磷脂酰肌醇3 激酶相關(guān)放射抵抗機(jī)制在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

[摘要] 口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC） 是口腔頜面部最常見(jiàn)的惡性腫瘤，惡性程度較高。放射治療是OSCC綜合序列治療的重要手段，對(duì)原位腫瘤治療效果良好，但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移較常見(jiàn)，致死率高；其主要原因在于部分腫瘤具有顯著的放射抵抗，存活的癌細(xì)胞可表現(xiàn)出增殖、侵襲和遷移增強(qiáng)，發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，甚至獲得癌干細(xì)胞表型。磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B （PI3K/PKB，通常稱PI3K/Akt） 信號(hào)通路及其信號(hào)組分廣泛參與OSCC發(fā)生發(fā)展和治療預(yù)后的調(diào)控，已被證明與OSCC放射抵抗呈正相關(guān)；但其具體調(diào)控機(jī)制仍待進(jìn)一步探索。本綜述聚焦PI3K信號(hào)通路與OSCC的放射抵抗，從癌細(xì)胞、癌干細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境三方面總結(jié)當(dāng)前的研究進(jìn)展，討論P(yáng)I3K介導(dǎo)的放射抵抗分子機(jī)制，以期為提高OSCC放療敏感性和改善患者預(yù)后提供有效的潛在分子靶標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 口腔鱗狀細(xì)胞癌； 放射療法； 輻射耐受性； 磷脂酰肌醇3 激酶

[中圖分類號(hào)] R739.8 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2025028

口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC） 是頭頸部常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，可發(fā)生在舌、唇、牙齦、頰黏膜、口底、硬腭等部位[2]。2022年全球口腔癌（包含唇癌） 的死亡人數(shù)估計(jì)76萬(wàn)例，呈逐年上升趨勢(shì)，每年新增病例超過(guò)30萬(wàn)，而患者的5年生存率不超過(guò)60%[3-4]。目前，OSCC的常規(guī)治療手段包括手術(shù)、放射治療（簡(jiǎn)稱放療）、化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）、生物/分子治療等。根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)治療指南[5]建議，OSCC的治療方案應(yīng)密切結(jié)合其臨床分期、預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)等多因素進(jìn)行綜合評(píng)估。其中，放療作為重要治療手段之一，治療原則嚴(yán)格，須對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化放療方式，如計(jì)劃靶區(qū)、短程放療、調(diào)強(qiáng)放療或三維適形放療等，近距離放療可被視為治療早期小原發(fā)性腫瘤的唯一方法[2]。

放療一般對(duì)原發(fā)腫瘤具有較好療效，可以誘導(dǎo)直接或間接的DNA損傷，殺死近一半的腫瘤細(xì)胞[6-7]，但部分癌細(xì)胞在放療后獲得了放射抵抗性，甚至進(jìn)一步發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT），獲得癌干細(xì)胞（cancerstem cell，CSC） 表型，同時(shí)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME） 的重塑以促進(jìn)其侵襲、轉(zhuǎn)移和放射抵抗的增強(qiáng)[8]。

腫瘤細(xì)胞的放射抵抗不僅受到自身多因素影響，也可受到TME的多細(xì)胞、多環(huán)節(jié)、多信號(hào)通路的復(fù)雜調(diào)控。磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K） 信號(hào)通路是包括OSCC在內(nèi)的腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要參與者，被證實(shí)對(duì)癌細(xì)胞和TME均具有顯著的調(diào)控作用[9]。近年來(lái)多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)：抑制PI3K信號(hào)激活可增強(qiáng)OSCC的放射敏感，但PI3K介導(dǎo)OSCC放射抵抗的分子調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。

本文將聚焦以PI3K信號(hào)通路為核心的OSCC放射抵抗機(jī)制，從癌細(xì)胞、癌干細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境三方面總結(jié)當(dāng)前研究進(jìn)展并進(jìn)行綜述，討論P(yáng)I3K介導(dǎo)的放射抵抗分子機(jī)制。

1 OSCC 的放射抵抗

放射抵抗是惡性腫瘤應(yīng)對(duì)放療的一種常見(jiàn)反應(yīng)特征，表現(xiàn)為腫瘤的放射敏感性降低，放療效果不佳。研究[6，10]表明：放射抵抗會(huì)造成癌細(xì)胞遺傳不穩(wěn)定、增殖和侵襲以及血管生成等，導(dǎo)致OSCC患者放療失敗、腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良，甚至發(fā)展出第二原發(fā)癌。臨床Ⅲ和Ⅳ期OSCC患者放療6～7周后未被消除的瘤組織被證實(shí)具有明顯的放射抵抗[11]。一項(xiàng)單中心回顧性的研究[12]顯示：在1990—2013年中國(guó)華南地區(qū)癌癥中心收治的1 915例OSCC患者中，接受放療的患者5年疾病特異性生存率未超過(guò)60%。

從生物學(xué)過(guò)程來(lái)看，癌細(xì)胞的放射抵抗機(jī)制復(fù)雜，涉及癌細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)（DNA damageresponse，DDR）、細(xì)胞周期再分布、細(xì)胞增殖和凋亡能力改變、細(xì)胞缺氧后再氧合等[13]。此外，CSC自身生態(tài)位和TME調(diào)控在放射抵抗、腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著顯著作用。放療后的OSCC細(xì)胞可以發(fā)生EMT、誘導(dǎo)CSC表型，并伴有基質(zhì)金屬蛋白酶過(guò)表達(dá)[14]。與已分化的癌上皮細(xì)胞相比，CSC具有更強(qiáng)的內(nèi)在放射抵抗，而電離輻射可進(jìn)一步降低其放射敏感性，增強(qiáng)癌細(xì)胞增殖能力并促進(jìn)CSC轉(zhuǎn)化，進(jìn)而增加殘留原發(fā)腫瘤組織中的CSC比例[15]。本課題組前期提出放射可“喚醒”口腔CSC導(dǎo)致口腔癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的科學(xué)假說(shuō)[7]，也證實(shí)了耐放射的OSCC細(xì)胞株顯著增強(qiáng)了自我更新特性和EMT表型[16]。

2 PI3K 信號(hào)通路

2.1 PI3K信號(hào)通路的概述

PI3K信號(hào)通路作用于細(xì)胞表面，是各種癌癥中重要的胞內(nèi)信號(hào)通路，直接參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，包括癌細(xì)胞的增殖、存活、侵襲性、凋亡、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)、炎癥以及細(xì)胞骨架重組等多種生物學(xué)功能的調(diào)控過(guò)程[17]。

磷脂酰肌醇3- 激酶/蛋白激酶B （phosphatidylinositol3-kinase/protein kinase B， PI3K/PKB）信號(hào)通路的經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)鍵分子包括PI3K和PKB （又稱Akt，下文統(tǒng)稱Akt）。PI3K作為胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，兼有磷脂酰肌醇激酶和絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr） 激酶的活性[18]。Akt主要由IA型PI3K 催化生成的磷脂酰肌醇-3， 4， 5- 三磷酸（phosphatidylinositol-3，4，5-trisphosphate，PIP3） 激活，是三類PI3K共同的底物，也是中心調(diào)節(jié)效應(yīng)分子，通過(guò)作用一系列下游靶蛋白［雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9 （cysteinyl aspartatespecific proteinase 9，Caspase9） 等］ 抑制癌細(xì)胞的凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)及糖原代謝等[19]。該信號(hào)通路上游包括Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR），Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子途徑（JAK-STAT signaling pathway，JAK/STAT），B細(xì)胞受體（B-cell receptor，BCR） 在內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑都可通過(guò)激活PI3K/Akt來(lái)促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展[18]。

2.2 PI3K信號(hào)通路在OSCC中的作用

大量證據(jù)表明PI3K/Akt通路或其組分的激活與OSCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，該通路的相關(guān)標(biāo)志物廣泛存在于各類OSCC組織中。與異常增生和非異常增生的口腔上皮組織相比，OSCC上皮細(xì)胞表達(dá)出更高的p-Akt和p-mTOR水平[20]。腫瘤晚期和無(wú)術(shù)后轉(zhuǎn)移的OSCC組織高表達(dá)p-Akt，侵襲性晚期OSCC組織高表達(dá)p-mTOR[21]。此外，Akt及其下游mTOR的激活表現(xiàn)出與某些口腔致癌危險(xiǎn)因素，如煙草、酒精和人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV） 等，也具有相關(guān)性[22-23]。

PI3K/Akt能參與調(diào)節(jié)OSCC細(xì)胞的多項(xiàng)特征，如增殖、存活、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等。由癌細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，b-FGF） 等生長(zhǎng)因子可激活PI3K/Akt通路轉(zhuǎn)導(dǎo)[24]。該通路作為一種細(xì)胞存活信號(hào)途徑，抑制凋亡蛋白的表達(dá)[25]，同時(shí)增加細(xì)胞周期進(jìn)程上游因子骨髓細(xì)胞瘤癌基因（myelocytomatosis oncogene，c-Myc）、細(xì)胞周期蛋白D1 （Cyclin D1） 等的表達(dá)[26]。PI3K信號(hào)激活可上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α （hypoxia-inducible"factor1， alpha subunit，HIF-1α），通過(guò)增強(qiáng)糖酵解[27]以及參與膠原蛋白ⅩⅧ 之間的表型轉(zhuǎn)換、纖連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N） 轉(zhuǎn)錄和替代剪接等，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[28-29]。PI3K通路也參與了TME對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控。PI3Kγ抑制劑可有效減少小鼠口腔異常增生組織的多形核髓源性抑制細(xì)胞募集，逆轉(zhuǎn)微環(huán)境免疫抑制，進(jìn)而抑制OSCC發(fā)生[30]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志物CD44與透明質(zhì)酸結(jié)合，能夠上調(diào)磷脂酰肌醇3激酶/真核生物翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1/SRY箱蛋白2信號(hào)通路[phosphatidylinositol 3-kinase/eukaryotic translationinitiation factor 4E-binding protein 1/SRY （sexdetermining region Y） -box 2 signaling pathway，PI3K/4EBP1/SOX2]可增加CSC比例、促進(jìn)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma of head andneck，HNSCC） 的腫瘤生長(zhǎng)和侵襲性[31]。

2.3 放療與PI3K信號(hào)通路的關(guān)系

在多種腫瘤中，抑制PI3K/Akt通路可起到放療增敏的作用。在乳腺癌細(xì)胞中，抑制PI3K/Akt/mTOR能夠減少集落形成、促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)放射敏感性[32]；在肺癌A549細(xì)胞中抑制PI3K/Akt介導(dǎo)的自噬調(diào)控，可增強(qiáng)其放射敏感性[33]；在小細(xì)胞肺癌動(dòng)物模型中，PI3K/mTOR抑制劑也可通過(guò)促進(jìn)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase， G6PD） 自噬降解、加劇氧化應(yīng)激損傷，從而使放射增敏[34]；在鼻咽癌中，靶向抑制LZTS2/PI3K/Akt在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)可有效提高腫瘤放療敏感性[35]。

放療在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)擾動(dòng)TME，引發(fā)炎性反應(yīng)、循環(huán)缺氧、代謝重編程、免疫逃逸、血管重建等一連串細(xì)胞及分子反應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生放射抵抗細(xì)胞[36]，PI3K/Akt是其中重要的調(diào)控者。轉(zhuǎn)錄組學(xué)和生物信息學(xué)分析表明，在HNSCC的放射抗性細(xì)胞亞系中，PI3K/Akt信號(hào)通路為4個(gè)被上調(diào)的核心功能通路之一[37]；阻斷PI3K/Akt信號(hào)通路可抑制腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α） 誘導(dǎo)的EMT及癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[38]。PI3K信號(hào)通路激活也參與CSC抗氧化和誘導(dǎo)自噬等環(huán)節(jié)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活[10]，密切影響放療抵抗。

2.4 PI3K參與OSCC放療抵抗的臨床證據(jù)

PI3K/Akt信號(hào)通路是與OSCC患者生存最密切相關(guān)的分子機(jī)制之一，也是 HNSCC中突變最多的通路[39]。PI3K與OSCC預(yù)后生存的關(guān)聯(lián)提示了該通路作為生物診斷標(biāo)志物的可能性。對(duì)HNSCC患者預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)：低水平和高水平的PI3K蛋白都和不良生存結(jié)局呈正比，低表達(dá)者的PI3K/Akt途徑可能以獨(dú)立機(jī)制促進(jìn)了腫瘤侵襲的生長(zhǎng)因子受體信號(hào)的傳遞[40]。牙齦、硬腭、牙槽嵴組織中的Akt磷酸化水平增加，被認(rèn)為是早期檢測(cè)OSCC的潛在診斷標(biāo)志物[41]。PI3K/Akt 信號(hào)通路相關(guān)因子pmTOR、p-ERK的高表達(dá)和接受放、化療的HPV陰性HNSCC患者的不良預(yù)后相關(guān)[42-43]。相比治療前，根治性鉑基放化療后磷脂酰肌醇3激酶/上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化/干細(xì)胞信號(hào)通路（phosphatidylinositol 3-kinase/epithelial-mesenchymal transition/stemness signalingpathway，PI3K/EMT/Stem） 相對(duì)其他相關(guān)通路顯著升高，提示其在持續(xù)性HPV陽(yáng)性口咽鱗狀細(xì)胞癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma，OPSCC） 腫瘤復(fù)發(fā)中的作用[44]?；蚣患治鲆诧@示：TP53突變HNSCC患者相對(duì)共突變患者PI3K/mTOR通路表達(dá)被上調(diào)[45]。在伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的OSCC組織中，PI3K陽(yáng)性表達(dá)率明顯比無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者高；轉(zhuǎn)移性O(shè)SCC組織中的PI3K/Akt與CXC趨化因子配體-12 （C-X-C motif chemokine ligand12，CXCL12） /CXC趨化因子受體-4 （C-XCmotif chemokine receptor type 4，CXCR4） 蛋白表達(dá)上調(diào)且呈正相關(guān)，提示兩者促OSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相互協(xié)同和共同調(diào)控作用[46]。

此外，研究證實(shí)靶向下調(diào)PI3K通路可顯著抑制OSCC細(xì)胞存活。雙重阻斷OSCC細(xì)胞PI3K和mTOR激酶，可通過(guò)抑制Akt/mTOR引起G2/M期細(xì)胞周期停滯，并下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1/周期蛋白依賴性激酶4 （Cyclin D1/cyclin-dependent kinases 4，Cyclin D1/CDK4）、細(xì)胞周期蛋白B1 （CyclinB1）、B淋巴細(xì)胞瘤-2 （B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達(dá)，顯著提高放療療效[47-49]。而alpelisib （一種PI3K的p110α亞基的選擇性抑制劑） 聯(lián)合同步基于順鉑的放化療治療頭頸部局部晚期鱗狀細(xì)胞癌已通過(guò)Ⅰ期臨床試驗(yàn)[50]。可見(jiàn)，PI3K通路的藥理靶向是OSCC放射增敏的可選策略之一。

2.5 PI3K相關(guān)OSCC放射治療抵抗的機(jī)制

2.5.1 癌細(xì)胞與DNA損傷 放療能誘導(dǎo)不可修復(fù)的DNA損傷，從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡、壞死、有絲分裂突變和衰老，或間接刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。抑制DNA損傷或DNA損傷修復(fù)增加均可促進(jìn)癌細(xì)胞的放療抵抗和CSC表型的獲得[6，51]。TP53是HPV陰性O(shè)SCC中常見(jiàn)的與低生存率和放射抵抗相關(guān)的突變基因，放射產(chǎn)生的DNA損傷可以激活TP53調(diào)節(jié)DNA修復(fù)及細(xì)胞周期相關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)[52]?；蚣患治鲲@示：Myc基因相關(guān)通路和PI3K/mTOR通路均在TP53突變的HNSCC中富集，且TP53錯(cuò)義突變的功能活性能夠被PI3K抑制劑alpelisib所抑制[45，53]。負(fù)向調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR通路或可抑制HNSCC中Myc依賴性突變體p53功能獲得，以協(xié)同恢復(fù)類似野生型的p53功能[52-53]。

非同源末端連接在修復(fù)放射誘導(dǎo)的雙鏈斷裂中起著主導(dǎo)作用，而PI3K和PI3K樣激酶家族以DNA依賴性蛋白激酶的形式參與了HNSCC放射后DDR的激活[54]。因此，PI3K激酶抑制劑作為放射增敏劑在OSCC含放療的聯(lián)合治療中顯示出一定的前景。間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal epithelialtransition factor，MET） 抑制劑tepotinib在對(duì)局部晚期HNSCC放射增敏的作用中，也發(fā)現(xiàn)了PI3K活性的相應(yīng)變化[55]。然而，目前用于OSCC放射增敏的PI3K信號(hào)通路激酶抑制劑尚未進(jìn)入臨床視野，其特異性靶向治療性和生物安全性等還亟待進(jìn)一步探索和研究[56]。

2.5.2 癌干細(xì)胞表型 在OSCC中，放療能導(dǎo)致部分癌細(xì)胞發(fā)生EMT，獲得CSC表型。CSC細(xì)胞群本身具有較高的放射抗性，放射可進(jìn)一步誘導(dǎo)增強(qiáng)這種抗性，并促進(jìn)其增殖能力以及增強(qiáng)剩余原發(fā)腫瘤組織中的CSC轉(zhuǎn)化[15]。研究[10]表明：CSC的輻射抵抗可歸功于包括PI3K/Akt/mTOR在內(nèi)的細(xì)胞存活信號(hào)通路的激活，以促進(jìn)CSC抗氧化過(guò)程和靜止?fàn)顟B(tài)。

TME與CSC生態(tài)位的相互作用也可調(diào)控OSCC放療反應(yīng)。低pH、低營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的TME提供了適合CSC生存的環(huán)境條件，使得CSC可以進(jìn)入休眠或靜止?fàn)顟B(tài)并保持在G0階段[57]。當(dāng)OSCC細(xì)胞長(zhǎng)久暴露于TNF-α?xí)r，CSC表型和放射抵抗可被增強(qiáng)，這種效應(yīng)可以通過(guò)阻斷PI3K/Akt 信號(hào)通路得到抑制[58]。甾醇 O-?；D(zhuǎn)移酶 1 （sterol O-acyltransferase1，SOAT1） 是脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵酶，在OSCC組織中高表達(dá)，其與M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages， TAM） 浸潤(rùn)呈正相關(guān)，而PI3K/Akt/mTOR通路在該過(guò)程中被激活并參與調(diào)節(jié)[59]。

2.5.3 腫瘤微環(huán)境 1） 間質(zhì)細(xì)胞。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAF） 和癌相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞（tumor-associated endothelial cell，TEC）等構(gòu)成TME的主要間質(zhì)細(xì)胞成分，可直接或間接地與腫瘤細(xì)胞相互作用。

CAF是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β （transforming growthfactor-β，TGF-β）、趨化因子、VEGF和白細(xì)胞介素等多種生長(zhǎng)因子的重要來(lái)源，也是誘導(dǎo)或表達(dá)免疫檢查點(diǎn)配體以及抑制TME免疫應(yīng)答的重要參與者[60]。放療在有效殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也可誘導(dǎo)CAF功能表型改變，進(jìn)而促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化[61]。課題組前期研究[62]證實(shí)：放療可誘導(dǎo)CAF形成一種既不增殖也不凋亡的“僵尸樣”細(xì)胞群，這類CAF細(xì)胞依然能夠促進(jìn)OSCC細(xì)胞獲得放療抵抗，并持續(xù)促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。PI3K/Akt 信號(hào)通路與CAF 功能密切相關(guān)?？谇籆AF高表達(dá)促癌因子整合素β2，通過(guò)激活PI3K/Akt/mTOR 通路增強(qiáng) CAF的糖酵解活性和乳酸釋放從而促進(jìn)OSCC細(xì)胞增殖[63]。而成纖維細(xì)胞衍生的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1可通過(guò)激活OSCC的非典型hedgehog信號(hào)通路并維持Akt活性，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤侵襲[64]。

TEC位于血漿與血管組織之間，是腫瘤血管形成的主要細(xì)胞[65]。抑制mTOR可通過(guò)旁分泌方式改變HNSCC內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)，阻礙腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，這與黏著斑激酶活性磷酸化和遷移行為的增強(qiáng)有關(guān)[66]。在OSCC中，可激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的信號(hào)蛋白4D和VEGF均已證實(shí)參與TEC對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)，或可成為未來(lái)潛在的治療靶點(diǎn)[67]。

2） 免疫細(xì)胞。各類免疫細(xì)胞共同維持TME免疫狀態(tài)以調(diào)控腫瘤對(duì)放療的響應(yīng)模式。研究[68]發(fā)現(xiàn)：電離輻射可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory Tcell，Treg） 的增殖和活性，且被募集至輻射區(qū)域以降低效應(yīng)T細(xì)胞（effector T-cell，Te） 功能，導(dǎo)致放療敏感性下降。增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)對(duì)HPV陽(yáng)性O(shè)PSCC患者的放療預(yù)后有積極作用[69]。PI3K信號(hào)傳導(dǎo)能夠減弱調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC） Ⅰ類和Ⅱ類表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)免疫逃逸[70]。小鼠實(shí)驗(yàn)[71]揭示：PI3K通路在HNSCC中通過(guò)Treg的功能狀態(tài)促進(jìn)免疫抑制反應(yīng)，進(jìn)而減弱效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞依賴性抗腫瘤免疫和局部照射后的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。

抗輻射HNSCC細(xì)胞系表現(xiàn)出新型受體酪氨酸激酶/磷脂酰肌醇3激酶/程序性死亡配體1信號(hào)軸（receptor tyrosine kinase/phosphatidylinositol 3-kinase/programmed death-Ligand 1 signaling axis，AXL/PI3K/PD-L1），關(guān)聯(lián)了放療后的局部治療失敗[72]。T 淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白 3 （T cell immunoglobulindomain and mucin domain-3，Tim-3）是在小鼠和人類腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)受體。PI3K/Akt復(fù)合物介導(dǎo)的T細(xì)胞受體（Tcell receptor，TCR） 信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)了Tim-3介導(dǎo)的程序性死亡受體1 （programmed death-1， PD-1）抑制，受體Tim-3通過(guò)蛋白激酶B/核糖體S6激酶（protein kinase B/ribosomal S6 kinase，Akt/S6） 激活下游增殖途徑，并在功能失調(diào)的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中高表達(dá)[73]。此外，在舌鱗狀細(xì)胞癌中，被證實(shí)具有抗腫瘤和化療/放療增敏作用的番茄紅素可通過(guò) PI3K/Akt和絲裂原活化蛋白激酶激酶/絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路（mitogen-activated protein kinase kinase kinase/mitogen-activated protein kinase kinase/extracellularsignal-regulated kinase signaling pathway，Raf/MEK/ERK） 逆轉(zhuǎn)程序性死亡配體1 （programmedcell death 1 ligand 1，PD-L1） 信號(hào)傳導(dǎo)和表達(dá)[74]。

3） 缺氧/活性氧。放射可直接導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷累積，導(dǎo)致缺氧的TME形成。缺氧狀態(tài)可促進(jìn)新生血管發(fā)育及CAF代謝活動(dòng)，可協(xié)助癌細(xì)胞強(qiáng)化生存和增殖相關(guān)信號(hào)通路抵抗缺氧，并增強(qiáng)其放射抵抗能力[36]。

PI3K/Akt/mTOR被認(rèn)為是腫瘤內(nèi)部氧水平的重要調(diào)節(jié)通路之一。在HNSCC中，作為和細(xì)胞生存密切相關(guān)的信號(hào)通路，它通過(guò)增加VEGF和HIF-1α表達(dá)來(lái)提高癌細(xì)胞對(duì)缺氧環(huán)境的適應(yīng)力[75-76]。靶向該信號(hào)軸可顯著降低線粒體耗氧量、改善腫瘤缺氧，進(jìn)而增加腫瘤對(duì)放療的敏感性[77]。在喉癌中，PI3K/Akt/mTOR 通路是輻射下HIF-1α和/或葡萄糖易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的正向介質(zhì)，并和放射抵抗呈正相關(guān)[78]。缺氧條件下的HNSCC中應(yīng)激激活激酶和PI3K信號(hào)通路參與了膠原蛋白ⅩⅧ 和VEGF之間的表型切換，可引起腫瘤體積增加和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[28]。OSCC中過(guò)表達(dá)的骨橋蛋白作為一種乏氧相關(guān)因子，也可通過(guò)激活PI3K/Akt/mTOR途徑誘導(dǎo)細(xì)胞的惡性表型，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力增加[79]。

長(zhǎng)期低氧狀態(tài)促進(jìn)了無(wú)氧呼吸，也使TME呈現(xiàn)微酸性。暴露于酸性微環(huán)境的OSCC細(xì)胞活力最初降低，隨后可逐漸適應(yīng)并獲得間充質(zhì)樣表型和更高的運(yùn)動(dòng)指數(shù)，最終可被誘導(dǎo)獲得CSC表型和放射抗性[80]；在動(dòng)物模型中磷酸酶和張力蛋白同源物/磷脂酰肌醇-3-激酶信號(hào)通路（phosphataseand tensin homolog/phosphatidylinositol 3-kinasesignaling pathway，PTEN/PI3K） 被證實(shí)參與了此過(guò)程的調(diào)控[76]。

4） 代謝重編程。為了適應(yīng)放射帶來(lái)的營(yíng)養(yǎng)枯竭和缺氧的環(huán)境改變，腫瘤細(xì)胞往往會(huì)進(jìn)行代謝重編程以獲得快速增殖、轉(zhuǎn)移和逃避免疫系統(tǒng)的能力，這是癌細(xì)胞維持生存的特征之一[81]，也是其放射抵抗的基礎(chǔ)。

OSCC可依賴PI3K/Akt信號(hào)通路增加對(duì)葡萄糖的攝取以滿足其快速增長(zhǎng)的需求[82]。本課題組研究[16]表明：體外構(gòu)建的放射抵抗性口腔癌細(xì)胞系表現(xiàn)出以脂質(zhì)代謝重編程為主的高代謝特征和腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的顯著富集，并伴隨了CSC表型和細(xì)胞球形成能力的增加。OSCC中過(guò)度表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)蛋白B7-H3通過(guò)PI3K/Akt/mTOR途徑調(diào)節(jié)HIF-1α，能夠增加葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生[83]。放射誘導(dǎo)的缺氧也可激活PI3K/Akt來(lái)誘導(dǎo)糖酵解相關(guān)酶mRNA水平的上調(diào)，增強(qiáng)放射抵抗[84]。此外，PI3K/Akt還可穩(wěn)定限速酶葡萄糖-21-磷酸脫氫酶（glucose-21-phosphate dehydrogenase，G21PD） 來(lái)促進(jìn)磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP），PPP的代謝產(chǎn)物則反饋性增強(qiáng)Akt活化，而高PPP 水平和放射抵抗呈正相關(guān)[85]。PI3K/Akt/mTOR激活也促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的攝取和利用以促進(jìn)細(xì)胞增殖[86]，并驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞中的脂肪生成，介導(dǎo)HNSCC細(xì)胞的放射抵抗[87] （圖1）。

3 展望

當(dāng)前，采用手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方案仍是大部分OSCC患者的首選，但治療后的較高腫瘤復(fù)發(fā)、甚至轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生命安全。其中，OSCC具有的較高放射抵抗性是主要限制性因素之一。綜上所述，OSCC的放療抵抗可源于癌細(xì)胞自身的較強(qiáng)DDR能力和被誘導(dǎo)獲取的CSC表型，也受到放射擾動(dòng)TME重塑的調(diào)控，包括CAF功能改變、免疫抑制、缺氧、代謝重編程等；而PI3K/Akt及其上下游信號(hào)分子參與調(diào)節(jié)了OSCC放射抵抗的全生物學(xué)過(guò)程。

PI3K/Akt作為一種調(diào)節(jié)癌細(xì)胞生存能力的信號(hào)通路，是被廣泛探索的放射增敏靶點(diǎn)之一，在OSCC中也具有重要的臨床應(yīng)用潛能。OSCC細(xì)胞的PI3K/Akt信號(hào)激活特征以PIK3CA基因的激活突變或擴(kuò)增為主，PIK3CA特異性抑制劑如Alpelisib、Copanlisib 和AZD8186 等被證實(shí)可以增加包括OSCC在內(nèi)的多數(shù)HNSCC細(xì)胞的放射敏感性[88]。此外，Alpelisib聯(lián)合tipifarnib （特異性抑制mTOR）更是起到了互補(bǔ)作用，在提高HNSCC放射敏感性的同時(shí)有助于克服癌細(xì)胞的PI3K耐藥性[88]。在體外實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)第2代mTOR抑制劑AZD 2014和電離放射聯(lián)合干預(yù)的OSCC細(xì)胞表現(xiàn)出了顯著的生長(zhǎng)抑制和放射敏感性，mTORC1、mTORC2/Akt失活和細(xì)胞周期阻滯的協(xié)同機(jī)制在其中發(fā)揮了主要作用[48]。PI3K和mTOR激酶的雙重阻斷劑BEZ235聯(lián)合電離放射干預(yù)OSCC細(xì)胞，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)可導(dǎo)致G2/M期的細(xì)胞周期停滯并下調(diào)一系列細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)[49]，從而促進(jìn)放射敏感。

目前，針對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路的靶向藥物如何增強(qiáng)傳統(tǒng)放化療的機(jī)制仍有待深入研究，生物安全性和耐藥性是靶向藥物臨床轉(zhuǎn)化的主要限制因素。通過(guò)對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路介導(dǎo)放射抵抗機(jī)制的總結(jié)和討論，或能為探索合適的分子靶點(diǎn)和藥物選擇提供參考，為提高OSCC放療敏感和改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。

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（ 本文編輯 王姝 ）