧希替尼治療EGFR基因敏感突變晚期肺腺癌的療效及腦轉(zhuǎn)移的影響因素分析[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2021，49（3）：273-279.

（收稿日期：2024-01-11） （本文編輯：白雅茹）