通信作者：黃睿，strangehead@163.com（ORCID：0000-0001-5561-8746）

摘要：多原發(fā)癌是指在同一個體中存在一種以上的具有不同組織學和部位的癌癥，臨床較為罕見。本文報告1例肝硬化失代償期合并多原發(fā)癌的病例，主要討論了肝硬化失代償期患者合并多原發(fā)癌的診治經(jīng)過及臨床啟示。

關鍵詞：肝硬化；多原發(fā)癌；腹水；門體分流術，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)

基金項目：北京大學人民醫(yī)院研究與發(fā)展基金（RDJ2022-21）

Diagnosis and treatment of decompensated cirrhosis with multiple primary cancers：A case report

CHAO Wenting1，HUANG Rui1，2.（1.Department of Hepatology，Peking University People’s Hospital，Beijing 100044，China；2.Peking University Hepatology Institute，Beijing 100044，China）

Corresponding author：HUANG Rui，strangehead@163.com（ORCID：0000-0001-5561-8746）

Abstract：Multiple primary cancers（MPC）refer to the presence of more than one type of cancer with different histological features and sites in the same individual，and it is relatively rare in clinical practice.This article reports a case of decompensated cirrhosis with MPC and discusses the diagnosis，treatment，and clinical implications of this patient with decompensated cirrhosis and MPC.

Key words：Liver Cirrhosis；Multiple Primary Cancers；Ascites；Portosystemic Shunt，Transjugular Intrahepatic

Research funding：Peking University People’s Hospital Scientific Research Development Funds（RDJ2022-21）

多原發(fā)癌是指在同一個體中存在一種以上的具有不同組織學和部位的癌癥，臨床較為罕見。治療原則以先處理惡性程度大、對患者威脅大的腫瘤，爭取行根治性手術為首要治療目標。多原發(fā)癌的治療由于涉及多種腫瘤、多個學科，通常診療過程復雜。肝硬化失代償期患者肝功能受損，因各種原因接受手術、化療等治療時易發(fā)生肝功能惡化甚至失代償事件。因此，肝硬化失代償期患者在接受多原發(fā)癌的治療時，治療難度明顯增加。在此報道1例肝硬化失代償期合并多原發(fā)癌患者的診治經(jīng)過，結合文獻討論，為臨床診治提供借鑒。

1病例資料

患者女性，58歲，因“診斷肝硬化5年，確診結腸癌、子宮內(nèi)膜癌1年，腹脹3個月”于2021年2月在北京大學人民醫(yī)院胃腸外科診治?；颊?018年體檢時行腹部CT發(fā)現(xiàn)“肝硬化”，外院診斷為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，予熊去氧膽酸750 mg/d治療，2019年初患者自行停藥后未規(guī)律診治。2020年3月患者行腹盆腔CT后確診子宮內(nèi)膜癌、結腸癌，腸鏡病理回報中分化腺癌，因當?shù)蒯t(yī)院考慮患者肝功能較差，未予手術治療，先后共行4個周期化療（貝伐珠單抗300 mg靜脈輸液1天+白蛋白結合性紫杉醇200 mg靜脈輸液1天+奧沙利鉑100 mg靜脈輸液1天，治療結腸癌，治療時間2020年5—8月）。2021年5月患者漸感腹脹、尿少，為進一步診治收住于本院肝病科。2007年因乳腺癌行左乳全切術，病理回報浸潤性導管癌，術后規(guī)律復查，未見復發(fā)。否認吸煙、飲酒史。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)。皮膚鞏膜輕度黃染，有肝掌、蜘蛛痣。心肺大致正常。腹部膨隆，腹壁靜脈曲張，無壓痛，肝脾觸診不清，移動性濁音陽性，雙下肢對稱性可凹性水腫，撲翼樣震顫陰性。

血常規(guī)：白細胞3.58×109/L，血紅蛋白102 g/L，血小板227×109/L，網(wǎng)織紅細胞百分比3.17%；血生化：丙氨酸氨基轉移酶10 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶16 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶38 U/L，堿性磷酸酶88 U/L，總膽紅素21.8μmol/L，直接膽紅素13.1μmol/L，白蛋白30.2 g/L；凝血功能：凝血酶原時間13.7 s，凝血酶原活動度71%，凝血酶原國際標準化比值1.26，D-二聚體2 018 ng/mL；貧血相關指標：鐵蛋白80.9 ng/mL，鐵5.98μmol/L，不飽和鐵結合力29.23μmol/L，總鐵結合力35.21μmol/L；血氨37μmol/L；腫瘤標志物：糖鏈抗原125 180 U/mL，甲胎蛋白2.15 ng/mL，癌胚抗原2.70 ng/mL；免疫相關指標：免疫球蛋白G 21.7 g/L，免疫球蛋白M 1.27 g/L，抗線粒體M2亞型抗體陽性，抗GP210抗體、抗SP100抗體、抗核抗體、抗肝腎微粒體1型抗體、抗肝細胞溶質抗原1型抗體、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體、抗平滑肌抗體等均陰性；HBV血清學標志物：抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc均陽性，HBsAg、HBeAg均陰性；丙型肝炎抗體陰性；腹部超聲：肝硬化，門靜脈高壓，脾腫大（12.7 cm×3.4 cm），腹腔積液（最大液深10.8 cm）；甲狀腺超聲：甲狀腺不均質改變；超聲心動圖：心內(nèi)結構及血流未見明顯異常。

?？茩z查：腹水常規(guī)及生化，清透，pH值7.50，比重1.019，蛋白質定性陰性，紅細胞200/μL，白細胞129/μL，單個核細胞78%，多個核細胞22%；總蛋白29.5 g/L，白蛋白13.5 g/L，葡萄糖5.74 mmol/L，乳酸脫氫酶76 U/L，腺苷脫氨酶4.4 U/L，血清腹水白蛋白梯度16.7 g/L；腹水病理：未見腫瘤細胞；腹水培養(yǎng)陰性。

診治經(jīng)過：本科室收住患者后，予靜脈利尿劑、大量放腹水后補充白蛋白、抗感染等治療，患者腹水量明顯減少后出院?；颊哂?021年3月就診于胃腸外科，完善腹部增強CT（圖1），經(jīng)肝病科、普外科、麻醉科等相關科室多學科會診后評估，考慮患者肝儲備功能雖為Child-Pugh B級，但結腸癌有手術指征，權衡手術收益和風險后于2021年3月23日行結腸癌根治術，病理回報結腸潰瘍型黏液腺癌，侵犯腸壁全層，可見脈管內(nèi)癌栓，腸周淋巴結未見癌轉移，分期為T3N0M0，ⅡA期，術后規(guī)律口服呋塞米、螺內(nèi)酯利尿治療。后患者因反復發(fā)生腹水多次于肝病科住院治療。患者腹水基本改善后，經(jīng)肝病科、婦科、麻醉科多學科會診后，評估患者肝儲備功能為Child-Pugh B級，但子宮內(nèi)膜癌有手術指征，權衡手術收益和風險后，于2021年7月就診于婦科，完善盆腔增強磁共振成像（MRI）（圖2），于7月23日行全子宮、雙側附件切除術，病理回報子宮內(nèi)膜混合性癌Ⅰb期，術后先后行3個周期TC方案化療（紫杉醇200 mg+伯爾定300 mg，治療時間：2021年8月10日、2021年9月3日、2021年9月27日），后因婦科腫瘤標志物升高更換化療方案為AP方案（多柔比星35 mg+樂沙定150 mg，治療時間：2021年10月25日、2021年11月1日）。化療期間患者反復于化療后出現(xiàn)腹脹加重，先后3次在化療后于肝病科行利尿、放腹水、補充白蛋白、抗感染等治療，治療期間患者曾間斷出現(xiàn)肌酐升高，予對癥處理后可恢復正常，治療后腹水量有所減少，但仍有殘余腹水，且隨化療周期進展殘余腹水量逐漸增多。2022年2月9日患者再次因腹脹入院，分析患者腹水原因，考慮主要與肝硬化、門靜脈高壓有關，亦不能除外因化療藥物導致的藥物性肝損傷造成肝功能惡化，但患者反復于利尿過程中出現(xiàn)腎功能惡化，根據(jù)我國2017年《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》［1］：經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術（TIPS）是治療頑固性腹水的有效方法，可以作為需要頻繁進行腹穿放腹水或頻繁住院患者（≥3次/月）或肝移植的過渡治療，TIPS可以減輕門靜脈壓力、減少腹水形成?；颊哂?022年3月15日行TIPS，此次入院時復查HBsAg由陰轉陽，抗HBe、抗HBc陽性，HBV DNA陰性，考慮化療導致乙型肝炎激活，加用恩替卡韋0.5 mg每晚1次治療。術后3個月后復查腹腔積液，彩超可見少量腹水，液深3.2 cm，HBsAg陰轉，繼續(xù)隨訪觀察?；颊逿IPS術后1年隨訪：無腹脹和下肢水腫，實驗室指標：堿性磷酸酶132 U/L，總膽紅素24.1μmol/L，白蛋白44.8 g/L，凝血酶原活動度82%，HBV陰性，癌胚抗原、甲胎蛋白、糖鏈抗原19-9、糖鏈抗原125、人附睪蛋白均正常，腹部CT提示TIPS導管通暢（圖3），結腸癌和子宮內(nèi)膜癌未見復發(fā)（圖4），無腹水，遂繼續(xù)熊去氧膽酸、恩替卡韋治療，肝病科、胃腸外科、婦科隨診。

2討論

多原發(fā)癌是指在同一個體中存在1種以上的具有不同組織學和部位的癌癥［2］。診斷標準為：（1）每種腫瘤均經(jīng)病理診斷為惡性；（2）每種腫瘤具有獨特的病理形態(tài)及特點；（3）必須排除轉移或復發(fā)腫瘤。根據(jù)腫瘤診斷的時間間隔，多原發(fā)癌可分為兩類：同時性多原發(fā)癌，即與第1次惡性腫瘤同時或6個月內(nèi)發(fā)生的第2次腫瘤，而異時性多原發(fā)癌是在超過6個月后發(fā)展的繼發(fā)性癌癥［3］。根據(jù)不同的定義，多原發(fā)癌的發(fā)病率在2.4%～17%［4］，其潛在誘因包括宿主、生活方式、環(huán)境和遺傳因素以及治療相關因素。多原發(fā)癌的好發(fā)部位與腫瘤發(fā)生、分布情況以及患者生存環(huán)境有關。我國的多原發(fā)癌以消化系統(tǒng)最為多見，其次為頭頸部、肺部、乳腺和甲狀腺。多原發(fā)癌的治療方案尚無統(tǒng)一標準，普遍認為應該綜合考慮腫瘤類型、生長部位、進展程度以及患者一般情況。手術治療為多原發(fā)癌首選的治療方式，對于有機會手術的患者應盡可能切除每一種腫瘤，必要時分期手術。治療原則是先處理惡性程度大、對患者威脅大的腫瘤，且手術應做到根治性切除和徹底清掃淋巴結，以提高患者生存率。對無法手術的患者也應積極給予化療、放療、生物治療等綜合治療手段，以改善生存質量及延長生存期［4］。除了針對其原發(fā)性癌癥、相關潛在風險的治療建議外，多原發(fā)癌幸存者還應遵循針對普通人群的癌癥預防和篩查建議，包括戒煙、增強體育鍛煉、注意營養(yǎng)和飲食、體質量管理和所有標準癌癥的篩查［5］。

慢性肝?。╟hronic liver disease，CLD）是全球發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。CLD患者的手術相關風險與各種術后并發(fā)癥相關，盡管目前手術和醫(yī)療護理的改善提高了CLD患者的術后存活率，但CLD患者的術后病死率仍然較高，所以肝病患者在手術前需要仔細評估并權衡手術的風險和收益［6］。術前評估應該包括病史及相關檢查，重點是病史應顯示肝功能不全的原因和程度，以及任何并發(fā)癥、使用的藥物和是否存在其他臨床合并癥，如冠狀動脈疾病和糖尿?。?］。風險評估的另一個重要步驟是確定是否存在肝硬化，以及有無肝功能失代償性的證據(jù)，只有代償良好的CLD患者才應選擇手術，對于需要緊急手術的患者，應進行即時評估，包括血容量狀態(tài)、凝血功能、神經(jīng)學評估和感染篩查等。在肝硬化患者中，術后結局主要取決于肝功能障礙的程度，所以用于肝硬化分期及預后的各種評分模型也可用于預測術后死亡風險。Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分一直是CLD患者風險評估的主要方法［6］，Child-Pugh A級患者在術中特殊護理的前提下可選擇手術治療，Child-Pugh B級患者需首先進行術前治療，使肝功能改善至Child-Pugh A級后進行手術，Child-Pugh C級或MELD評分gt;20分的患者是麻醉高風險人群，建議推遲手術［7］。Child-Pugh B/C級肝硬化患者的非肝臟手術風險最高，因此，正如本例患者的診療過程，在多學科會診背景下謹慎地制訂個體化的治療方案是十分必要的。目前對于失代償期肝硬化患者的擇期非肝臟手術，如病情允許仍建議在肝移植后進行，如肝移植不可及，則建議姑息治療，除非導致肝硬化的病因被去除，如戒酒、抗病毒治療等［8］。肝硬化相關疾病的術前處理也至關重要：（1）門靜脈高壓可能會增加肝臟對手術期間血流動力學變化的敏感性，從而導致肝臟缺血和失代償。在選擇性手術之前，謹慎的做法通過胃鏡檢查完成食管靜脈曲張篩查［9］，對于中重度靜脈曲張，非選擇性β受體阻滯劑可以通過降低門靜脈壓力來降低出血風險，TIPS可以減少嚴重門靜脈高壓患者的圍手術期胃腸道出血［10］。目前有研究［11］嘗試在肝硬化患者行腹部手術前先行TIPS，但兩組肝硬化患者術后1個月的病死率并無顯著差異。（2）腹水的存在會增加腹腔感染、手術部位腹水滲漏以及腹部手術中傷口裂開的風險，美國胃腸病學會（AGA）建議除非腹水在醫(yī)學上得到完全控制，否則應避免腹部疝手術，但嵌頓或疑似絞窄的情況除外，患者可能需要利尿劑、限鹽限水以及治療性腹腔穿刺術［12］。對于大量腹水患者，另一種選擇是術前TIPS，雖然目前的證據(jù)不支持非緊急手術之前常規(guī)使用TIPS［13］，但被用作特定患者手術的橋接治療。系統(tǒng)評價［14］顯示，術前TIPS使64例門靜脈高壓癥患者得以順利進行腹部手術。（3）在進行非緊急手術之前，應盡量控制或逆轉肝性腦?。嚎山o予患者乳果糖、利福昔明等藥物治療。如果患者患有肝性腦病且術后無法經(jīng)口進食，亦可采用乳果糖灌腸［10］。

肝硬化患者術后必須密切監(jiān)測尿量，因為術中體液丟失可能導致腎臟灌注不良，如果不及早發(fā)現(xiàn)并積極治療，可能會導致急性腎衰竭，對于這些患者，持續(xù)監(jiān)測中心靜脈壓、脈搏、血壓和氧飽和度非常重要。所以術后管理（至少在最初的24 h內(nèi)）應優(yōu)先在重癥監(jiān)護室進行，尤其是Child-Pugh B級和C級的患者，應密切監(jiān)測肝、腎和凝血情況以及血糖水平，以便早期發(fā)現(xiàn)肝、腎功能衰竭［6-7］。

既往文獻曾報道過少數(shù)幾例肝硬化合并多原發(fā)癌的診療過程。Wu等［15］報道了1例乙型肝炎肝硬化合并肝細胞癌和脾淋巴瘤的患者，患者先后接受了經(jīng)肝動脈化療栓塞術治療肝癌以及化療治療脾淋巴瘤，預后良好。Qu等［16］報道了1例乙型肝炎肝硬化失代償期患者，超聲造影、CT、MRI等多種影像學檢查均提示兩個肝內(nèi)占位性質不同，組織學診斷為雙原發(fā)肝細胞癌、肝內(nèi)膽管癌，患者接受了經(jīng)導管動脈化療栓塞術治療，但很快出現(xiàn)遠處轉移，患者最終死于肝衰竭。既往文獻［17］還曾報道過1例Child-Pugh B/C級肝硬化合并多原發(fā)肝細胞癌、結腸癌、多發(fā)性骨髓瘤的處理，該例患者先后接受了肝移植術、結腸癌根治術（肝移植后2個月）以及針對結腸癌的化療，肝移植術后1.5年患者肝癌無復發(fā)但出現(xiàn)結腸癌復發(fā)和肝轉移，患者隨后接受了結腸部分切除術。隨后患者被診斷為多發(fā)性骨髓瘤，進而接受了針對結腸癌和多發(fā)性骨髓瘤的化療，患者對化療反應良好，但數(shù)月后死于敗血癥?？梢钥吹?，肝硬化合并多原發(fā)癌的診療過程更為復雜，除了需要針對多種腫瘤制訂治療方案，肝功能的惡化和其他并發(fā)癥如嚴重感染等有時也難以避免。由此，本例患者的良好預后顯得尤為不易。

綜上，本文報道了1例肝硬化失代償期合并多原發(fā)癌患者的診治過程。多原發(fā)癌臨床較為罕見，該患者肝功能較差（Child-Pugh B級），為多原發(fā)癌的治療增加了難度。但在多學科會診的保駕下患者順利完成了結腸癌、子宮內(nèi)膜癌的根治性手術和化療，并在術后通過TIPS治療了難治性腹水。術后1年隨訪，乳腺癌、結腸癌、子宮內(nèi)膜癌均無復發(fā)，肝功能穩(wěn)定且未再出現(xiàn)腹水。可見，肝硬化患者，尤其是肝硬化失代償期患者的腫瘤治療，需要在個體化的基礎上發(fā)揮多學科會診的優(yōu)勢。該病例為今后肝硬化失代償期患者的腫瘤治療提供了參考。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者及家屬知情同意。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：晁文婷、黃睿起草或修改文章關鍵內(nèi)容，研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程；黃睿對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，獲取研究經(jīng)費，提供行政、技術或材料支持，指導撰寫文章并最終定稿。

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收稿日期：2023-12-25；錄用日期：2024-01-23

本文編輯：劉曉紅

引證本文：CHAO WT， HUANG R. Diagnosis and treatment of decompensated cirrhosis with multiple primary cancers： A case report[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（9）： 1868-1872.

晁文婷， 黃睿 . 失代償期肝硬化合并多原發(fā)癌 1例報告[J]. 臨床 肝膽病雜志， 2024， 40（9）： 1868-1872.