摘要：目的 "研究依諾肝素鈉聯(lián)合低分子肝素鈣治療對重度子癇前期患者胎盤生長因子（PIGF）、可溶性血管內皮生長因子受體1（sFlt-1）水平的影響。方法 "選取2022年5月-2023年10月在我院診治的62例重度子癇前期患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為常規(guī)組（31例）和研究組（31例）。常規(guī)組以低分子肝素鈣治療，研究組以低分子肝素鈣+依諾肝素鈉治療，比較兩組治療效果、凝血功能指標、PIGF、sFlt-1水平、產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)生率及胎兒不良結局。結果 "研究組治療總有效率（96.77%）高于常規(guī)組（80.65%）（P＜0.05）；兩組治療后APTT、PT大于治療前，D-D、FIB小于治療前，且研究組APTT、PT大于常規(guī)組，D-D、FIB小于常規(guī)組（P＜0.05）；兩組治療后PIGF高于治療前，sFlt-1低于治療前，且研究組PIGF高于常規(guī)組，sFlt-1低于常規(guī)組（P＜0.05）；研究組產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)生率（6.45%）低于常規(guī)組（19.35%）（P＜0.05）；研究組胎兒不良結局發(fā)生率（3.23%）低于常規(guī)組（16.13%）（P＜0.05）。結論 "依諾肝素鈉聯(lián)合低分子肝素鈣治療重度子癇前期效果確切，可提高治療效果和患者PIGF水平，降低sFlt-1水平，改善凝血功能，預防母體并發(fā)癥，改善胎兒不良結局，對母嬰具有積極的影響。

關鍵詞：依諾肝素鈉；低分子肝素鈣；重度子癇前期；PIGF；sFlt-1

中圖分類號：R714.244；R587.1 " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.22.030

文章編號：1006-1959（2024）22-0122-04

Effect of Enoxaparin Sodium Combined with Low Molecular Weight Heparin Calcium

on PIGF and sFlt-1 Levels in Patients with Severe Preeclampsia

ZHONG Qun，DING Juan，ZHANG Yong

（Pharmacy Department of Yudu County People's Hospital，Yudu 342300，Jiangxi，China）

Abstract：Objective "To study the effect of enoxaparin sodium combined with low molecular weight heparin calcium on the levels of placental growth factor （PIGF） and soluble fms-like tyrosine kinase-1 （sFlt-1） in patients with severe preeclampsia.Methods "A total of 62 patients with severe preeclampsia diagnosed and treated in our hospital from May 2022 to October 2023 were selected as the research objects. They were divided into routine group and study group by random number table method， with 31 patients in each group. The routine group was treated with low molecular weight heparin calcium， and the study group was treated with low molecular weight heparin calcium+enoxaparin sodium. The therapeutic effect， coagulation function indexes [D-dimer （D-D）， fibrinogen （FIB）， activated partial thromboplastin time （APTT）， prothrombin time （PT）]， PIGF， sFlt-1 levels， incidence of maternal complications and fetal adverse outcomes were compared between the two groups.Results "The total effective rate of treatment in the study group （96.77%） was higher than that in the routine group （80.65%） （Plt;0.05）. After treatment， APTT and PT in the two groups were higher than those before treatment， D-D and FIB were lower than those before treatment， and APTT and PT in the study group were higher than those in the routine group， D-D and FIB were lower than those in the routine group （Plt;0.05）. After treatment， PIGF in the two groups was higher than that before treatment， sFlt-1 was lower than that before treatment， and PIGF in the study group was higher than that in the routine group， sFlt-1 was lower than that in the routine group （Plt;0.05）. The incidence of maternal complications in the study group （6.45%） was lower than that in the routine group （19.35%） （Plt;0.05）. The incidence of fetal adverse outcomes in the study group （3.23%） was lower than that in the routine group （16.13%） （Plt;0.05）.Conclusion "Enoxaparin sodium combined with low molecular weight heparin calcium is effective in the treatment of severe preeclampsia. It can improve the therapeutic effect and PIGF level of patients， reduce the level of sFlt-1， improve coagulation function， prevent maternal complications， improve fetal adverse outcomes， and have a positive impact on mothers and infants.

Key words：Enoxaparin sodium;Low molecular weight heparin calcium;Severe preeclampsia;PIGF;sFlt-1

隨著生活方式的變化，重度子癇前期（severe preeclampsia）發(fā)生率有上升趨勢，并且成為妊娠期婦女死亡的主要原因之一[1]。同時相關研究發(fā)現(xiàn)[2]，由子癇前期引起的早產(chǎn)兒占比高達15%以上?；诖?，有效治療重度子癇前期對母嬰安全和預后具有積極的影響。目前，關于子癇前期的發(fā)病機制尚未完全明確，普遍認為可能與胎盤和腎臟血灌注不足或血壓升高相關[3]。因此，對于重度子癇前期的治療，可選擇改善血流動力學、控制血壓，以改善對胎盤血供的影響，從而控制或預防子癇前期的發(fā)生。低分子肝素鈣是產(chǎn)婦妊娠期和產(chǎn)后常用的抗凝藥物，單一應用臨床效果不顯著。隨著臨床的不斷探索，有研究提出聯(lián)合給藥，希望通過不同作用機制，提高臨床治療效果。依諾肝素鈉抗凝血活性強，且半衰期長，可實現(xiàn)較持久的抗血栓作用[4]。但是目前重度子癇前期采用依諾肝素鈉與低分子肝素鈣聯(lián)合治療方案的研究無明確定論，是否可實現(xiàn)更優(yōu)的治療效果，仍然存在爭議[5]。對此，本研究選擇2022年5月-2023年10月在我院診治的62例重度子癇前期患者臨床資料，觀察依諾肝素鈉聯(lián)合低分子肝素鈣治療對重度子癇前期患者PIGF、sFlt-1水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 "選取2022年5月-2023年10月在于都縣人民醫(yī)院診治的62例重度子癇前期患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法為常規(guī)組（31例）和研究組（31例）。研究組年齡25～34歲，平均年齡（29.18±2.10）歲；孕周28～36周，平均孕周（34.16±2.01）周。常規(guī)組年齡25～35歲，平均年齡（29.24±1.87）歲；孕周29～37周，平均孕周（35.02±1.70）周。兩組年齡、孕周比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。所有患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2納入和排除標準 "納入標準：①均符合重度子癇前期診斷標準[6]；②年齡25～35歲；③均為單胎妊娠者；④孕期為28～37周。排除標準：①合并高血壓史、妊娠心臟病、糖尿病者；②自身免疫性疾病者[7]；③肝、腎功能不全者；④病歷資料不全者。

1.3方法

1.3.1常規(guī)組 "采用低分子肝素鈣（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司治療，國藥準字H20063910，規(guī)格：0.4 ml：4100 AXaIU）治療，1次/d，5000 IU/次，皮下注射。

1.3.2研究組 "采用低分子肝素鈣+依諾肝素鈉（賽諾菲lt;北京gt;制藥有限公司，國藥準字J20180036，規(guī)格：100 mg：10000 AxaIU）治療，1次/d，5000 IU/次，皮下注射。

1.4觀察指標 "比較兩組臨床療效、凝血功能指標[D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）]、PIGF、sFlt-1水平、產(chǎn)婦并發(fā)癥（產(chǎn)后出血、胎盤早剝、彌漫性血管內凝血、心腎功能不全）發(fā)生率及胎兒不良結局（早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息）。

1.4.1臨床療效[8，9] "顯效：血壓顯著下降接近于正常，水腫、蛋白尿均完全消失；有效：血壓下降至目標水平，蛋白尿和水腫有所改善；無效：以上指標均未達到，甚至有加重趨勢。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2凝血功能指標[10] "分別采集兩組外周靜脈血，采用凝血分析儀檢測D-D、FIB、APTT、PT水平。

1.4.3 PIGF、sFlt-1檢測[11，12] "取清晨空腹肘靜脈血

6 ml，其中3 ml血放置于不抗凝試管內，凝固30 min后，置于5 ℃室溫內，使用免疫血液離心機，以3000 r/min離心10 min后，采用胎盤生長因子（PIGF）定量檢測試驗盒，以酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測PIGF水平；應用可溶性血管內皮生長因子受體1（sFlt-1）檢測試劑盒，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測sFlt-1水平。

1.5統(tǒng)計學方法 "數(shù)據(jù)資料錄入SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，行？字2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組臨床療效比較 "研究組治療總有效率高于常規(guī)組（P＜0.05），見表1。

2.2兩組凝血功能指標比較 "兩組治療后APTT、PT均大于治療前，D-D、FIB均小于治療前，且研究組APTT、PT均大于常規(guī)組，D-D、FIB均小于常規(guī)組（P＜0.05），見表2。

2.3兩組血清PIGF、sFlt-1水平比較 "兩組治療后PIGF均高于治療前，sFlt-1均低于治療前，且研究組PIGF高于常規(guī)組，sFlt-1低于常規(guī)組（P＜0.05），見表3。

2.4兩組產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)生率比較 "研究組產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)生率低于常規(guī)組（P＜0.05），見表4。

2.5兩組胎兒不良結局比較 "研究組胎兒不良結局發(fā)生率低于常規(guī)組（P＜0.05），見表5。

3討論

重度子癇前會累及多器官使其受損，從而對產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的生命安全造成嚴重威脅。因此，臨床確診子癇前期后應及時給予有效治療，通過改善患者凝血功能，減輕臨床癥狀，進而減小對母嬰的不良影響[13]。本研究在常規(guī)治療基礎上，選擇聯(lián)合應用依諾肝素鈉治療，通過肝素酶裂解作用，發(fā)揮良好的抗凝、抗血栓作用。加之其半衰期較長，生物利用度高，因而作用效果顯著。與低分子肝素鈣聯(lián)合治療，可以通過不同作用機制，減輕胎盤氧化應激損傷，增強滋養(yǎng)細胞生物功能，從而抑制滋養(yǎng)細胞凋亡[14]。以上兩藥聯(lián)合應用可互相促進、互相協(xié)調，實現(xiàn)在抗血凝的同時不增加出血風險[16]。但是具體的應用效果如何，尚未完全明確，特別是對患者血清PIGF、sFlt-1水平影響的研究存在差異，還需要臨床進一步探究證實。

本研究結果顯示，常規(guī)組治療總有效率高于常規(guī)組（P＜0.05），提示聯(lián)合應用低分子肝素鈣和依諾肝素鈉治療重度子癇前期效果更優(yōu)，可提高總有效率，是一種可行的聯(lián)合用藥治療方案。分析認為，在低分子肝素鈣基礎上應用依諾肝素鈉，可增加組織纖維溶酶原激活物，進一步增強抗血栓作用，進而保證良好的臨床療效[17，18]。同時本研究結果顯示，兩組APTT、PT均大于治療前，D-D、FIB均小于治療前，且研究組APTT、PT均大于常規(guī)組，D-D、FIB均小于常規(guī)組（P＜0.05），提示增加依諾肝素鈉可改善APTT、PT、D-D、FIB指標水平，促進凝血功能恢復。可能是因為依諾肝素鈉其分子量相對較小，容易影響血管活性物質，可有效阻止血管收縮，增強抗凝效果，從而改善凝血功能指標。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組PIGF均高于治療前，sFlt-1均低于治療前，且研究組PIGF高于常規(guī)組，sFlt-1低于常規(guī)組（P＜0.05），表明以上治療方案可促進PIGF表達，抑制sFlt-1分泌。sFlt-1是一種判斷血管功能是否正常的因子，可反映血管通透性。而PIGF主要由胎盤分泌，能調節(jié)內皮細胞功能，促進新生血管生成?？梢姳局委煼桨缚纱龠MPIGF水平升高，從而改善血管細胞功能，促進新生血管生成[19]。與此同時，抑制sFlt-1分泌，可有效改善血管內皮功能，減小血管堵塞的風險，從而在一定程度上保護血管內皮組織，控制病情的發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)生率低于常規(guī)組（P＜0.05），表明依諾肝素鈉聯(lián)合低分子肝素鈣可有效預防母體并發(fā)癥，為良好的妊娠結局提供有利條件。此外，研究組胎兒不良結局發(fā)生率低于常規(guī)組（P＜0.05），進一步提示本治療方案可改善胎兒不良結局，保證胎兒安全。因為，低分子肝素鈣具有較理想的抗血栓與抗凝效果，不僅能有效緩解血流阻力，還可促進血管功能恢復。而與依諾肝素鈉聯(lián)合應用可互相協(xié)調，增強抗凝效果的同時，增加血流灌注量，改善滋養(yǎng)細胞與相關組織血供，為胎兒的發(fā)育提供有利條件，預防不良結局的發(fā)生[20]。

綜上所述，重度子癇前期應用依諾肝素鈉與低分子肝素鈣聯(lián)合治療可提高總有效率，改善APTT、PT、D-D、FIB、PIGF、sFlt-1水平，降低母嬰并發(fā)癥和不良結局發(fā)生率，是一種可行、安全、有效的治療方案。

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收稿日期：2023-11-16；修回日期：2023-11-27

編輯/成森