人體免疫系統(tǒng)有它獨(dú)到的運(yùn)轉(zhuǎn)法則。如果說人體的八大系統(tǒng)織起了生命的藍(lán)圖，那么免疫系統(tǒng)就是根據(jù)這份藍(lán)圖精心打造的生命武裝部隊(duì)。它們通過免疫防御、免疫監(jiān)視、免疫自穩(wěn)，到達(dá)影響生物體活動(dòng)的每一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)位，起著至關(guān)重要的支撐作用。然而，疾病卻始終是籠罩在這個(gè)精密運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)上揮之不去的一片陰云。從古代醫(yī)者用草藥對(duì)抗瘟疫，到現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室里經(jīng)過精密儀器篩選、實(shí)驗(yàn)而誕生的新藥，期間的每一次進(jìn)步都凝聚著人類對(duì)健康的渴望，免疫藥理學(xué)科也由此誕生。每一位深耕其間的學(xué)者都懂：只有捕捉疾病侵入的每一個(gè)細(xì)微環(huán)節(jié)，解析它的發(fā)展過程，才會(huì)明白那些千百年前的學(xué)者便在追溯的科學(xué)道理，眼下同樣也在啟迪今人，而世人終歸會(huì)在科學(xué)發(fā)展的無限可能中，延展生命的意義。上海交通大學(xué)藥學(xué)院副研究員、博士生導(dǎo)師孫磊也同樣身在其中。

逐夢生物

沾染了時(shí)間的東西會(huì)有魔力，會(huì)幽靜，會(huì)堅(jiān)定，會(huì)不動(dòng)聲色。走上科研之路的想法之于孫磊便是如此。

從小被書香浸染，成長于高校之中的孫磊比同齡人更早懂得“探索”的含義。“因?yàn)楦改付荚趯W(xué)校里工作，所以讀書對(duì)于我來說是一件自然而然的事，我也很早就對(duì)探索性的工作，比如科研深感興趣。”因此，她的職業(yè)方向仿佛冥冥中早已被注定，而成長的過程只是讓這枚種子逐漸破土而出，在土壤中更深地扎根而已。直到前往武漢大學(xué)生命科學(xué)院念書之前，孫磊從未對(duì)未來的職業(yè)走向產(chǎn)生過疑問。

“要報(bào)什么專業(yè)？”這是孫磊叩問未來和自己的第一個(gè)問題。而致使她做出決定的語句跟許多同期走入相關(guān)專業(yè)的學(xué)子如出一轍，即“21世紀(jì)是生物的世紀(jì)”。“但我也不想完全從理論角度出發(fā)，總想跟現(xiàn)實(shí)聯(lián)系再緊密一些”，于是，她瞄準(zhǔn)了藥學(xué)專業(yè)?！叭松谑溃】凳堑谝磺疤?，這樣才能創(chuàng)造出更多美好的東西。而發(fā)展出祛除疾病的東西這件事本身也很美好?！睂?duì)未來的暢想讓孫磊無比認(rèn)真地對(duì)待自己的課業(yè)。本科畢業(yè)時(shí)，她直接獲得保研到中國科學(xué)院上海生命科學(xué)院的機(jī)會(huì)。而彼時(shí)，一個(gè)更加清晰的規(guī)劃與一條更成熟的發(fā)展道路正在她腦海中醞釀。

“整個(gè)研究生時(shí)期，其實(shí)我所學(xué)都是更加基礎(chǔ)的理論問題。因?yàn)槲野l(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)研究終究是地基、是源頭，是生發(fā)出所有科技產(chǎn)品的土壤。再加上我的導(dǎo)師深研感染相關(guān)的固有免疫問題，所以我不知不覺就走到了免疫藥理學(xué)研究這條道路上來?！睂O磊說。

接下來的十?dāng)?shù)年里，探索炎癥性疾病中巨噬細(xì)胞免疫調(diào)控機(jī)制及鑒定新型藥物作用靶標(biāo)，特別是蛋白質(zhì)翻譯后修飾對(duì)炎癥相關(guān)信號(hào)通路分子的調(diào)控機(jī)制問題便一步步成了孫磊科研生活的主基調(diào)。先后在中國科學(xué)院上海生命科學(xué)院及葛蘭素史克中國研發(fā)有限公司成長、供職的經(jīng)歷也讓她同時(shí)獲得了學(xué)術(shù)與實(shí)踐的全面視角，而這些后來也都被她帶入了上海交通大學(xué)（簡稱“上交大”）藥學(xué)院。

“葛蘭素史克中國研發(fā)有限公司是一家非常優(yōu)秀的企業(yè)，平臺(tái)很好。我之所以選擇離開，其實(shí)是內(nèi)觀后的決定，我還是更鐘愛學(xué)術(shù)與實(shí)踐結(jié)合的前端研發(fā)工作，而上交大很好地承接了我的這個(gè)夢想。”孫磊剖析道。于是，目光向未來、心中有溫情的她在投入工作之后，將自己的內(nèi)在積淀全部外化成了科研動(dòng)力與實(shí)績，自2011年加入上交大以來，孫磊共以通訊作者或第一作者發(fā)表《科學(xué)引文索引》（SCI）論文50余篇，其中包括《自然·微生物》（Nature Microbiology）、《自然·通訊》（Nature Communications）、《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Experimental Medicine）、《藥理學(xué)研究》（Pharmacological Research）、《細(xì)胞宿主和微生物》（Cell Host amp; Microbe）等高影響因子的專業(yè)期刊；并先后獲得“第十二屆全國抗炎免疫藥理學(xué)學(xué)術(shù)交流會(huì)”青年論文獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海交通大學(xué)“晨星青年學(xué)者”獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃、上海交通大學(xué)李蘭馨青年教師獎(jiǎng)勵(lì)基金及上海交通大學(xué)第五屆青年教師教學(xué)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)等榮譽(yù)。

“但這些不是我所關(guān)注的重點(diǎn)。我更在意是否能夠在尋找新的藥物靶點(diǎn)，尤其是在呼吸系統(tǒng)疾病的藥物發(fā)現(xiàn)上產(chǎn)生新的突破?！睂O磊說。而隨后由她在《自然·微生物》上發(fā)表的研究性論文，揭示了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）胞內(nèi)感染的受體及配體，也恰好為她佐證了這一點(diǎn)。研究不僅受到同期雜志高度評(píng)價(jià)——評(píng)述認(rèn)為：“本項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)解開了MRSA胞內(nèi)感染導(dǎo)致炎癥的謎團(tuán)，為類似胞內(nèi)細(xì)菌感染性炎癥提供了新的研究路線”；還被德國圖賓根大學(xué)著名細(xì)菌學(xué)家佩舍爾（Peschel）教授贊賞道：“此項(xiàng)研究的重要意義是發(fā)現(xiàn)了金黃色葡萄球菌的細(xì)胞內(nèi)受體，鑒定了新的病原相關(guān)分子模式”。

然而，疾病的發(fā)展是迅速的，困擾病患健康的現(xiàn)實(shí)也是殘酷的。雖然，孫磊的研究讓人們了解了MRSA感染性肺炎的機(jī)制原理，并為藥物研發(fā)提供了新型藥物作用靶標(biāo)，但各類呼吸系統(tǒng)疾病仍在構(gòu)成影響公共健康的重大問題，占據(jù)國民死亡因素的第四位。因此，深入研究呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制，鑒定新的藥物靶標(biāo)，仍是當(dāng)前呼吸系統(tǒng)疾病研究領(lǐng)域的重要科學(xué)前沿問題，也是孫磊科研的主旋律。基于此視角，孫磊其后進(jìn)一步提出了“靶向蛋白質(zhì)降解途徑調(diào)控巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)”這一創(chuàng)新理論。她還利用臨床患者樣本，利用單細(xì)胞測序分析、蛋白質(zhì)組測序及CRISPR-Cas9的shRNA文庫篩選系統(tǒng)鑒定及發(fā)現(xiàn)了多個(gè)E3泛素連接酶，如自分泌運(yùn)動(dòng)因子受體（AMFR）， LIM域特有蛋白7（LMO7），參與調(diào)控呼吸系統(tǒng)疾病，持續(xù)為大眾健康事業(yè)保駕護(hù)航。

初心不朽

對(duì)孫磊而言，繪好藍(lán)圖，接下來在上交大寧心靜氣搞科研的5年是拔節(jié)成長的5年。未來雖遠(yuǎn)，但有團(tuán)隊(duì)上下一心，既有科學(xué)的指南針，心中也有前行的方向。所以當(dāng)連續(xù)多項(xiàng)有關(guān)呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)及鑒定的項(xiàng)目再次獲批自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目時(shí)，孫磊心中欣喜雖有，但使命感更甚。“普遍來講，人們對(duì)腫瘤、心血管等疾病等十分重視，但對(duì)于呼吸系統(tǒng)慢性炎癥的認(rèn)知卻存在一種誤區(qū)，即‘這類疾病不致命，總有藥可以緩解’。但事實(shí)上，被業(yè)內(nèi)公認(rèn)為‘不是癌癥的癌癥’的特發(fā)性肺纖維化，以及重癥哮喘等常見的重大疾病在臨床上尚且缺乏控制發(fā)展的有效手段，更遑論根治。近些年，新冠病毒的侵襲對(duì)呼吸系統(tǒng)慢性疾病的影響逐漸顯現(xiàn)，死亡率甚囂塵上。由此，我們必須在以往的道路上更加深研下去。”她堅(jiān)定道。

于是，通過構(gòu)建流感病毒聯(lián)合屋塵螨誘導(dǎo)哮喘急性加重小鼠模型，孫磊帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞展開了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，后又通過構(gòu)建單核-巨噬細(xì)胞特異性敲除Cullin5（CUL5）的小鼠（LysMCre.Cul5fl/fl）發(fā)現(xiàn)Cullin5累積是導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞IFN-β分泌不足造成病毒誘導(dǎo)哮喘加重的原因。基于此，他們給予哮喘加重的小鼠IFN-β進(jìn)行試驗(yàn)性治療，發(fā)現(xiàn)與地塞米松相比，IFN-β在維持小鼠生存狀態(tài)、抑制病毒復(fù)制、緩解小鼠氣道高反應(yīng)性和肺組織炎癥損傷等方面具有更好的效果。此研究成果發(fā)表在《自然·通訊》（Nature Communications）上，不僅闡明了病毒感染誘導(dǎo)的急性哮喘加重的作用機(jī)制，還為臨床治療提供了潛在的藥物靶標(biāo)。

而藥物靶標(biāo)的研究永遠(yuǎn)只是藥物研發(fā)的第一步。不馳于空想，不騖于虛聲，盡管發(fā)表論文的引用率已達(dá)數(shù)千次，孫磊深知靶標(biāo)鑒定的工作最終要從書架上落到貨架上、落到藥物上才算得上實(shí)績。所以她和她的團(tuán)隊(duì)也在不斷地進(jìn)行針對(duì)鑒定靶點(diǎn)的藥物開發(fā)工作。從天然產(chǎn)物出發(fā)，他們篩選出靶向調(diào)控呼吸系統(tǒng)疾病的小分子化合物，并先后發(fā)現(xiàn)了大黃素、玫瑰樹堿、水甘草堿、大蒜素等具有明顯的緩解呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病的作用。為了進(jìn)一步加快藥物研發(fā)的步伐，孫磊和她的團(tuán)隊(duì)又從老藥出發(fā)，發(fā)現(xiàn)戒酒硫（一種能夠阻斷酒精氧化代謝的藥物）能夠通過抑制TGF-β誘導(dǎo)的Smad2/3磷酸化，從而阻斷下游纖維化相關(guān)基因（如COL1A1、α-SMA）的表達(dá)，減少了成纖維細(xì)胞的活化和肌成纖維細(xì)胞的分化，起到治療特發(fā)性肺纖維化的作用?！八幬锟蒲械募案窬€必須是100分。”在研發(fā)過程中，孫磊從未放松過對(duì)自己的要求，只因深知自己手中連接的將是群眾最關(guān)心的健康問題。

一副熱心腸、一間實(shí)驗(yàn)室、三寸墨筆尖，一位科研者守護(hù)健康事業(yè)的“秘籍”，雖然聽起來艱深而專業(yè)，卻并不神秘。而這份在旁人看來甚至有些單調(diào)的工作，孫磊卻始終樂在其中：“實(shí)驗(yàn)室中目之所見從來不是單調(diào)的白色，而是一個(gè)繪滿希望、進(jìn)步與科技詩篇的濃縮空間，它的五彩斑斕活躍在每個(gè)科研者心中，提醒我們初心不朽。”