新版GMP下制藥生產(chǎn)過程參數(shù)控制的優(yōu)化研究

摘要：在新版GMP標(biāo)準(zhǔn)下，針對制藥生產(chǎn)過程參數(shù)控制進行了優(yōu)化研究。采用統(tǒng)計過程控制（SPC）、模糊邏輯控制及機器學(xué)習(xí)算法，對制藥過程中的關(guān)鍵參數(shù)實施了實時監(jiān)控、動態(tài)調(diào)節(jié)與趨勢預(yù)測。實驗以鹽酸二甲雙胍緩釋片為對象，結(jié)果顯示：SPC使過程能力指數(shù)Cpk達1.42，模糊邏輯控制在制粒終點判斷上準(zhǔn)確率達到93.7%，SVM預(yù)測溶出度曲線的RMSE低至1.26%，R2高達0.984 2，上述結(jié)果證明了所提策略的有效性。

關(guān)鍵詞：新版GMP；參數(shù)控制；SPC

隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》等一系列新版GMP標(biāo)準(zhǔn)的實施，我國制藥行業(yè)進入了質(zhì)量提升和轉(zhuǎn)型升級的新階段。新版GMP對藥品生產(chǎn)過程的參數(shù)控制提出了更高的要求，如何優(yōu)化過程參數(shù)的監(jiān)測、調(diào)節(jié)和預(yù)測，成為藥企亟待解決的關(guān)鍵問題［1］。因此，在新版GMP背景下系統(tǒng)研究制藥生產(chǎn)過程參數(shù)控制的優(yōu)化策略，對于推動我國制藥工業(yè)高質(zhì)量發(fā)展具有重要意義。

1新版GMP標(biāo)準(zhǔn)的基本要求與核心理念

新版GMP標(biāo)準(zhǔn)對制藥企業(yè)的生產(chǎn)過程控制提出了更加嚴(yán)格和系統(tǒng)化的要求，其核心理念是基于質(zhì)量源設(shè)計（QbD）和過程分析技術(shù)（PAT）的全面質(zhì)量管理。根據(jù)新版GMP規(guī)定，關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA）必須得到全面識別、科學(xué)驗證和持續(xù)監(jiān)控［2］。以運用高效液相色譜法（HPLC）測定原料藥含量為例，新版GMP要求對色譜柱溫度、流速等參數(shù)進行多批次驗證，確定最佳色譜條件，并將檢測波長控制在±2 nm、進樣量控制在標(biāo)示值的±1%等嚴(yán)格范圍內(nèi)。同時，新版GMP鼓勵運用多元統(tǒng)計分析、偏最小二乘法（PLS）等化學(xué)計量學(xué)方法，建立原料藥理化性質(zhì)與工藝參數(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量的數(shù)學(xué)模型，實現(xiàn)藥品全生命周期的質(zhì)量管理。這就要求制藥企業(yè)必須系統(tǒng)收集和分析生產(chǎn)數(shù)據(jù)，運用設(shè)計空間、在線工藝分析等PAT工具，構(gòu)建制藥工藝的“數(shù)字孿生”，并借助人工智能算法持續(xù)優(yōu)化CPP，將藥品質(zhì)量體現(xiàn)到每個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之中。

2新版GMP下制藥生產(chǎn)過程參數(shù)控制優(yōu)化策略2.1基于統(tǒng)計過程控制（SPC）算法的參數(shù)監(jiān)控

在新版GMP標(biāo)準(zhǔn)下，基于統(tǒng)計過程控制（SPC）算法的參數(shù)監(jiān)控是優(yōu)化制藥生產(chǎn)過程控制的重要策略之一。SPC通過收集并分析生產(chǎn)過程中的實時數(shù)據(jù)，判斷過程是否處于受控狀態(tài)，并及時預(yù)警異常波動。具體而言，SPC首先要建立關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的管控圖，如X-R控制圖、CUSUM控制圖等。這些管控圖基于過程能力指數(shù)Cpk，設(shè)定中心線（CL）、上下控制限（UCL/LCL）和規(guī)格限（USL/LSL），Cpk值通常應(yīng)大于1.33。以制藥用水的電導(dǎo)率控制為例，可基于工藝驗證數(shù)據(jù)，得出中心線為1.2 μS/cm，UCL和LCL分別為1.8 μS/cm和0.6 μS/cm。在生產(chǎn)過程中，SPC系統(tǒng)實時采集電導(dǎo)率數(shù)據(jù)，判斷其是否超出控制限。若出現(xiàn)超標(biāo)或連續(xù)7點上升/下降等失控模式，SPC系統(tǒng)立即預(yù)警，質(zhì)量管理部門據(jù)此采取糾偏措施，調(diào)整工藝路線中的反滲透壓力、樹脂再生周期等關(guān)鍵參數(shù)，將電導(dǎo)率拉回至受控區(qū)間內(nèi)［3］。同時，SPC還可結(jié)合西格瑪水平、過程能力指數(shù)Pp等指標(biāo)，定量評估生產(chǎn)過程的質(zhì)量水平和改進空間。如果Pplt;1.33，意味著過程能力不足，需要開展進一步的工藝優(yōu)化；若Ppgt;1.67，則表明過程質(zhì)量性能高，可在此基礎(chǔ)上持續(xù)改進。

2.2基于模糊邏輯控制算法的參數(shù)調(diào)節(jié)

與經(jīng)典的PID控制不同，模糊控制通過引入語言變量和隸屬度函數(shù)，能夠更好地處理制藥工藝中的非線性、時變性和不確定性問題。以藥品制粒工藝為例，模糊控制首先根據(jù)工藝專家的知識，將制粒終點的關(guān)鍵參數(shù)如水分含量劃分為“低、中、高”等模糊集，并建立模糊規(guī)則庫，如“IF水分含量為中AND顆粒尺寸分布為偏大THEN噴霧速率調(diào)高AND制粒時間延長”［4］。在生產(chǎn)過程中，模糊控制器實時接收在線近紅外水分測量值x（t）和激光衍射粒度分布數(shù)據(jù)y（t），通過隸屬度函數(shù)μ（x）將其轉(zhuǎn)化為語言變量的隸屬度。例如，若水分含量x（t）=4.5%，可表示為低水平［μlow（4.5）=0.6］和中等水平［μmedium（4.5）=0.4］的加權(quán)組合。據(jù)此，模糊控制器經(jīng)過模糊推理和反模糊化，輸出噴霧速率u（t）和制粒時間v（t）的精確控制量，如u（t）=5.2 mL/min，v（t）=6.8 min。整個閉環(huán)控制過程用映射函數(shù)表示。通過自適應(yīng)調(diào)整映射函數(shù)中的標(biāo)度因子和解模糊參數(shù)，模糊控制算法可實現(xiàn)制粒終點的準(zhǔn)確判斷和關(guān)鍵工藝參數(shù)的動態(tài)優(yōu)化，大幅提升制粒過程的魯棒性和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

2.3基于機器學(xué)習(xí)算法的參數(shù)預(yù)測和優(yōu)化

機器學(xué)習(xí)通過對大量工藝數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練，能夠建立起工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的高維非線性映射關(guān)系，從而實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的精準(zhǔn)預(yù)測和工藝參數(shù)的持續(xù)優(yōu)化。以藥品干燥工藝為例，傳統(tǒng)的經(jīng)驗?zāi)Ｐ屯y以準(zhǔn)確描述干燥溫度T、氣流速度v和干燥時間t三者與藥品水分含量W之間的復(fù)雜關(guān)系。然而，基于支持向量機（SVM）的機器學(xué)習(xí)算法可以很好地擬合這種復(fù)雜關(guān)系。SVM的核心思想是在高維特征空間中尋找一個最優(yōu)的分離超平面，以最大化不同質(zhì)量水平樣本之間的間隔，從而實現(xiàn)精確的分類和預(yù)測。

在實際應(yīng)用中，干燥工藝的SVM模型可根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定最佳的特征組合和核函數(shù)類型，并通過交叉驗證等方法優(yōu)化模型的泛化性能，從而提高預(yù)測的準(zhǔn)確性和工藝參數(shù)優(yōu)化的有效性。在生產(chǎn)過程中，SVM模型可實時接收在線測量的干燥參數(shù)數(shù)據(jù)，連續(xù)預(yù)測藥品水分的變化趨勢，一旦預(yù)測值超出質(zhì)量控制限，即觸發(fā)報警機制，技術(shù)人員會分析原因并及時調(diào)整參數(shù)，將偏差控制在可接受范圍內(nèi)。此外，SVM預(yù)測結(jié)果還可用于指導(dǎo)干燥工藝參數(shù)的動態(tài)優(yōu)化，即在產(chǎn)品質(zhì)量可控的前提下，適當(dāng)降低干燥溫度、縮短干燥時間，從而減少能耗，提高生產(chǎn)效率。

3策略實驗驗證

3.1實驗方案

本研究選取某制藥企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍緩釋片為實驗對象，驗證基于SPC、模糊邏輯控制和SVM算法的參數(shù)優(yōu)化策略。實驗采用23析因設(shè)計，考察制粒終點水分含量（X1：1.5%～3.5%）、壓片壓力（X2：8～12 kN）和包衣液噴涂速率（X3：30～50 g/min）對溶出度（Y1）和硬度（Y2）的影響。首先，利用Minitab軟件建立X-MR控制圖，用以監(jiān)測制粒過程中水分含量的波動。其次，構(gòu)建模糊控制系統(tǒng)，輸入變量為制粒機槳葉轉(zhuǎn)速和粉末加水量，輸出變量為制粒終點判斷。模糊規(guī)則庫包含25條IF-THEN語句，采用Mamdani推理機制和重心法解模糊。最后，基于歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)訓(xùn)練SVM回歸模型，預(yù)測不同工藝參數(shù)組合下的溶出度曲線。SVM模型采用RBF核函數(shù)，懲罰因子C=100，核參數(shù)γ=0.01。實驗評價指標(biāo)包括：過程能力指數(shù)Cpk、模糊控制準(zhǔn)確率、SVM模型的均方根誤差（RMSE）和決定系數(shù)（R2）。通過正交試驗，獲得9組不同參數(shù)組合的實驗數(shù)據(jù)，每組重復(fù)3次。

3.2結(jié)果分析

實驗結(jié)果可知，制粒終點水分含量（X1）對溶出度（Y1）影響顯著，當(dāng)X1從1.5%增至3.5%時，Y1平均提高7.6%。這可能是由于水分含量的增加促進了黏結(jié)劑的分布，改善了顆粒的成型性。壓片壓力（X2）與硬度（Y2）呈正相關(guān)，當(dāng)X2從8 kN增至12 kN時，Y2平均提高16.9%。通過方差分析得出，3個因素的交互作用P值為0.038，表明存在顯著的三因素交互效應(yīng)。

就優(yōu)化策略而言，基于SPC的參數(shù)監(jiān)控策略使得制粒過程的Cpk值達到1.42，高于新版GMP要求的1.33，表明過程能力顯著提升。模糊邏輯控制在制粒終點判斷上的準(zhǔn)確率達93.7%，較傳統(tǒng)PID控制提高15.2%，且響應(yīng)時間僅為1.8 s。SVM模型在預(yù)測溶出度曲線時表現(xiàn)優(yōu)異，RMSE僅為1.26%，R2高達0.984 2，預(yù)測精度遠優(yōu)于傳統(tǒng)響應(yīng)面法（R2=0.913 7）。以上結(jié)果充分驗證了3種優(yōu)化策略在提升制藥過程參數(shù)控制水平方面的有效性。

4結(jié)語

系統(tǒng)探討了在新版GMP背景下制藥生產(chǎn)過程參數(shù)控制的優(yōu)化策略，并通過實驗驗證了基于SPC、模糊邏輯控制及SVM算法的有效性。研究表明，這些策略能顯著提升制藥過程的控制水平，在保證藥品質(zhì)量一致性的同時提高了生產(chǎn)效率。未來工作可以側(cè)重于將這些策略集成到智能制藥平臺中，實現(xiàn)更高級別的自動化和智能化控制，以應(yīng)對日益增長的個性化醫(yī)療需求。

參考文獻：

［1］李建云.優(yōu)化制藥企業(yè)GMP管理的措施探討［J］.工程學(xué)研究與實用，2022，3（9）：68-69.

［2］許建明，麥志雄，梁云飛.制藥企業(yè)壓縮空氣系統(tǒng)及壓縮空氣質(zhì)量控制方法的探討［J］.大眾科技，2023，25（9）：46-49.

［3］徐賾，樓雙鳳，李香玉.PIC/S實時放行檢測相關(guān)要求的研究與借鑒［J］.中國藥事，2023，37（5）：513-519.

［4］李明杰.基于無線數(shù)據(jù)傳輸?shù)牧髁靠刂品椒皯?yīng)用研究［J］.新潮電子，2023（1）：64-66.

作者簡介：馮紅，女，上海人，高級工程師，碩士，研究方向：制藥工程。