[摘要] 腸道微生態(tài)是指寄生在人體腸道內(nèi)的各種微生物群體，包括細(xì)菌、病毒、真菌和原生動(dòng)物等。腸道微生物群落已被證實(shí)可通過多種機(jī)制影響宿主的免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)及代謝過程。研究表明腸道菌群的失衡可促進(jìn)惡性細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生。益生菌、飲食調(diào)整、糞菌移植等腸道微生態(tài)干預(yù)措施已被證實(shí)在改善淋巴瘤患者預(yù)后方面具有一定的效果。本文總結(jié)腸道微生態(tài)在淋巴瘤中的作用機(jī)制，探討其干預(yù)方法，以期為淋巴瘤的預(yù)防和治療提供新的思路。

[關(guān)鍵詞] 腸道微生態(tài)；淋巴瘤；免疫調(diào)節(jié)；治療策略

[中圖分類號(hào)] R551.2" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.03.028

淋巴瘤是一種源自免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤，可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。盡管淋巴瘤的治療已取得顯著進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制的闡明及復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤有效治療的探究仍具挑戰(zhàn)性。腸道微生物基因組是人類基因組的150倍，主要由細(xì)菌組成，被稱為“第二基因組”^[1]。腸道菌群具有相對(duì)穩(wěn)定性，正常情況下與宿主和外界環(huán)境保持動(dòng)態(tài)平衡。然而，年齡、飲食、抗菌藥物、心理壓力及應(yīng)激等因素可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。淋巴瘤為免疫系統(tǒng)疾病，其發(fā)生發(fā)展與腸道菌群和免疫系統(tǒng)的相互作用密切相關(guān)。本文旨在概述腸道微生態(tài)與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)聯(lián)，探討腸道微生態(tài)在淋巴瘤中的作用機(jī)制及干預(yù)方法。

1" 腸道微生態(tài)與免疫系統(tǒng)的關(guān)系

1.1" 腸道菌群影響免疫系統(tǒng)發(fā)育

人出生時(shí)腸道內(nèi)并無微生物定植，但腸道內(nèi)很快就會(huì)被來自母體和生活環(huán)境中的微生物定植。腸道微生物群在生命的第1年對(duì)免疫系統(tǒng)具有決定性影響，此時(shí)微生物群的組成高度可變，免疫系統(tǒng)仍然不完整^[2]。出生方式被認(rèn)為是影響新生兒腸道菌群的主要因素。研究表明剖宮產(chǎn)有可能在新生兒免疫系統(tǒng)關(guān)鍵窗口期破壞特定的微生物菌群母嬰傳播^[3]。雙歧桿菌科已被證實(shí)對(duì)腸道健康及病原體的防御起重要作用。雙歧桿菌的缺失可導(dǎo)致母乳低聚糖的產(chǎn)生減少，并與輔助T細(xì)胞2/輔助T細(xì)胞17的免疫激活有關(guān)^[4]。相較于陰道分娩，采取剖宮產(chǎn)方式出生的新生兒雙歧桿菌的腸道菌群定植明顯延遲且不受后天喂養(yǎng)方式的影響。研究證明母體傳播對(duì)新生兒腸道菌群塑造的影響巨大，且這一定植延遲可對(duì)新生兒未來的健康產(chǎn)生更深遠(yuǎn)的影響^[5]。在出生后的最初幾周內(nèi)，雙歧桿菌屬和擬桿菌屬的專性厭氧菌開始主導(dǎo)腸道微生物群，喂養(yǎng)方式取代出生方式成為微生物群組成的主要決定因素^[6]。配方奶喂養(yǎng)被發(fā)現(xiàn)可降低腸道微生物群的多樣性，并增加致病菌，如腸桿菌科和腸球菌科。在壞死性小腸結(jié)腸炎模型中，腸道微生物群失調(diào)可引起更大的黏膜炎癥活性和惡化的病理^[3]。嬰兒從母乳到輔食過渡的斷奶期，腸道內(nèi)的微生物數(shù)量與結(jié)構(gòu)將發(fā)生出生后的第2次較大變化，即斷奶反應(yīng)。斷奶反應(yīng)可增加細(xì)菌和飲食代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）和視黃酸。抑制斷奶反應(yīng)可導(dǎo)致過敏性炎癥和結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)增加^[7]。早期免疫系統(tǒng)發(fā)育受腸道微生物群的調(diào)節(jié)，并對(duì)疾病易感性產(chǎn)生長期影響。

1.2" 腸道微生態(tài)與免疫代謝

腸道微生物組與腸道和宿主的免疫系統(tǒng)代謝密切相關(guān)，腸道微生物組可通過合成和釋放大量代謝產(chǎn)物維持上皮屏障和腸道完整性。這些代謝產(chǎn)物可進(jìn)入循環(huán)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用并影響免疫反應(yīng)^[8]。SCFA是主要存在于腸道中的飽和脂肪族有機(jī)酸，如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。SCFA可通過激活G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor，GPR）或誘導(dǎo)其對(duì)組蛋白脫乙酰酶的抑制作用減少腸道炎癥，防止病原體入侵和保持屏障完整性，影響基因表達(dá)^[9]。丁酸鹽從管腔進(jìn)入結(jié)腸上皮細(xì)胞可抑制組蛋白脫乙酰酶的表達(dá)^[10]。CD8⁺T細(xì)胞中γ干擾素和顆粒酶B表達(dá)水平的升高可促進(jìn)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化^[11]。SCFA還可激活包括GPR41、GPR43、GPR109a和Olfr-78G在內(nèi)的GPR^[12]。SCFA介導(dǎo)的GPR43信號(hào)傳導(dǎo)可激活核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3炎癥小體，產(chǎn)生白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-18，進(jìn)而影響腸道屏障的完整性^[13]。丁酸鹽作為SCFA的一員也被證實(shí)可結(jié)合腸道樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的GPR109a，形成富含IL-10和1A類乙醛脫氫酶的環(huán)境，在促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育的同時(shí)，抑制促炎性輔助性T細(xì)胞17的增殖^[14]。

1.3" 腸道微生態(tài)與抗腫瘤免疫

抗原交叉反應(yīng)性是微生物群影響抗腫瘤免疫的重要機(jī)制。微生物抗原可引起交叉反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，該反應(yīng)可與腫瘤相關(guān)抗原發(fā)生相互作用，誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。T細(xì)胞響應(yīng)腸道微生物群，啟動(dòng)抗腫瘤免疫的先決條件是腫瘤細(xì)胞和細(xì)菌之間存在共同的表位，短雙歧桿菌中存在的抗原SVY與腫瘤細(xì)胞中的新抗原SIY同源，可刺激針對(duì)腫瘤細(xì)胞的交叉反應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)^[15]。這一成果說明微生物通過與腫瘤細(xì)胞相似的抗原位點(diǎn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞并增強(qiáng)抗腫瘤免疫。循環(huán)或腫瘤浸潤T細(xì)胞可識(shí)別來自各種微生物和腫瘤抗原的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類或Ⅱ類限制性肽。研究發(fā)現(xiàn)扁平腸球菌原噬菌體的尾鞘蛋白含有1個(gè)MHC-Ⅰ結(jié)合表位TSLARFANI，與腫瘤抗原20S蛋白酶體β4亞單位[proteasome （20S）subunit beta type-4，PSMB4]具有高度相似性，可作為抗原表位結(jié)合MHC-Ⅰ分子，誘導(dǎo)CD8⁺ T細(xì)胞應(yīng)答。這些特異性CD8⁺ T細(xì)胞可與腫瘤抗原表位PSMB4發(fā)生交叉反應(yīng)，觸發(fā)抗腫瘤作用^[16]。

2" 腸道微生態(tài)失衡參與淋巴瘤的致病進(jìn)程

通常情況下，腸道菌群與機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用形成一種穩(wěn)態(tài)。一旦腸道菌群多樣性、穩(wěn)定性下降將破壞這一穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致炎癥及惡性腫瘤的發(fā)生，如炎癥性腸病、糖尿病、結(jié)直腸腫瘤等。研究顯示微生物豐度、多樣性下降與免疫、炎癥及腫瘤標(biāo)志物相互作用，不僅誘導(dǎo)胃腸道腫瘤的發(fā)生，還可影響機(jī)體免疫功能，進(jìn)而導(dǎo)致血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生。

2.1" 胃腸道內(nèi)有害代謝物誘導(dǎo)癌變

大腸埃希菌作為人體腸道內(nèi)不可或缺的菌群之一，具備合成維生素K等人體必需物質(zhì)的能力，同時(shí)也可產(chǎn)生多樣化的代謝產(chǎn)物。最新研究首次在人體腸道內(nèi)發(fā)現(xiàn)攜帶PKS基因簇的大腸埃希菌亞群，這類細(xì)菌可特異性合成一種稱為Colibactin的毒素。值得注意的是，相較于未攜帶PKS基因簇的同類菌株，這些能合成Colibactin毒素的大腸埃希菌可誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞DNA發(fā)生烷基化反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)DNA雙鏈斷裂。這一發(fā)現(xiàn)尤為關(guān)鍵，此類基因突變與約半數(shù)腸癌患者的基因變異模式呈現(xiàn)高度一致性^[17]。腸道微生物通過誘導(dǎo)基因突變導(dǎo)致胃腸道實(shí)體腫瘤的猜測(cè)被證實(shí)。

隨著對(duì)腸道微生態(tài)研究的進(jìn)一步深入，研究者將研究對(duì)象指向更為復(fù)雜的血液系統(tǒng)疾病。目前猜測(cè)腸道內(nèi)微生物可誘發(fā)血液腫瘤相關(guān)基因突變。當(dāng)攜帶HLA-DQ2/HLA-DQ8易感人群長期攝入麩質(zhì)后，腸道菌群中產(chǎn)生丙酸的菌群增多，破壞腸道屏障，引起乳糜瀉^[18]。乳糜瀉最大的并發(fā)癥正是腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤。研究發(fā)現(xiàn)乳糜瀉誘發(fā)的腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤基因特征表現(xiàn)為Janus激酶1-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號(hào)通路中p.G1097突變、活化B細(xì)胞核因子κB輕鏈增強(qiáng)子調(diào)節(jié)因子TNFAIP3和TNIP3發(fā)生有害突變、10-11易位2的潛在致癌突變^[19]。

2.2" 干擾細(xì)胞增殖和凋亡

細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)。減少B細(xì)胞增殖、促進(jìn)B細(xì)胞分化的方式是控制腫瘤發(fā)生發(fā)展的有效策略之一。正常生理代謝下，腸道內(nèi)環(huán)境微生物可產(chǎn)生各種各樣的代謝產(chǎn)物作用于宿主細(xì)胞相關(guān)受體。若腸道內(nèi)菌群失衡，微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物異常增加或減少可干擾細(xì)胞正常增殖和凋亡。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭陰性菌細(xì)胞膜上的內(nèi)毒素，通?？杉せ钐囟ǖ哪Ｊ阶R(shí)別受體，如Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）、維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ樣受體家族、識(shí)別DNA受體家族、主要識(shí)別肽聚糖的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族、C型凝集素受體家族引起炎癥反應(yīng)^[20]。淋巴瘤患者腸道內(nèi)共生微生物明顯減少，尤其是產(chǎn)生丁酸的直腸桿菌。丁酸是人體腸道內(nèi)微生物產(chǎn)生SCFA中的一種，發(fā)揮維持腸道內(nèi)細(xì)胞穩(wěn)定及抗炎的作用^[21]。當(dāng)腸道內(nèi)環(huán)境紊亂時(shí)，腸道微生物產(chǎn)生的丁酸減少，腫瘤壞死因子表達(dá)水平升高，且與LPS產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，促進(jìn)LPS與腸道B細(xì)胞內(nèi)的TLR4結(jié)合，隨即激活下游TLR4依賴的髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）/核因子κB信號(hào)通路，促進(jìn)腸道B細(xì)胞異常增殖，上調(diào)BCL2L1、CFLAR等抗凋亡基因的表達(dá)水平^[22]。盡管MyD88突變率低，但腸道淋巴瘤的發(fā)病率極高^[23]。

2.3" 慢性炎癥刺激

腸道內(nèi)菌群產(chǎn)生的各種代謝產(chǎn)物既能促進(jìn)炎癥也能抑制炎癥，而長期慢性炎癥可刺激淋巴結(jié)淋巴浸潤，誘導(dǎo)淋巴癌^[24]。穩(wěn)定的腸道內(nèi)菌群中LPS的產(chǎn)生較少，抑制腸道內(nèi)TLR4相關(guān)MyD88/核因子κB信號(hào)通路及其下游的促炎因子，抑制炎癥發(fā)生發(fā)展。因此，一旦腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)被破壞，增加的LPS誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起阿爾茨海默病、肺損傷、炎癥性腸病、結(jié)直腸癌、2型糖尿病、淋巴瘤等。此外，微生物分泌的膽汁酸也參與調(diào)節(jié)腸道內(nèi)炎癥^[25]。一項(xiàng)關(guān)于高脂飲食誘導(dǎo)結(jié)腸炎癥的研究提出，相較于普食小鼠，高脂飲食下小鼠的結(jié)腸革蘭陽性菌增加，且其主要的代謝產(chǎn)物脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）也顯著增加，DCA可劑量性依賴地通過M2毒蕈堿乙酰膽堿受體激活的TLR促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞浸潤并誘導(dǎo)炎癥^[26]。

2.4" 免疫監(jiān)視功能受損

腸道上皮細(xì)胞、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞及腸道內(nèi)正常菌群構(gòu)成腸道黏膜，黏膜下固有結(jié)締組織含大量免疫細(xì)胞，如抗原呈遞細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞，構(gòu)成人體最大免疫屏障。研究證實(shí)腸道黏膜內(nèi)細(xì)胞可分泌抗菌肽及黏液，促進(jìn)免疫系統(tǒng)初級(jí)保護(hù)，識(shí)別病原體相關(guān)分子模式，促進(jìn)局部或全身免疫^[27]。Wang等^[28]在一項(xiàng)急性髓系白血病小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道菌群紊亂，細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性代謝產(chǎn)物丁酸鹽減少，導(dǎo)致細(xì)胞與細(xì)胞間連接保護(hù)蛋白水平下調(diào)，腸道細(xì)胞間隙增大，破壞腸道屏障完整性；隨之腸道內(nèi)有害物質(zhì)如LPS滲透進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，刺激Bcl-2蛋白表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，導(dǎo)致急性髓系白血病小鼠出現(xiàn)更明顯的白細(xì)胞浸潤表現(xiàn)和更短暫的生存期。此外，DNA羥甲基化酶10-11易位2編碼哺乳動(dòng)物中表觀遺傳修飾酶，10-11易位2發(fā)生體細(xì)胞突變后，小腸屏障功能破壞，導(dǎo)致乳酸桿菌等腸道細(xì)菌及其產(chǎn)生的炎癥因子IL-6進(jìn)入周圍器官及血液循環(huán)中，誘發(fā)白細(xì)胞前骨髓增生，增加血液惡性腫瘤的患病率^[29-31]。

2.5" 淋巴瘤患者的腸道微生態(tài)特征

腸道微環(huán)境紊亂與淋巴瘤發(fā)生有關(guān)。一項(xiàng)納入25例治療無效的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和25名健康者的腸道微生物菌群特征比較發(fā)現(xiàn)，彌漫大B淋巴瘤患者腸道內(nèi)的變形桿菌屬、腸桿菌屬、埃希-志賀菌屬、丁酸梭菌和擔(dān)子菌屬豐度明顯增加^[32]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的腸道菌群多樣性顯著低于健康對(duì)照者，且變形桿菌門的腸桿菌科豐度顯著高于健康對(duì)照者，腸桿菌科細(xì)菌豐度也與淋巴瘤治療效果及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)^[33]。此外，腸道微生物可表達(dá)各種產(chǎn)物參與細(xì)胞各種代謝活動(dòng)，如丁酸梭菌表達(dá)丁酸鹽調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)TJ蛋白及IL-17，抑制腸道內(nèi)炎癥發(fā)展并參與腸道內(nèi)屏障修復(fù)過程^[34-35]。因此，明確腸道微生物分布特征及具體功能有望成為預(yù)測(cè)淋巴瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物。Shi等^[36]通過對(duì)20名健康者與30例治療無效的自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤患者的糞便樣本的基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤患者，尤其是預(yù)后不佳者，其腸道中的副溶血性鏈球菌、韋蓉氏球菌等表達(dá)水平更高。

3" 淋巴瘤與微生態(tài)干預(yù)療法

3.1" 益生元/益生菌

益生元被定義為含有不易消化的低聚糖（如低聚半乳糖和菊粉）食品成分，腸道細(xì)菌選擇性發(fā)酵這些纖維，合成SCFA，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)健康的作用。后生物制劑是指益生菌中可促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)的有益分子或代謝產(chǎn)物。與活微生物相比，后生物制劑缺乏可激活先天免疫和炎癥的微生物相關(guān)分子模式。因此相比益生菌更安全，不會(huì)在免疫功能低下患者中引起菌血癥。Delzenne等^[37]探討肥胖、腸道微生物群和代謝紊亂之間的相互作用，強(qiáng)調(diào)益生元在調(diào)節(jié)腸道微生物群組成和代謝健康方面的潛力。這種調(diào)節(jié)可間接影響淋巴瘤進(jìn)展。Uccello等^[38]研究腸道微生物群與腫瘤之間的相互作用，強(qiáng)調(diào)益生元在促進(jìn)有益細(xì)菌生長和調(diào)節(jié)腸道環(huán)境方面的潛力。Gentile等^[39]討論益生元如何塑造腸道微生物群的組成和功能，影響全身炎癥、免疫反應(yīng)和潛在的腫瘤發(fā)展，包括淋巴瘤。

益生菌在維持腸道微生物群及其代謝物的平衡和多樣性方面發(fā)揮重要作用。研究表明特定益生菌可通過增加有益細(xì)菌（如雙歧桿菌和乳桿菌）水平調(diào)節(jié)腸道微生物群組成，減少潛在有害細(xì)菌數(shù)量。益生菌還可通過促進(jìn)緊密連接蛋白和黏液的產(chǎn)生增強(qiáng)腸道屏障功能。此外，益生菌具有免疫調(diào)節(jié)作用，刺激抗炎化合物的產(chǎn)生并調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性。關(guān)于益生菌在淋巴瘤治療中的使用，大部分研究還處在論證階段。一項(xiàng)試驗(yàn)正在研究補(bǔ)充發(fā)酵乳對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者疾病癥狀和治療的影響。多發(fā)性骨髓瘤患者可出現(xiàn)與影響生活質(zhì)量的疾病和（或）治療相關(guān)的癥狀。在日常飲食中補(bǔ)充一種開菲爾益生菌發(fā)酵乳產(chǎn)品，可通過改變腸道細(xì)菌群落結(jié)構(gòu)和相關(guān)代謝減少疾病和治療相關(guān)的不良反應(yīng)。已知益生元和益生菌可影響微生物群的組成和功能，并對(duì)健康有潛在益處。益生菌可能是未來重新平衡微生物群組成、改善炎癥和免疫功能的重要手段。

3.2" 糞菌移植

糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）將健康供者糞便移植到受者，從而恢復(fù)受者腸道微生物群多樣性。FMT可通過結(jié)腸鏡將糞便放入結(jié)腸，也可使用諸如飼管、膠囊等方法。供者可來自健康志愿者、親屬或受者本身。因FMT在復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染中的成功應(yīng)用，現(xiàn)已拓展到多種疾病的治療中，如代謝性疾病、自身免疫性疾病、炎癥性腸病、腸易激綜合征等。在血液系統(tǒng)疾病中，F(xiàn)MT可用于治療化療或抗生素治療引起的腸道菌群失調(diào)，造血干細(xì)胞移植患者類固醇難治性或耐藥性胃腸道急性移植物抗宿主病^[40]。在一項(xiàng)先導(dǎo)性研究中，納入55例類固醇難治性胃腸道移植物抗宿主病患者，發(fā)現(xiàn)FMT組的臨床緩解顯著優(yōu)于對(duì)照組，患者表現(xiàn)出更好的總生存期，且未觀察到任何不良反應(yīng)的差異^[41]。雖然FMT的有效性和安全性需進(jìn)一步評(píng)估，但其可作為Ⅳ級(jí)類固醇難治性胃腸道移植物抗宿主病的治療選擇。腫瘤免疫療法的熱點(diǎn)之一是免疫檢查點(diǎn)阻斷療法。該療法抑制程序性死亡受體1/程序性死亡受體配體1及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4信號(hào)傳導(dǎo)，重振腫瘤微環(huán)境中的CD8⁺T細(xì)胞，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷^[42]。研究人員從成功接受免疫治療的患者中收集糞便樣本，并將這些樣本移植到未響應(yīng)治療的患者體內(nèi)，然后再次施用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，一部分原本對(duì)治療無反應(yīng)的患者開始出現(xiàn)積極反應(yīng)，有力證實(shí)FMT對(duì)增加腫瘤免疫治療效果的有效性^[43]。

嵌合抗原受體T細(xì)胞療法是治療惡性血液腫瘤的里程碑式手段，被廣泛運(yùn)用于復(fù)發(fā)難治型B細(xì)胞惡性腫瘤。研究表明在B細(xì)胞淋巴瘤患者中，治療過程中使用廣譜抗生素（如哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南和亞胺培南/西司他丁）與嵌合抗原受體T細(xì)胞療法效果有關(guān)^[44]。抗生素治療可降低患者腸道中與免疫治療有益結(jié)果相關(guān)的微生物豐度，導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)降低。另一項(xiàng)研究通過機(jī)器學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，類桿菌、瘤胃球菌、真細(xì)菌和阿克曼氏菌等微生物與嵌合抗原受體T細(xì)胞療法的反應(yīng)性密切相關(guān)，表明通過調(diào)節(jié)腸道菌群可增強(qiáng)嵌合抗原受體T細(xì)胞療法的療效并降低毒性^[45]。盡管FMT也有腹部不適、腹脹、腹瀉、便秘和發(fā)熱等毒副作用，但這些不良反應(yīng)通常是輕度和自限性的。后續(xù)仍需大樣本的臨床研究證實(shí)FMT在血液疾病患者中的有效性和安全性。

4" 小結(jié)

綜上所述，腸道微生物組和淋巴瘤的起源高度相關(guān)。然而，現(xiàn)階段大量研究成果均基于觀察性研究，許多問題在很大程度上仍無法解釋，需進(jìn)行深入探討。本文強(qiáng)調(diào)更大規(guī)模的臨床研究隊(duì)列通過淋巴瘤細(xì)胞系和動(dòng)物模型研究腸道微生物與淋巴瘤之間的關(guān)系。同時(shí)，特定腸道微生物代謝物如何調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和淋巴瘤發(fā)展將為淋巴瘤治療提供全新的角度及策略。腸道微生物代謝物對(duì)淋巴瘤常規(guī)化療藥物的效果及不良反應(yīng)的產(chǎn)生也需開展進(jìn)一步的機(jī)制研究。盡管具有挑戰(zhàn)性，但對(duì)微生物群介導(dǎo)的淋巴惡性腫瘤機(jī)制的闡明將是推動(dòng)未來癌癥個(gè)性化治療策略發(fā)展的必要條件。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–24）

（修回日期：2025–01–14）

通信作者：黃連江，電子信箱：77592953@qq.com