降壓新星：沙庫巴曲纈沙坦

《中國高血壓防治指南（2024年修訂版）》除了介紹傳統(tǒng)降壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（普利類，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（沙坦類，ARB）、β受體阻滯劑（洛爾類）、鈣拮抗劑（地平類，CCB）和利尿劑（如氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺等），還新增了幾種新型降壓藥物，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦便是其中之一，備受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。

沙庫巴曲纈沙坦是沙庫巴曲和纈沙坦以1∶1摩爾比例結(jié)合構(gòu)成共晶結(jié)構(gòu)。共晶結(jié)構(gòu)避免了兩藥單獨(dú)進(jìn)入人體不能同時(shí)被吸收，使兩藥的吸收與消除速率相近，保障了藥效發(fā)揮的同步性。沙庫巴曲纈沙坦作為首個(gè)ARNI類藥物于2021年6月在我國獲批原發(fā)性高血壓適應(yīng)證，且已完成Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。本文僅就沙庫巴曲纈沙坦在高血壓治療中的應(yīng)用做一梳理總結(jié)，以供高血壓患者用藥參考。

降壓優(yōu)勢(shì)明顯

沙庫巴曲纈沙坦通過抑制腦啡肽酶對(duì)利鈉肽的降解發(fā)揮利尿、利鈉和擴(kuò)血管、抗交感神經(jīng)的效應(yīng)；通過血管緊張素受體拮抗劑的阻斷作用可避免腦啡肽酶被抑制后對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的代償激活起到協(xié)同降壓作用，也就是醫(yī)學(xué)界所說的具有“雙抑作用”。

與單純的沙坦類降壓藥物相比，沙庫巴曲纈沙坦可額外使診室收縮壓降低5～7mmHg，使24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓和舒張壓分別進(jìn)一步降低3.7mmHg和1.7mmHg。對(duì)于鈣拮抗劑治療后不達(dá)標(biāo)的高血壓患者，與鈣拮抗劑單藥相比，聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦治療可使24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓和舒張壓分別進(jìn)一步降低13.1mmHg和7.7mmHg。沙庫巴曲纈沙坦替換普利類或沙坦類降壓藥能顯著降低無嚴(yán)重肝、腎功能損害的難治性高血壓患者的診室血壓和24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓，提高血壓達(dá)標(biāo)率。

沙庫巴曲纈沙坦有助于控制射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者的難治性高血壓[至少使用了包括鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）在內(nèi)的4種降壓藥]。在部分特殊人群中，沙庫巴曲纈沙坦有一定的降壓優(yōu)勢(shì)，包括高血壓合并心力衰竭（心衰）、左室肥厚（LVH）、腎臟疾病、老年及難治性高血壓等。

臨床應(yīng)用廣泛

沙庫巴曲纈沙坦能治多種高血壓，包括——

1.輕中度高血壓

在1438例18歲以上中國高血壓人群為主的亞洲隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，沙庫巴曲纈沙坦200mg與20 mg奧美沙坦相比，可使平均坐位收縮壓多降低2.33mm Hg、舒張壓多降低1.24 mmHg。另一項(xiàng)研究針對(duì)1328例18～75歲高血壓者沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦的對(duì)比治療中觀察治療8周，結(jié)果顯示：200mg沙庫巴曲纈沙坦與160mg纈沙坦相比，可使平均坐位收縮壓降低5.28mmHg、舒張壓降低2.97mmHg。而在沙庫巴曲纈沙坦與安慰劑作為對(duì)照的457例原發(fā)性高血壓患者中，沙庫巴曲纈沙坦可使診室收縮壓降低12.57mmHg、舒張壓降低7.29mmHg。總之，無論與安慰劑或單純沙坦類藥物相比，沙庫巴曲纈沙坦都顯示出具有更強(qiáng)效的降壓效果。

2.重度高血壓

臨床醫(yī)生圍繞沙庫巴曲纈沙坦治療重度高血壓的效果和安全性展開了一次開放性的多中心參與的臨床試驗(yàn)，時(shí)長(zhǎng)為8周。實(shí)施200mg/天的用藥方案，經(jīng)過8周治療后，試驗(yàn)結(jié)果顯示患者收縮壓、舒張壓和脈壓均明顯降低。

3.鹽敏感性高血壓

臨床醫(yī)生在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究中證明了沙庫巴曲纈沙坦對(duì)亞洲人鹽敏感性高血壓的影響，該研究將400mg沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦320mg進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在第1次給藥后 6、24小時(shí)累積的鈉排泄，服用沙庫巴曲纈沙坦后第1天出現(xiàn)更明顯的利鈉、利尿和降壓作用。

4.難治性高血壓

在高血壓患者中，難治性高血壓占10%～20%，由于降壓藥不能完全拮抗高血壓的某些機(jī)制與途徑，難治性高血壓比例仍較高，需要探索新的藥物來控制。由姜一農(nóng)教授牽頭開展的沙庫巴曲纈沙坦在亞洲難治性高血壓患者中療效研究，為難治性高血壓治療提供了新證據(jù)。此項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，難治性高血壓的診室血壓控制率為74.2%，24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓控制率為53%，其中日間和夜間血壓控制率分別為68.2%和51.5%。與既往研究相比，本研究中的血壓控制率更高，療效更好。

5.鹽皮質(zhì)激素受體抵抗型高血壓

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于鹽皮質(zhì)激素受體抵抗型高血壓患者，沙庫巴曲纈沙坦組第4、16周時(shí)收縮壓降低值均明顯優(yōu)于纈沙坦組，第16周時(shí)收縮壓控制率也明顯大于纈沙坦組，同時(shí)表明沙庫巴曲纈沙坦組患者血清鉀、肌酐水平更平穩(wěn)。

6.高血壓伴心衰

沙庫巴曲纈沙坦可替代普利類和沙坦類降壓藥用于高血壓合并射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）患者的治療。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)證明，與奧美沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低高血壓合并HFrEF患者的左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。LVMI的變化與心血管疾病的預(yù)后相關(guān)，由于沙庫巴曲纈沙坦可以降低LVMI，減輕高血壓患者的心臟重塑，從而可以改善患者預(yù)后。通過遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)HFrEF患者的心電情況發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低此類患者室性心律失常的發(fā)生率，減少不良心血管事件。因而對(duì)于高血壓伴有心衰的患者，沙庫巴曲纈沙坦是一種合適的降壓藥。

7.高血壓合并左心室肥厚

關(guān)于高血壓合并左心室肥厚患者的治療，臨床上常使用纈沙坦進(jìn)行降壓控制，而沙庫巴曲纈沙坦作用于血管緊張素受體和腦啡肽，通過強(qiáng)化血管舒張力來降低血壓值，心肌肥大和纖維化發(fā)展也將隨著交感神經(jīng)活性降低而延緩，從而對(duì)心臟重構(gòu)發(fā)揮逆轉(zhuǎn)作用。所以相比之下，高血壓合并左心室肥厚治療應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦的效果優(yōu)于纈沙坦。一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲研究，旨在比較沙庫巴曲纈沙坦與奧美沙坦對(duì)于高血壓患者心臟重構(gòu)作用的研究，納入輕中度高血壓患者114例，隨機(jī)給予沙庫巴曲纈沙坦或奧美沙坦治療。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，在治療12、52周時(shí)沙庫巴曲纈沙坦均能使患者的左心室體積下降更多，且這種獲益在隨訪時(shí)經(jīng)收縮壓校正后仍然存在，也就是說這種護(hù)心作用不僅僅是由于降壓而產(chǎn)生。

8.高血壓伴終末期腎病

一項(xiàng)研究評(píng)估了沙庫巴曲纈沙坦與阿齊沙坦在23名高血壓血液透析患者中的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后沙庫巴曲纈沙坦組明顯降低了清晨和夜間家庭收縮壓以及利鈉肽水平，但對(duì)于血液透析期間的血壓，包括透析前、透析后和最低血壓水平?jīng)]有顯著改變，表明沙庫巴曲纈沙坦在維持性血透患者中的耐受性良好。專家共識(shí)表明，沙庫巴曲纈沙坦每天100～150mg的劑量對(duì)血液透析患者是安全和可耐受的，但仍需要更多的研究去探索血液透析患者可耐受的沙庫巴曲纈沙坦的最大劑量。

9.高血壓合并代謝紊亂

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合并糖尿病及射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，沙庫巴曲纈沙坦治療組比依那普利治療組的糖化血紅蛋白更低，需要加用胰島素治療的患者比例也降低29%，提示沙庫巴曲纈沙坦可有效改善血糖，治療合并心衰患者有潛在的代謝益處。在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中，高尿酸血癥是常見的，亞組分析顯示沙庫巴曲纈沙坦可降低心衰患者的尿酸水平，降低了啟動(dòng)任何與血清尿酸相關(guān)的治療（黃嘌呤氧化酶抑制劑、尿酸排泄劑和秋水仙堿）的可能性32%。提示心衰患者長(zhǎng)期采用沙庫巴曲纈沙坦治療不僅能夠改善心衰預(yù)后，對(duì)血尿酸還有一定降低作用。

10.高血壓合并卒中

高血壓是卒中最主要的危險(xiǎn)因素，高達(dá)84.2%的卒中患者合并有高血壓，而血壓越高，卒中風(fēng)險(xiǎn)也越高。老年高血壓并腦卒中患者常夜間血壓晝夜節(jié)律消失，夜間血壓控制不理想。沙庫巴曲纈沙坦可有效改善夜間動(dòng)態(tài)血壓。481例高血壓患者隨機(jī)分組治療其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療8周后，沙庫巴曲纈沙坦能夠有效降低動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的夜間動(dòng)態(tài)收縮壓，最高可達(dá)16.14 mmHg。因此對(duì)于腦卒中合并高血壓患者來說，沙庫巴曲纈沙坦是具有獨(dú)特的降壓機(jī)制，能夠長(zhǎng)效作用于利鈉肽系統(tǒng)的藥物，相較于傳統(tǒng)治療，能夠更進(jìn)一步降低24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓和夜間血壓，且有卓越的心腦保護(hù)作用，有助于穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊，從而降低患者腦卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

聯(lián)合用藥及用藥轉(zhuǎn)換

沙庫巴曲纈沙坦在聯(lián)合降壓治療中可與鈣拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑等降壓藥物聯(lián)用，但不能與普利類、沙坦類降壓藥物及阿利吉侖聯(lián)用。因?yàn)檫@類聯(lián)合用藥雖能減輕醛固酮逃逸和增強(qiáng)降壓療效，但增加了高鉀血癥、低血壓和腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。

高血壓腎病指因高血壓導(dǎo)致的腎損害，當(dāng)前并無特效療法，一般以降壓、降蛋白、保護(hù)腎功能治療為主。沙庫巴曲纈沙坦舒張血管、降低外周阻力的作用，適用于伴心力衰竭、糖尿病腎病、蛋白尿等高血壓治療，有良好的降壓效果及靶器官保護(hù)作用，且較單純纈沙坦治療更具優(yōu)勢(shì)。但長(zhǎng)期應(yīng)用可能出現(xiàn)醛固酮逃逸，無法全面阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，需聯(lián)合醛固酮受體拮抗劑。螺內(nèi)酯是醛固酮受體拮抗藥，具有良好的保鉀利尿降壓作用，在高血壓、水腫性疾病、低鉀血癥防治中應(yīng)用較多。

臨床治療結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療高血壓腎病有效率為95.40%，顯著高于單用沙庫巴曲纈沙坦治療對(duì)照組的82.56%（P<0.05）。與對(duì)照組相比，能更好地降低血壓、改善腎功能、延緩腎纖維化進(jìn)程（均P<0.05），其療效確切。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），安全性較高。用藥方法：患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，沙庫巴曲纈沙坦晨服100mg，每天1次，2周內(nèi)增加劑量至200mg/天。螺內(nèi)酯晨服20mg，每天1次。連續(xù)治療12周評(píng)估療效。要注意的是，盡管本聯(lián)合用藥方案治療時(shí)沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，但仍應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者血鉀變化，以防出現(xiàn)高血鉀。

另有臨床研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合呋塞米治療高血壓伴慢性心衰效果理想，可有效改善患者心功能，有效降低血清炎癥因子水平，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。用藥方法：患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，口服呋塞米片初始劑量20mg，必要時(shí)6～8小時(shí)后追加20～40mg，每天1次?？诜硯彀颓i沙坦起始劑量25～50mg，每天2次，根據(jù)耐受情況每2～4周調(diào)整劑量，直到達(dá)到目標(biāo)維持劑量50～100mg，每天2次。連續(xù)治療3個(gè)月評(píng)估療效。

高血壓患者如果從普利類降壓藥物轉(zhuǎn)換成沙庫巴曲纈沙坦，必須在停止普利類藥物治療至少36小時(shí)（相當(dāng)于大多數(shù)普利類降壓藥物的2～3個(gè)消除半衰期）之后才能開始應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦，以降低發(fā)生潛在的血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)又不易導(dǎo)致心衰惡化或血壓明顯波動(dòng)。

用藥安全性良好

沙庫巴曲纈沙坦的臨床常見不良反應(yīng)包括血管性水腫、低血壓、高鉀血癥、腎功能不全等。日本一項(xiàng)評(píng)估沙庫巴曲纈沙坦對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者的療效和安全性的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)提示，同時(shí)使用沙庫巴曲纈沙坦和普利類降壓藥物治療時(shí)，血漿緩激肽水平升高會(huì)增加血管水腫的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)患者基線血壓低，尤其是合并心衰時(shí)，患者發(fā)生低血壓的比例較高，當(dāng)存在上述情況時(shí)不建議應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦。盡管沙庫巴曲纈沙坦組低血壓患者比例較高，但本藥總體耐受性良好。對(duì)于向上滴定和持續(xù)使用沙庫巴曲纈沙坦的患者，若存在基線血壓低、腎功能不全和存在心房顫動(dòng)時(shí)，建議進(jìn)行嚴(yán)密的血壓監(jiān)測(cè)。

有研究評(píng)估了沙庫巴曲纈沙坦的臨床轉(zhuǎn)歸和安全性，結(jié)果顯示接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者血清肌酐升高的可能性較低，沙庫巴曲纈沙坦組和纈沙坦組患者腎功能惡化的比例分別為1.4%和2.7%，纈沙坦組患者低血壓和血管性水腫的發(fā)生率較高，但高鉀血癥的發(fā)生率較低。

重度腎功能損害[e G F R<3 0 m l /（min·1.73m2）]、腎動(dòng)脈狹窄及中度肝功能損害者應(yīng)慎用沙庫巴曲纈沙坦，妊娠者禁用。

整體來說，沙庫巴曲纈沙坦是一種安全性良好的藥物，各類不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均較低。不過，即便如此，我們?cè)谑褂眠^程中也不能大意，應(yīng)遵醫(yī)囑按時(shí)按量服藥，不要擅自調(diào)整藥量或停藥。因本藥引起的不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥后30天內(nèi)，因此建議在開始用藥的1個(gè)月內(nèi)或在劑量調(diào)整時(shí)密切關(guān)注患者的癥狀并復(fù)查血壓、腎功能和血鉀等，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)并給予處理。