[摘要]自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞?。╝utoimmuneglialfibrillaryacidicproteinastrocytopathy，GFAP-A）是一種較為罕見(jiàn)的自身免疫介導(dǎo)的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以腦膜、腦、脊髓和視神經(jīng)受累為主。腦脊液中膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體對(duì)診斷該病具有特異性價(jià)值。本文報(bào)道1例以腦脊液蛋白水平顯著上升為特征的病例GFAP-A，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為提升臨床對(duì)該病診斷的精準(zhǔn)性作參考。

[關(guān)鍵詞]自身免疫性；膠質(zhì)纖維酸性蛋白；腦脊液蛋白；免疫治療

[中圖分類號(hào)]R741[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.031

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞?。╝utoimmuneglialfibrillaryacidicproteinastrocytopathy，GFAP-A）是一種罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫炎癥性疾病，自2016年被首次報(bào)道以來(lái)[1]，逐漸被廣泛關(guān)注。該病具體發(fā)病原因及機(jī)制尚不完全明確，可能與腫瘤或感染有關(guān)[2]。腦脊液膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）抗體是診斷該病最具敏感度和特異性的生物標(biāo)志物[3]。

1病例資料

患者，男，70歲，因“間斷發(fā)熱1周，意識(shí)障礙2d”于2024年5月13日收住華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院。患者1周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40.0℃，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)，無(wú)意識(shí)障礙。2024年5月6日就診于社區(qū)醫(yī)院，胸部CT檢查示右肺上葉炎癥，肺炎支原體抗體弱陽(yáng)性，考慮肺炎支原體肺炎，給予抗感染治療?；颊?d前突然出現(xiàn)意識(shí)障礙，雙上肢不自主抽搐，反復(fù)發(fā)熱，伴喘息、小便失禁。顱腦CT未見(jiàn)明顯異常。既往史：高血壓病史20余年，規(guī)律口服硝苯地平控釋片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20180025，生產(chǎn)單位：BayerAG公司，規(guī)格：30mg）30mg/d，血壓控制欠佳。否認(rèn)藥物及食物過(guò)敏史，否認(rèn)傳染病史及家族遺傳病史。入院查體：體溫38.5℃，脈搏102次/min，呼吸頻率21次/min，血壓170/88mmHg（1mmHg=0.133kPa）?；颊呖诖綗o(wú)皰疹，心肺腹查體未見(jiàn)異常，四肢未見(jiàn)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)模糊，言語(yǔ)混亂，雙側(cè)瞳孔等圓，直徑約3mm，對(duì)光反射靈敏，伸舌不可查，雙上肢間斷不自主抽搐，四肢肌力不可查，雙側(cè)腱反射（+），雙側(cè)病理征可疑陽(yáng)性，頸抵抗陽(yáng)性。輔助檢查：長(zhǎng)程腦電圖檢測(cè)示正常腦電圖。入院查血清鈉113.6mmol/L，降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.368ng/ml，靜脈血病毒抗體系列柯薩奇B組病毒IgM抗體弱陽(yáng)性（+）。流行性出血熱抗體、結(jié)核分枝桿菌抗體（tuberclebacillusantibody，TBAB）、傳染病4項(xiàng)檢查、男性腫瘤系列均陰性。血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)陰性。血常規(guī)及肝腎功能無(wú)明顯異常。胸部CT示兩肺炎性病變?；颊叱掷m(xù)高熱伴意識(shí)障礙，考慮存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，立即行腰椎穿刺，結(jié)果顯示：腦脊液外觀淡黃色透明，潘迪試驗(yàn)陽(yáng)性，病毒抗體系列及結(jié)核抗體均為陰性，未檢出抗酸桿菌，墨汁染色陰性。初步診斷為病毒性腦炎，暫時(shí)給予阿昔洛韋（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20034034，生產(chǎn)單位：容生制藥有限公司，規(guī)格：0.25g）0.5g，3次/d抗病毒治療。顱腦核磁示：兩側(cè)額葉、顳葉、枕葉、基底節(jié)區(qū)、丘腦、胼胝體、腦干、左側(cè)小腦半球呈多發(fā)點(diǎn)、片狀T1WI等信號(hào)，T2WI、Flair高信號(hào)。兩側(cè)側(cè)腦室周圍可見(jiàn)對(duì)稱性片狀T1WI低信號(hào)，T2WI、Flair呈高信號(hào)，見(jiàn)圖1。入院第3天，患者發(fā)熱較前略緩解，意識(shí)轉(zhuǎn)為淺昏迷狀態(tài)。復(fù)查腰椎穿刺示細(xì)胞總數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及蛋白水平短期內(nèi)迅速升高。頭顱CT示腦積水，不除外結(jié)核性腦膜炎，給予抗結(jié)核治療。同時(shí)送檢腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘抗體譜檢查。2024年5月16日檢查結(jié)果：血清抗GFAP抗體陽(yáng)性（效價(jià)1：10，CBA方法檢測(cè)），腦脊液抗GFAP抗體陽(yáng)性（效價(jià)1：1，CBA方法檢測(cè)），其余抗體檢測(cè)均陰性，見(jiàn)表1。最終明確診斷為GFAP-A。

治療方案給予甲強(qiáng)龍（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133234，生產(chǎn)單位：海思科制藥公司，規(guī)格：40mg）1000mg/d，連用3d后劑量減半；聯(lián)合人免疫球蛋白（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10980025，規(guī)格：蜀陽(yáng)藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)單位：1.25g）0.4g/（kg·d）沖擊治療，連用5d。2024年5月20日復(fù)查腰穿，細(xì)胞數(shù)及蛋白水平均明顯下降，患者癥狀較前改善。查體：嗜睡，呼之睜眼，無(wú)發(fā)熱、喘息，雙上肢未再抽搐。而后患者家屬由于個(gè)人原因要求出院。

2討論

GFAP是成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá)的中間絲蛋白，對(duì)維持細(xì)胞形態(tài)穩(wěn)定、參與血-腦脊液屏障構(gòu)成及調(diào)節(jié)突觸功能至關(guān)重要[4-8]。GFAP-A通常急性或亞急性起病，病情發(fā)展迅速，且年齡與性別對(duì)其無(wú)顯著影響。Flangan等[9]研究發(fā)現(xiàn)約29%的患者有前驅(qū)感染史，臨床表型可表現(xiàn)為腦膜炎、腦炎、脊髓炎或以上炎癥的任意組合形式。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、意識(shí)障礙、視力障礙、頸抵抗、精神異常、震顫、共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)功能障礙及癲癇發(fā)作等[6]。本例患者病情發(fā)展迅速，具有明確的前驅(qū)感染史，隨后出現(xiàn)意識(shí)障礙、小便障礙、肢體抽搐等表現(xiàn)，癥狀缺乏特異性。頭顱MRI可見(jiàn)雙側(cè)腦室周圍對(duì)稱性片狀高信號(hào)影，腦脊液GFAP抗體檢測(cè)呈陽(yáng)性，同時(shí)排除其他類似疾病的可能性。采取激素與免疫球蛋白聯(lián)合治療策略后，患者腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白水平較前明顯下降。這一系列表現(xiàn)與章殷希等[7]總結(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)高度吻合。治療期間，低鈉血癥是最常見(jiàn)并發(fā)癥之一，可能由抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征引起[8]。本例患者入院時(shí)血鈉低于正常水平，接受激素治療后的第3天，癥狀較前明顯改善，血鈉水平逐漸回升，提示血清鈉可能與臨床預(yù)后關(guān)聯(lián)，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

GFAP-A腦脊液檢查多呈現(xiàn)炎性改變，其中90%的患者出現(xiàn)以淋巴細(xì)胞為主的白細(xì)胞數(shù)增加，這可能與免疫系統(tǒng)活躍性增強(qiáng)有關(guān)。同時(shí)，蛋白水平輕度升高（嚴(yán)重者可>1g/L），葡萄糖通常未見(jiàn)異常[7]。研究表明GFAP抗體檢測(cè)是診斷該病的重要依據(jù)[1]，血清檢測(cè)陽(yáng)性率為45%，腦脊液檢測(cè)陽(yáng)性率高達(dá)94%。腦脊液檢測(cè)較血清檢測(cè)具有更高的診斷價(jià)值[9]。此外，GFAP抗體陽(yáng)性可能與其他自身免疫性疾病相關(guān)抗體重疊[4]，特別是抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體和抗水通道蛋白4抗體，可增加診斷的復(fù)雜性。本例患者短期內(nèi)腦脊液蛋白急劇上升現(xiàn)象較罕見(jiàn)，可能與GFAP抗體的特異性作用相關(guān)。值得注意的是，在疾病早期，GFAP-A的臨床表現(xiàn)和腦脊液改變與結(jié)核性腦膜炎（tuberculousmeningitis，TBM）頗為相似，較難鑒別[10]。兩者均常以頭痛、發(fā)熱等非特異性癥狀起病，腦膜刺激征是常見(jiàn)表現(xiàn)。TBM腦脊液也表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)特征，伴淋巴細(xì)胞增多和蛋白升高，但糖和氯化物含量均減低[11]。楊華才[12]研究表明TBM的腦脊液壓力、細(xì)胞數(shù)及蛋白相較于該病顯示出更高的水平。腦脊液腺苷脫氨酶（adenosinedeaminase，ADA）是一種非特異性生物標(biāo)志物，在TBM中通常會(huì)升高。Kimura等[8]研究顯示，大多數(shù)GFAP-A患者在發(fā)病后首月內(nèi)可出現(xiàn)腦脊液ADA水平短暫升高，ADA水平超過(guò)10IU/L是判斷TBM和非TBM的標(biāo)準(zhǔn)分界值。本例患者曾接受診斷性抗結(jié)核治療，但病情未見(jiàn)改善。Kunchok等[4]報(bào)道約25%的患者可能合并不同類型的腫瘤，尤其是卵巢畸胎瘤。研究表明66%的腫瘤在神經(jīng)系統(tǒng)首次出現(xiàn)癥狀后的2年內(nèi)被發(fā)現(xiàn)[13]。因此針對(duì)GFAP抗體陽(yáng)性的患者實(shí)施全面的腫瘤篩查尤為關(guān)鍵，確保盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤并采取治療。

影像學(xué)方面，GFAP-A通常有腦和脊髓的異常征象，顱腦MRI檢查顯示病灶可廣泛累及大腦白質(zhì)、基底節(jié)、下丘腦、腦干、腦室等多個(gè)區(qū)域，表現(xiàn)為T1WI低信號(hào)、T2WI及Flair高信號(hào)，且缺乏顯著占位效應(yīng)。垂直于腦室的放射狀血管周圍線樣強(qiáng)化被視為該病的高度特異性改變，有研究推斷該現(xiàn)象可能與小靜脈炎有關(guān)[4]。脊髓MRI表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段T2高信號(hào)病變，伴斑塊狀增強(qiáng)，以頸椎和胸椎脊髓受累為主，且可累及中央灰質(zhì)。但這些影像學(xué)表現(xiàn)并不具備特異性，因此診斷過(guò)程中必須充分結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果全面分析。

目前，GFAP-A的治療方法缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。急性期治療包括大劑量類固醇激素沖擊、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換，維持治療包括口服類固醇激素和免疫抑制劑[6，14]。約70%的患者治療效果良好，腦脊液GFAP抗體水平通常較前下降甚至轉(zhuǎn)陰，但也有部分患者易復(fù)發(fā)甚至死亡[13]。對(duì)復(fù)發(fā)的患者可加用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等。本例患者對(duì)急性期治療反應(yīng)敏感，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)及蛋白水平較前均明顯下降，但未復(fù)查相關(guān)抗體。出院時(shí)，患者癥狀較前有所好轉(zhuǎn)。

綜上，GFAP-A無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前對(duì)該病的研究相對(duì)較少，大部分醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不充分。因此對(duì)疑似腦膜炎、腦炎或脊髓炎且腦脊液蛋白含量短期內(nèi)異常升高的患者，應(yīng)考慮該病的可能性，并及時(shí)進(jìn)行GFAP抗體檢測(cè)以明確診斷，避免誤診或漏診的發(fā)生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–23）

（修回日期：2024–10–14）