硫化氫與結(jié)直腸癌

摘 要 機(jī)體內(nèi)的硫化氫是一種微量氣體信號分子，在腸道中由腸上皮細(xì)胞和腸道菌群代謝產(chǎn)生。越來越多的研究表明，結(jié)直腸癌患者伴有腸道菌群失衡和體內(nèi)硫化氫水平增高現(xiàn)象。本文概要介紹機(jī)體內(nèi)硫化氫的產(chǎn)生途徑及其生理和病理作用，并討論了未來呼出氣中硫化氫水平用于結(jié)直腸癌篩查與預(yù)警的可能性。

關(guān)鍵詞 結(jié)直腸癌 硫化氫 腸道菌群 胱硫醚β-合酶

中圖分類號：R333.3； R735.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）19-0012-04

引用本文 陳堅， 張會祿， 潘亦達(dá)， 等. 硫化氫與結(jié)直腸癌[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（19）： 12-15； 21.

Hydrogen sulfide and colorectal cancer

CHEN Jian， ZHANG Huilu， PAN Yida， LIU Jie

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Hydrogen sulfide is a trace gas signaling molecule that is metabolized in the gut by intestinal epithelial cells or intestinal microbiota using cysteine as its substrate. More and more studies have confirmed that patients with colorectal cancer are accompanied by gut flora disturbance and an increase in the level of hydrogen sulfide synthesis in the body. The pathway of hydrogen sulfide production and its physiological and pathological effects in colorectal cancer were reviewed in the present paper. The value of exhaled hydrogen sulfide in screening and early prediction of colorectal cancer as a novel target was also discussed.

KEY WORDS colorectal cancer； hydrogen sulfide； gut flora； cystathionine β-synthase

硫化氫是一種無色、易燃的酸性氣體，低濃度時有特征性的臭雞蛋氣味。硫化氫在機(jī)體內(nèi)是一種微量氣體信號分子，在腸道中由腸上皮細(xì)胞和腸道菌群代謝產(chǎn)生。人腸上皮細(xì)胞同時暴露于內(nèi)源性和外源性兩種來源的硫化氫。外源性硫化氫主要由腸道細(xì)菌對含硫底物的特定代謝活動所產(chǎn)生，其中含硫底物多為含硫氨基酸，如甲硫氨酸、半胱氨酸等；內(nèi)源性硫化氫則主要由結(jié)腸上皮細(xì)胞內(nèi)的胱硫醚β-合酶（cystathionine β-synthase， CBS）合成。細(xì)胞內(nèi)催化硫化氫合成的酶還有胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase， CSE）、2-酮戊二酸氨基轉(zhuǎn)移酶（2-oxoglutarate aminotransferase）和3-巰基丙酮酸硫轉(zhuǎn)移酶（3-mercaptopyruvate sulfurtransferase， 3-MPST），其中后兩種酶需聯(lián)合催化才能自底物L(fēng)-半胱氨酸合成硫化氫[1]。這些催化硫化氫合成的酶廣泛存在于機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等組織，它們合成的內(nèi)源性硫化氫的量雖僅為納摩爾到微摩爾量級，但卻在各組織/器官中發(fā)揮著重要的生理功能。

已有研究顯示，生理水平的硫化氫（20 μmol/L）具有抑制細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)和抗纖維化等作用[2-6]。但是，硫化氫水平過高反會促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)展。例如，在化膿性闌尾炎小鼠模型中，血清中的硫化氫水平會隨炎癥反應(yīng)進(jìn)展而相應(yīng)增高；在急性重癥胰腺炎大鼠模型中，血清硫化氫水平與胰腺組織損傷程度呈正相關(guān)[5]。

硫化氫與腫瘤相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)包括：①調(diào)節(jié)血管功能（舒張血管和刺激血管生成）[7-8]；②監(jiān)管細(xì)胞生物產(chǎn)能（刺激線粒體電子傳遞和維持細(xì)胞能量）[9-10]；③調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號和細(xì)胞死亡（有直接作用并有間接抗氧化和抑制氧化損傷作用）[11]。實際上，硫化氫是一種不穩(wěn)定、易擴(kuò)散的氣體，其呈鐘形或雙相劑量反應(yīng)曲線，較低水平或較低生成速率下可以發(fā)揮有益作用，但過高水平或過高生成速率下對機(jī)體的影響是不同的，甚至作用相反[9， 12]。

1 內(nèi)源性硫化氫與結(jié)直腸癌

對人結(jié)腸癌樣本的研究發(fā)現(xiàn)，與人正常結(jié)腸樣本相比，腫瘤組織中的CBS表達(dá)選擇性上調(diào)，而癌周組織中的CBS表達(dá)較低，但另外兩種硫化氫合成酶CSE和3-MPST的表達(dá)無明顯變化[12]。此外，在不同的結(jié)腸癌細(xì)胞株如HCT-116、HT-29和LoVo細(xì)胞中也均觀察到了CBS表達(dá)選擇性上調(diào)。CBS一般被認(rèn)為是一種細(xì)胞質(zhì)酶，但其也能轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)[12-13]。Szabo等[14]的研究就發(fā)現(xiàn)，HCT-116細(xì)胞的細(xì)胞液中和線粒體內(nèi)均存在CBS。與預(yù)期相符，人結(jié)腸癌樣本勻漿和結(jié)腸癌細(xì)胞株勻漿均顯示硫化氫水平增高，而這種異常增高可被CBS抑制劑氨基氧乙酸所抑制，提示結(jié)腸癌中硫化氫的生成與CBS表達(dá)有關(guān)[12]。

結(jié)腸癌組織中的CBS表達(dá)上調(diào)，內(nèi)源性硫化氫生成增加，其水平可達(dá)30 μmol/L[14]。與正常的結(jié)腸上皮細(xì)胞NCM356相比，結(jié)腸癌細(xì)胞株（HCT-116、HT-29和LoVo細(xì)胞）也表現(xiàn)出明顯的CBS表達(dá)上調(diào)和內(nèi)源性硫化氫生成增加。運(yùn)用RNA干擾技術(shù)敲減CBS基因或給予CBS抑制劑氨基氧乙酸后發(fā)現(xiàn)，HCT-116細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力均受到抑制；在HCT-116細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，不僅內(nèi)皮細(xì)胞的遷移受到抑制，而且腫瘤細(xì)胞的線粒體功能（耗氧量、三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化率和呼吸儲備能力）和糖酵解也受到抑制。對裸鼠予以氨基氧乙酸干預(yù)，發(fā)現(xiàn)可通過抑制CD34+腫瘤的新生微血管密度而減少腫瘤血供，最終減緩結(jié)腸癌異種移植瘤的生長。這些研究結(jié)果[15]證實，結(jié)腸癌細(xì)胞中CBS表達(dá)上調(diào)生成的內(nèi)源性硫化氫具有下述生物學(xué)效應(yīng)：①維持結(jié)腸癌細(xì)胞的能量合成，從而支持腫瘤生長和增殖；②促進(jìn)腫瘤血管生成和舒張血管，從而支持腫瘤的血供、氧供。

另有研究發(fā)現(xiàn)，給予低濃度的CBS變構(gòu)激活劑S-腺苷-L-巰基蛋氨酸（S-adenosyl-L-mercaptomethionine， SAM）就可使得HCT-116細(xì)胞增殖加速[16]。CBS合成的硫化氫的促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移的效應(yīng)部分可能源自對磷脂酰肌醇3激酶信號通路的刺激，因為先前研究已顯示外源性硫化氫供體可通過激活此信號通路來促進(jìn)HCT-116細(xì)胞的遷移[16]。CBS合成的硫化氫的另一部分效應(yīng)源自對線粒體能量合成的刺激，而CBS抑制劑氨基氧乙酸可抑制HCT-116細(xì)胞的生物產(chǎn)能（包括線粒體電子傳遞和耗氧量增加）。氨基氧乙酸能夠抑制HCT-116細(xì)胞的糖酵解功能[15]，這可歸因于硫化氫對甘油醛-3-磷酸脫氫酶（糖酵解途徑中的一種必需酶）活性的刺激。CBS變構(gòu)激活劑SAM對HCT-116細(xì)胞增殖的影響也是通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的生物產(chǎn)能實現(xiàn)的[10]。對攜帶HCT- 116細(xì)胞和人源性組織異種移植模型裸鼠的體內(nèi)研究顯示，敲減CBS基因或給予CBS抑制劑氨基氧乙酸可顯著降低裸鼠腫瘤的生長速率。抑制CBS所產(chǎn)生的效應(yīng)可能部分與腫瘤內(nèi)機(jī)制（腫瘤細(xì)胞的代謝和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受到抑制）有關(guān)，部分可能還涉及到旁分泌機(jī)制。由于敲減CBS基因或給予氨基氧乙酸抑制了腫瘤微環(huán)境，腫瘤組織內(nèi)的CD34+血管密度降低（提示腫瘤新生血管生成減少）。此外，在腫瘤實質(zhì)內(nèi)直接注入氨基氧乙酸可減少癌周血流，這也證實硫化氫具有局部的血管舒張作用[14]。除能抑制原發(fā)腫瘤生長外，對異種原位移植腫瘤模型的研究還發(fā)現(xiàn)，氨基氧乙酸與奧沙利鉑聯(lián)用具有協(xié)同抗腫瘤作用：氨基氧乙酸可顯著降低奧沙利鉑對2種結(jié)腸癌細(xì)胞系的半致死劑量，同時增加奧沙利鉑誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡[17]。

2 外源性硫化氫與結(jié)直腸癌

機(jī)體內(nèi)的硫化氫最初被認(rèn)為是一種有害氣體，但現(xiàn)已認(rèn)識到其作用有多效性。硫化氫對腸黏膜上皮細(xì)胞是“一把雙刃劍”，低水平（納摩爾到低微摩爾量級）時呈現(xiàn)有益效應(yīng)，高水平（高微摩爾到毫摩爾量級）時則呈現(xiàn)有害效應(yīng)[9]。Szabo等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，結(jié)腸癌組織內(nèi)的硫化氫合成酶CBS表達(dá)明顯上調(diào)，內(nèi)源性硫化氫生成顯著增加（可高達(dá)30 μmol/L）；此外，與正常結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞NCM356相比，結(jié)腸癌細(xì)胞株（HCT-116、HT-29和LoVo細(xì)胞）也表現(xiàn)出明顯的CBS表達(dá)上調(diào)和內(nèi)源性硫化氫生成增加的現(xiàn)象。

不過，由于腸道菌群通過半胱氨酸代謝產(chǎn)生的硫化氫量遠(yuǎn)較腸黏膜上皮內(nèi)源性合成的硫化氫量多得多，故腸道細(xì)菌產(chǎn)生的外源性硫化氫對腸道健康的影響更值得關(guān)注[9]。目前已知的產(chǎn)硫化氫腸道細(xì)菌包括硫酸鹽還原菌、硫氧化菌和具核梭桿菌等。硫酸鹽還原菌屬于革蘭陰性厭氧菌，其能通過氨基酸和短鏈脂肪酸等多種底物產(chǎn)生硫化氫。腸道中定植的硫酸鹽還原菌主要有鞭毛蟲弧菌和脫硫弧菌等。脫硫弧菌與結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞共培養(yǎng)可提高培養(yǎng)液中的硫化氫水平，進(jìn)而促進(jìn)上皮細(xì)胞的炎性細(xì)胞因子表達(dá)[9]。在炎癥性腸病小鼠模型中，脫硫弧菌及其代謝物硫化氫還會促進(jìn)結(jié)腸黏膜上皮的炎癌轉(zhuǎn)換。這些研究結(jié)果提示，在某些病理狀態(tài)下，腸道菌群代謝產(chǎn)生的外源性硫化氫與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)[18]。

人體結(jié)腸中定植著1 200多種細(xì)菌，合計數(shù)量約達(dá)1×10¹²個。近年來，隨著對腸道微生態(tài)研究的日益深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者存在著明顯的菌群異?，F(xiàn)象。例如，Yu等[19]運(yùn)用宏基因組學(xué)技術(shù)分析了結(jié)直腸癌患者與正常人群的糞菌差異，發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌、消化鏈球菌屬、微小芽孢桿菌和摩爾梭桿菌增多是結(jié)直腸癌患者最典型的腸道菌群變化，這種變化在早期結(jié)直腸癌患者中更為普遍。

硫化氫可經(jīng)結(jié)腸細(xì)胞線粒體硫化物氧化單元轉(zhuǎn)化為三磷酸腺苷，這使得硫化氫成為結(jié)腸細(xì)胞的第一個能量底物。然而，當(dāng)結(jié)腸內(nèi)硫化氫水平超過結(jié)腸細(xì)胞線粒體硫化物氧化單元的氧化能力時，硫化氫會抑制線粒體的呼吸鏈，從而影響線粒體的能量代謝。此外，結(jié)腸內(nèi)的硫化氫水平過高也會損害黏膜黏液層的完整性，從而表現(xiàn)出促炎作用。不過，極少量的內(nèi)源性硫化氫具有抗炎作用，即硫化氫的鐘型效應(yīng)取決于其在細(xì)胞內(nèi)的具體水平[9]。在結(jié)直腸癌中，進(jìn)展期腺瘤細(xì)胞的CBS表達(dá)明顯上調(diào)，這會促進(jìn)腺瘤細(xì)胞的增殖活性和致癌性，同時增加腺瘤細(xì)胞對三磷酸腺苷的獲取能力；與之相反，小鼠模型中CBS基因的敲減可明顯減少化學(xué)誘變劑誘導(dǎo)的結(jié)腸異常隱窩灶的數(shù)量。激活內(nèi)源性硫化氫生成和細(xì)胞外存在低水平的硫化氫（納摩爾到微摩爾量級）會促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，給予外源性硫化氫供體以產(chǎn)生較高水平的硫化氫（毫摩爾量級）則可明顯降低腫瘤細(xì)胞增殖及其線粒體三磷酸腺苷合成的能力，但此時腫瘤細(xì)胞能通過Warburg效應(yīng)增強(qiáng)糖酵解能力，從而不影響三磷酸腺苷的獲取和腫瘤細(xì)胞的活力。因此，內(nèi)源性和外源性硫化氫是主要通過對結(jié)腸細(xì)胞能量代謝的影響參與宿主的腸道生理和病理過程的[20]。

腺瘤性息肉是結(jié)直腸癌的最常見癌前病變。對宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)等研究數(shù)據(jù)的分析顯示，動態(tài)腸道細(xì)菌種群的變化對結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展有一定的影響。鑒于腸道菌群與宿主是不斷相互影響的，故可利用基因組尺度代謝這個數(shù)學(xué)框架模型來描述菌群與宿主在系統(tǒng)水平上的動態(tài)行為。Salahshouri等[21]通過建立人結(jié)直腸腺癌、腺瘤和健康對照3種情況下的腸道菌群數(shù)據(jù)模型，揭示了腸道菌群變化是如何影響腸腔內(nèi)的代謝物的。研究結(jié)果顯示，腸道菌群的變化可導(dǎo)致腸腔內(nèi)致突變代謝物（如硫化氫、一氧化氮、亞精胺和三甲胺等）的增加和丁酸鹽生成的減少，從而引發(fā)結(jié)腸上皮基因組突變并使腺瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橄侔?。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌相關(guān)的腸道菌群可經(jīng)增加或減少某些代謝物（組胺、谷氨酰胺和丙酮酸等）的生成來促進(jìn)炎癥反應(yīng)和腫瘤的進(jìn)展。換言之，調(diào)節(jié)腸道菌群可能是預(yù)防和治療結(jié)直腸癌的一種有效策略。

為了通過研究腸道腺瘤患者腸道菌群的變化來了解更多腺瘤癌變相關(guān)的早期事件，Hale等[22]分析了腺瘤和非腺瘤患者糞便菌群的16S rRNA測序數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腺瘤患者腸道中嗜膽菌屬、脫硫弧菌屬等促炎細(xì)菌和多種擬桿菌屬的豐度明顯更高，而非腺瘤患者腸道中細(xì)孔菌、厚壁菌門（梭狀芽孢桿菌目）和放線菌門（雙歧桿菌科）的豐度更高。更重要的是，腺瘤的出現(xiàn)會增加初級和次級膽汁酸的產(chǎn)生，以及促進(jìn)淀粉、蔗糖、脂質(zhì)和苯丙氨酸的代謝，而膽汁酸生成和糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)代謝的增加可以促進(jìn)結(jié)腸內(nèi)耐膽汁細(xì)菌（嗜膽菌屬、脫硫弧菌屬等）的生長。這些耐膽汁細(xì)菌可能產(chǎn)生遺傳毒性或炎性代謝物（硫化氫、次級膽汁酸等），這些代謝物在促進(jìn)腺瘤癌變過程中起著重要作用。

3 硫化氫水平與結(jié)直腸癌預(yù)警

在結(jié)直腸癌中，CBS表達(dá)異常上調(diào)，硫化氫水平增高。硫化氫可通過自分泌和旁分泌機(jī)制促進(jìn)腫瘤的生長和進(jìn)展。然而，CBS-硫化氫軸是否會促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生，目前尚不清楚。Phillips等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，腺瘤性息肉中的CBS表達(dá)上調(diào)，且腺瘤樣結(jié)腸上皮細(xì)胞系NCM356細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)的CBS足以誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞特征的代謝和基因表達(dá)譜，差異表達(dá)的代謝物（65個增加、20個減少）主要為糖酵解途徑、核苷戊糖磷酸化途徑的中間體和脂肪（包括磷脂、鞘脂和膽汁酸）的代謝產(chǎn)物。CBS表達(dá)上調(diào)可誘導(dǎo)NCM356細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的廣泛變化，差異表達(dá)基因數(shù)超過350個，這些基因與糖酵解、缺氧耐受和結(jié)腸癌細(xì)胞表型相關(guān)的基因組相吻合，包括受核因子-κB、K-RAS、p53和Wnt調(diào)控的基因，E-鈣黏蛋白基因敲除后下調(diào)的基因，以及與細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞黏附和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化增加相關(guān)的基因。在免疫功能低下的小鼠中，CBS催化的硫化氫的合成、代謝和轉(zhuǎn)化與NCM356細(xì)胞的生物能量增加、促增殖、促遷移和CBS依賴性腫瘤的發(fā)生相關(guān)。在CBS雜合（CBS+/-）小鼠中，敲減CBS基因能明顯減少誘變劑誘導(dǎo)的結(jié)腸異常隱窩灶數(shù)量。這些研究結(jié)果表明，CBS-硫化氫軸的激活可以促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生。

鑒于硫化氫是一種不易直接測量的微量氣體信號分子，故目前還缺乏其在早期結(jié)腸癌中所起作用的直接證據(jù)。Nguyen等[24]進(jìn)行了一項前瞻性隊列研究，每4年問卷調(diào)查1次納入人群的含硫微生物飲食（主要是指加工肉類）攝入頻率，以觀察含硫微生物飲食與結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)聯(lián)。大量的加工肉類飲食與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，而混合蔬菜和豆類的攝入則可降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，由于高頻攝入含硫微生物飲食，人腸道中43種參與硫代謝的細(xì)菌豐度增加，其中59 013例接受腸鏡檢查的個體存在罹患結(jié)直腸癌癌前病變的風(fēng)險，并記錄到2 911例早發(fā)性結(jié)腸腺瘤。在調(diào)整了已確定的危險因素后，分析顯示較高的含硫微生物飲食評分與早發(fā)性結(jié)腸腺瘤風(fēng)險增加相關(guān)。與含硫微生物飲食評分最低組人群相比，含硫微生物飲食評分最高的女性罹患早發(fā)性結(jié)腸腺瘤的風(fēng)險顯著增加，且惡性程度可能更高（多為絨毛狀腺瘤或混合腺瘤）。該研究結(jié)果支持含硫微生物飲食與腸道硫代謝細(xì)菌的相互作用會促進(jìn)早發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)生（50歲前就罹患結(jié)直腸癌）的觀點(diǎn)，而這種不良影響可能始于個體青少年時期便開始攝入高含硫微生物飲食。

有研究表明，通過檢測腸腔內(nèi)由甲烷和硫化氫合成的甲硫醇水平可以區(qū)分結(jié)直腸癌患者與健康個體，且甲硫醇的水平與結(jié)直腸癌患者的Dukes分期呈正相關(guān)[25]。筆者團(tuán)隊運(yùn)用納庫倫呼氣分析儀檢測了結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤患者口和鼻呼出氣中氫氣、甲烷、一氧化氮、硫化氫等不同氣體代謝物的水平，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌患者口和鼻呼出氣中的硫化氫水平均顯著高于健康個體。當(dāng)鼻呼出氣中硫化氫>8 μmol/L時，預(yù)測結(jié)直腸腺瘤的靈敏度為56%，特異度為77%，受試者工作特征曲線下面積為0.721；當(dāng)口呼出氣中硫化氫>24 μmol/L時，預(yù)測結(jié)直腸癌的靈敏度為66%，特異度為77%，受試者工作特征曲線下面積為0.724。硫化氫呼氣試驗作為一種新穎的非侵入性檢查方法，對結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌的診斷具有一定的預(yù)警價值，尤以口呼出氣中硫化氫水平的預(yù)測價值更高[26]。

4 結(jié)語

目前研究已明確，結(jié)直腸癌患者存在著明顯的腸道菌群變化和CBS等硫化氫合成酶表達(dá)上調(diào)現(xiàn)象，造成體內(nèi)硫化氫水平顯著增高。硫化氫既可能是新的結(jié)直腸癌診斷標(biāo)志物，也有望成為新的結(jié)直腸癌治療靶點(diǎn)[27]。高微摩爾量級的硫化氫傾向于促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制主要與其能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血供、增強(qiáng)線粒體能量代謝和促進(jìn)炎癥反應(yīng)有關(guān)[28]。此外，初步研究提示，檢測口和鼻呼出氣中的硫化氫水平在結(jié)直腸癌及其癌前病變篩查和診斷方面有一定的價值。相信隨著對腸道菌群和硫化氫作用研究的深入，有望為結(jié)直腸癌的篩查與預(yù)警提供新的手段。

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