分泌型卷曲相關(guān)蛋白1與肺部疾病的研究進(jìn)展

[摘要]"分泌型卷曲相關(guān)蛋白（secreted"frizzled-related"protein，SFRP）1是分泌型糖蛋白SFRP家族成員，作為調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和轉(zhuǎn)化的原始基因，SFRP1在人類(lèi)細(xì)胞中廣泛表達(dá)。SFRP1作為一種分泌型糖蛋白，與Wnt通路的結(jié)合細(xì)胞表面卷曲蛋白相關(guān)受體的結(jié)合位點(diǎn)同源。SFRP1是一種Wnt信號(hào)通路拮抗劑，可干擾Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，且參與細(xì)胞的生長(zhǎng)及凋亡過(guò)程。在Wnt通路中，SFRP1作為其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制因子，可能與呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病有關(guān)。本文就SFRP1在肺部疾病發(fā)生中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以供臨床參考。

[關(guān)鍵詞]"分泌型卷曲相關(guān)蛋白1；Wnt通路；肺部疾病

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R563""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.028

分泌型卷曲相關(guān)蛋白（secreted"frizzled-related"protein，SFRP）1是SFRP家族成員[1]。SFRP家族由5種分泌型糖蛋白基因構(gòu)成，包括SFRP1、SFRP2、SFRP3、SFRP4和SFRP5。其中，SFRP1基因位于人類(lèi)第8號(hào)染色體的p11.21區(qū)域，編碼一個(gè)由314個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量約為35.4kDa[2]。SFRP1蛋白包含羧基末端的網(wǎng)狀蛋白結(jié)構(gòu)域、氨基末端的富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域。后者擁有10個(gè)半胱氨酸殘基，形成5個(gè)二硫鍵，其部分結(jié)構(gòu)與Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路的卷曲蛋白（frizzled，F(xiàn)ZD）受體高度同源并與FZD受體的結(jié)構(gòu)域呈現(xiàn)出顯著的相似性[3]。鑒于上述特性，在分子層面SFRP1蛋白具備與Wnt蛋白及FZD受體相結(jié)合的能力，因而被認(rèn)為是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。近年來(lái)，關(guān)于SFRP1對(duì)細(xì)胞發(fā)育、凋亡的影響，特別是在肺部疾病的研究備受關(guān)注。

1""Wnt通路概述

Wnt信號(hào)通路是一種復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)維持人類(lèi)生長(zhǎng)發(fā)育之間的平衡發(fā)揮重要作用[4]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路屬于經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，該通路主要涉及組分包括β-catenin、軸突蛋白、跨膜受體和T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子[5]。經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路主要調(diào)節(jié)細(xì)胞中β-catenin的穩(wěn)定性和積累。在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制中，Wnt/β-catenin通路扮演著至關(guān)重要的角色。此通路的啟動(dòng)始于Wnt蛋白，與細(xì)胞表面的FZD受體相結(jié)合，進(jìn)而形成Wnt-FZD復(fù)合體。隨后，該復(fù)合體與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（low-density"lipoprotein"receptor-related"protein，LRP）5/6發(fā)生交互作用，使LRP胞內(nèi)段磷酸化[6]。在該途徑非激活狀態(tài)下，β-catenin維持與所謂的“破壞復(fù)合體”結(jié)合狀態(tài)，該復(fù)合體促使β-catenin經(jīng)由泛素化途徑降解[7]。然而，一旦Wnt/β-catenin信號(hào)通路被激活，β-catenin便從“破壞復(fù)合體”中分離，轉(zhuǎn)而與磷酸化的LRP胞質(zhì)尾部緊密結(jié)合。此過(guò)程使β-catenin從“破壞復(fù)合體”中解脫，得以在磷酸化修飾后移向細(xì)胞核內(nèi)。β-catenin與轉(zhuǎn)錄因子，尤其是T細(xì)胞因子和淋巴增強(qiáng)因子家族成員形成復(fù)合體，進(jìn)而調(diào)控一系列靶基因的轉(zhuǎn)錄活性與表達(dá)水平。這一系列精密調(diào)控步驟確保Wnt/β-catenin信號(hào)通路在胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、增殖及腫瘤發(fā)生等生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮其核心作用。

2""SFRP1概述

2.1""SFRP1的生物結(jié)構(gòu)

Wnt信號(hào)通路被調(diào)控，這一過(guò)程涉及多種分泌型拮抗因子及調(diào)節(jié)因子。從功能角度上，Wnt信號(hào)拮抗劑可分為兩大體系，即SFRP家族和Dickkopf家族。前者可進(jìn)一步細(xì)分為SFRP家族成員、Cerberus及Wnt抑制因子1（Wnt"inhibition"factor"1，WIF-1）[8]。依據(jù)基因序列的同源性分析，SFRP基因家族可劃分為兩個(gè)緊密關(guān)聯(lián)的分支。具體而言，SFRP1、SFRP2與SFRP5構(gòu)成第一分支，而SFRP3/FRZB（與骨骼生成密切相關(guān)的Frizzled基因變體）和SFRP4共同組成第二分支[9]。SFRP作為Wnt蛋白的直接拮抗劑，分子量通常介于30～40kDa。SFRP的C-末端常攜帶一個(gè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)域，由6個(gè)半胱氨酸殘基和多個(gè)保守的疏水氨基酸構(gòu)成。鑒于SFRP與Wnt受體共享部分半胱氨酸結(jié)構(gòu)域的同源性，推測(cè)SFRP1可通過(guò)與FZD受體的直接作用或促使FZD形成非功能性復(fù)合體，有效抑制Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的傳遞[10]。

2.2""SFRP1的生物學(xué)功能

SFRP1的生物學(xué)功能多種多樣，SFRP1被認(rèn)為是一種Wnt信號(hào)通路拮抗劑，干擾Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和焦亡對(duì)決定細(xì)胞命運(yùn)發(fā)揮重要作用[11]。SFRP1通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin和Notch信號(hào)通路參與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3介導(dǎo)的焦亡，從而影響類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。在腫瘤疾病方面，研究發(fā)現(xiàn)SFRP1在肺癌、胃癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤組織中表達(dá)下調(diào)[12]；Wnt信號(hào)通路參與卵巢癌的發(fā)育[13]。典型的Wnt信號(hào)通路是成纖維細(xì)胞激活所必需的，內(nèi)源性Wnt拮抗劑的異常表達(dá)是Wnt信號(hào)通路激活的重要調(diào)節(jié)因子[14]。作為最常見(jiàn)的Wnt拮抗劑，SFRP下調(diào)參與多種纖維化疾病，如系統(tǒng)性硬化癥的皮膚纖維化、心肌纖維化、腎纖維化[15]。上調(diào)的SFRP可抑制不同組織中成纖維細(xì)胞的增殖，并減少細(xì)胞外纖維素的產(chǎn)生和應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

3""SFRP1與肺部疾病的關(guān)系

3.1""SFRP1與肺部發(fā)育

在肺泡的發(fā)育及分化中，經(jīng)典Wnt信號(hào)通路扮演著不可或缺的角色，其對(duì)氣管和肺泡的形成與發(fā)展尤為關(guān)鍵。在氣道分化的進(jìn)程中，Wnt/β-catenin通路的下調(diào)可加速多潛能干細(xì)胞向近端支氣管上皮細(xì)胞的特化轉(zhuǎn)變[16]。相反，Wnt/β-catenin信號(hào)的激活則傾向于引導(dǎo)干細(xì)胞向遠(yuǎn)端支氣管上皮細(xì)胞分化，從而促進(jìn)肺泡系統(tǒng)的完善。肺泡是肺部實(shí)現(xiàn)氣體交換的核心部位，其發(fā)育與分化受到Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控[17]。此信號(hào)通路對(duì)肺泡發(fā)育及分化展現(xiàn)出積極的調(diào)控作用，確保肺泡的正常發(fā)育。肺泡微環(huán)境中的間充質(zhì)細(xì)胞可分泌Wnt3a因子，該因子激活經(jīng)典Wnt信號(hào)，進(jìn)而促進(jìn)肺泡上皮祖細(xì)胞的分化，確保肺泡結(jié)構(gòu)的完整性和功能效率。綜上，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在肺部發(fā)育的不同階段和不同細(xì)胞類(lèi)型中展現(xiàn)出復(fù)雜且精確的調(diào)控作用，SFRP1作為Wnt通路的拮抗劑影響肺部發(fā)育。

3.2""SFRP1與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic"obstructive"pulmonary"disease，COPD）是一種可預(yù)防、可治療的疾病，其特征為氣流受限。COPD早期的病理變化主要體現(xiàn)為支氣管周?chē)w維化、氣道重構(gòu)、肺泡毛細(xì)血管與上皮細(xì)胞損害，進(jìn)而引發(fā)肺組織缺氧[18]。在缺氧微環(huán)境中，SFRP1表達(dá)成為評(píng)估肺盤(pán)狀細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能狀態(tài)的指標(biāo)。盤(pán)狀細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞在COPD急性期進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，其作用通過(guò)SFRP1的特異性分泌得以體現(xiàn)[19]。SFRP1還可反映細(xì)胞凋亡與增殖的狀態(tài)。在COPD急性期，肺組織中廣泛存在細(xì)胞增殖與凋亡現(xiàn)象，SFRP1的分泌活動(dòng)與之緊密相連。相較于健康個(gè)體，COPD患者肺組織中Wnt"mRNA及蛋白表達(dá)顯著升高[20]。Wnt信號(hào)通路可被炎癥因子激活，使β-catenin蛋白表達(dá)增多，導(dǎo)致SFRP1生成增加，抑制炎癥因子的進(jìn)一步擴(kuò)散，揭示SFRP1與COPD之間的內(nèi)在聯(lián)系。氣道重塑與炎癥是COPD進(jìn)展中氣流受限的雙重驅(qū)動(dòng)因素。氣道重塑是慢性炎癥所致的氣管壁損傷與修復(fù)過(guò)程失衡。Wnt信號(hào)通路已被證實(shí)為慢性氣道炎癥及氣道重塑進(jìn)程中不可或缺的一環(huán)[21]。Wnt通路涉及Wnt蛋白、FZD受體、LRP及下游分子。Wnt蛋白通過(guò)與細(xì)胞表面FZD受體的特異性結(jié)合，激活Wnt信號(hào)通路。與此相反，SFRP1作為一種分泌型糖蛋白，通過(guò)與FZD受體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，可有效抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。

3.3""SFRP1與肺氣腫

在肺氣腫患者中，Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性受抑制，靶基因表達(dá)降低。SFRP1主要分布于肺組織，與氣道發(fā)育和氣道形態(tài)變化密切相關(guān)[22]。SFRP1通過(guò)與細(xì)胞外膜上FZD受體的競(jìng)爭(zhēng)性互動(dòng)，達(dá)到抑制Wnt信號(hào)通路的目的。既往研究證實(shí)SFRP1在肺氣腫患者肺組織中表達(dá)異常升高[23]。相較于標(biāo)準(zhǔn)野生型小鼠，SFRP1基因敲除小鼠肺部遠(yuǎn)端上皮區(qū)域及鄰近間質(zhì)空間出現(xiàn)顯著的肺泡管擴(kuò)張現(xiàn)象，同時(shí)伴隨肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)的縮減，該發(fā)現(xiàn)印證SFRP1對(duì)肺泡穩(wěn)定性和整體肺結(jié)構(gòu)完整性具有維持作用[24]。Naujok等[25]通過(guò)激活小鼠胚胎干細(xì)胞的糖原合成酶激酶3β，繼而發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)通路的活躍顯著加快肺泡上皮細(xì)胞的再生修復(fù)速率，并緩解實(shí)驗(yàn)小鼠的肺氣腫。

3.4""SFRP1與支氣管哮喘

支氣管哮喘是過(guò)敏性炎癥疾病中的典型代表，其主要病理表現(xiàn)是氣道慢性炎癥及氣道重塑。研究表明抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路可有效遏制氣道炎癥及氣道重構(gòu)過(guò)程，為治療相關(guān)疾病提供理論基礎(chǔ)。Faisy等[26]指出SFRP1與β2腎上腺素受體激動(dòng)劑所誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性存在關(guān)聯(lián)。支氣管哮喘模型小鼠剔除SFRP1基因后，氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象明顯減輕，支氣管肺泡灌洗液中炎癥標(biāo)志物含量降低[27]。值得注意的是，血清SFRP1水平升高與支氣管哮喘病情加重呈正相關(guān)。有證據(jù)顯示，在支氣管哮喘急性發(fā)作階段，血清SFRP1水平升高可能與氣道結(jié)構(gòu)改變相關(guān)聯(lián)。推測(cè)此現(xiàn)象的潛在機(jī)制涉及SFRP1過(guò)度表達(dá)，Wnt信號(hào)通路受抑制，加速細(xì)胞外基質(zhì)分解，損害肺泡及氣管壁的完整性，并刺激毛細(xì)血管新生增加其分布密度，從而加劇氣道重塑過(guò)程。

3.5""SFRP1與肺癌

非小細(xì)胞肺癌（non-small"cell"lung"cancer，NSCLC）是肺癌的主要病理類(lèi)型，其分子發(fā)病機(jī)制尚不明晰，DNA甲基化、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（epithelial-"mesenchymal"transition，EMT）等多種分子機(jī)制與NSCLC的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及生物學(xué)特征緊密相關(guān)[28]。Stewart等[29]發(fā)現(xiàn)SFRP1基因甲基化不僅增加淋巴結(jié)侵襲和腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，亦削弱腫瘤細(xì)胞對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑的敏感度，從而降低靶向治療的效果。因此采取去甲基化藥物恢復(fù)SFRP1基因的正常表達(dá)狀態(tài)成為增強(qiáng)NSCLC對(duì)化療藥物反應(yīng)性的新策略。紫杉醇作為肺腺癌一線(xiàn)化療藥物，其在靶向治療中的地位不容小覷。Ren等[30]研究發(fā)現(xiàn)SFRP1基因的甲基化修飾直接導(dǎo)致SFRP1蛋白表達(dá)降低，進(jìn)而觸發(fā)Wnt/β-catenin信號(hào)通路活化，促使肺腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇產(chǎn)生抗藥性。然而，通過(guò)去甲基化藥物的介入，SFRP1的轉(zhuǎn)錄水平得以恢復(fù)，進(jìn)而阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路，顯著提升肺腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇類(lèi)藥物的敏感度，加速細(xì)胞凋亡進(jìn)程。此外，SFRP1基因在EMT進(jìn)程中起重要作用，其作用機(jī)制可能與抑制c-myc表達(dá)進(jìn)而遏制NSCLC細(xì)胞的EMT進(jìn)展有關(guān)，為NSCLC的治療開(kāi)辟新路徑。

3.6""SFRP1與肺纖維化

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic"pulmonary"fibrosis，IPF）是一種以呼吸困難和肺功能進(jìn)行性惡化為特征的原因不明的慢性進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺炎，以不明原因的肺泡結(jié)構(gòu)破壞和成纖維細(xì)胞灶聚集為特點(diǎn)，其組織病理學(xué)和（或）影像學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎[31]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路主要誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，并使其轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，導(dǎo)致肺纖維化。內(nèi)源性Wnt拮抗劑是Wnt信號(hào)通路激活的重要調(diào)節(jié)因子。在小鼠肺纖維化過(guò)程中，SFRP1和SFRP4啟動(dòng)子甲基化顯著增加導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄受損和蛋白表達(dá)下降[32]。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)SFRP1的再激活可降低體內(nèi)和體外β-catenin"mRNA和蛋白的表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑顯著緩解博來(lái)霉素所致小鼠肺纖維化。SFRP1和SFRP4在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化中下調(diào)。與COPD相反，Wnt/β-catenin通路在IPF肺上皮中被異常激活，導(dǎo)致肺組織中Wnt1、Wnt7b、Wnt10b、FZD2、FZD3、β-catenin"和淋巴增強(qiáng)因子1表達(dá)顯著增加，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[33]。SFRP1可通過(guò)抑制Wnt通路抑制EMT，使其在IPF患者體內(nèi)表達(dá)下降。

4""展望

Wnt/β-catenin信號(hào)通路是一個(gè)復(fù)雜的體系，其與包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、Notch及Hedgehog在內(nèi)的多種信號(hào)通路相互作用、關(guān)聯(lián)，共同在細(xì)胞分化、發(fā)育及程序性死亡過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控作用。

近年來(lái)圍繞SFRP1在肺部疾病領(lǐng)域中的探索雖已初見(jiàn)成效，揭示SFRP1具有廣泛的生物學(xué)效能，且在諸多肺部疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。然而，SFRP1在肺部疾病中的具體作用模式與分子機(jī)制仍有待深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–24）

（修回日期：2024–10–16）