氨基酸代謝在自身免疫性肝炎中的作用機制及相關(guān)治療靶點

摘要：自身免疫性肝炎（AIH）是一種慢性炎癥性肝病，其發(fā)病機制目前尚不清楚，主要是免疫系統(tǒng)的異常激活，導(dǎo)致自身免疫耐受性破壞引起的自身免疫性損傷，但其更為具體的分子機制并不十分清楚。最近的研究表明，氨基酸代謝異常在AIH發(fā)病及疾病進展中起著重要作用。本文圍繞氨基酸代謝重編程在AIH中的研究進展進行綜述，為氨基酸代謝作為AIH臨床診斷和治療的新靶點提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：肝炎，自身免疫性；氨基酸類；分子靶向治療

基金項目：甘肅省科技計劃項目青年科技基金（23JRRA1675）；甘肅省科技計劃項目重點研發(fā)計劃-社發(fā)類（22YF7FA105）

Role of amino acid metabolism in autoimmune hepatitis and related therapeutic targets

GUO Peipei 1，3 ，XU

Yang 1，3 ，SHI Jiaqi 2，3 ，WU Yang 2，3 ，LU Lixia 2 ，LI Bin 2 ，YU Xiaohui 1，2

1. Department of Gastroenterology，The Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China；2. The First Clinical Medical College of Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China；3. Department of Gastroenterology，The 940 th Hospital of Joint Logistic Support Force of PLA，Lanzhou 730050，China

Corresponding author：YU Xiaohui，yuxiaohui528@126.com （ORCID：0000-0002-8633-3281）

Abstract：Autoimmune hepatitis （AIH） is a chronic inflammatory liver disease. The pathogenesis of AIH remains unclear，but it is mainly autoimmune injury caused by the breakdown of autoimmune tolerance due to the abnormal activation of the immune system，while the specific molecular mechanism remains unknown. Recent studies have shown that abnormal amino acid metabolism plays an important role in the development and progression of AIH. This article reviews the research advances in amino acid metabolic reprogramming in AIH，in order to provide a theoretical basis for amino acid metabolism as a new target for the clinical diagnosis and treatment of AIH.

Key words：Hepatitis，Autoimmune；Amino Acids；Molecular Targeted Therapy

Research funding：Gansu Province Science and Technology Plan Project Youth Science and Technology Fund （23JRRA1675）；Gansu Province Science and Technology Plan Project Key Research and Development Program-Social Development Category（22YF7FA105）

自身免疫性肝炎（AIH）是一種原因不明的自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)肝臟疾病，該疾病的特征包括IgG水平升高、高γ-球蛋白血癥、血清抗核抗體和平滑肌抗體陽性，以及肝組織病理學(xué)的界面性肝炎表現(xiàn)［1］，可進展為肝硬化、肝癌，危及患者生命。AIH可在各年齡段發(fā)病，女性患病率較多，平均年發(fā)病率為4/10萬人，患病率為26.5/10萬人［2］。近年來，隨著生活方式、環(huán)境及診療水平提高，藥物的濫用和不合理應(yīng)用以及生物制劑的廣泛使用，在全球范圍內(nèi)AIH發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其所帶來的疾病負擔(dān)不容忽視。

氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)大分子的基本單位，在生命活動中起著重要作用，肝臟是主要的氨基酸代謝部位。根據(jù)營養(yǎng)需求，構(gòu)成人體蛋白質(zhì)的20種氨基酸大致可以分為3類：必需氨基酸、半必需氨基酸和非必需氨基酸。氨基酸最主要的功能即為合成蛋白質(zhì)。除此之外，氨基酸還參與氧化還原穩(wěn)態(tài)、代謝和免疫調(diào)控等多種生理功能［3］。例如，氨基酸代謝產(chǎn)生的谷胱甘肽（glutathione，GSH）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸是細胞抗氧化防御系統(tǒng)中的關(guān)鍵分子。氨基酸失調(diào)是肝病進展的重要驅(qū)動因素［4-7］，同時氨基酸代謝的變化可以特異性地影響肝病患者的肝細胞狀態(tài)和全身代謝。充足的氨基酸供應(yīng)對于維持肝細胞的增殖能力至關(guān)重要，最近研究進一步揭示了氨基酸代謝與AIH之間的聯(lián)系。因此，從氨基酸代謝的角度更深入地了解AIH的發(fā)病機制，進而發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)標(biāo)志物和干預(yù)靶點具有重要意義。

1 AIH中的氨基酸代謝

1.1 AIH中的谷氨酰胺代謝 谷氨酰胺是人體中含量最豐富的氨基酸，具有廣泛的生理功能，包括參與能量代謝、大分子物質(zhì)的合成以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。在正常細胞中，丙氨酸、絲氨酸及半胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白2是谷氨酰胺的主要轉(zhuǎn)運蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，在刀豆蛋白A誘導(dǎo)的AIH模型小鼠中，肝臟中的L-谷氨酰胺水平可能增加，而甘油磷脂代謝產(chǎn)物的水平可能降低，并且L-谷氨酰胺水平與肝損傷和炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)［8］。由于谷氨酰胺是快速增殖細胞中條件必需的氨基酸，其在效應(yīng)T淋巴細胞的能量供應(yīng)中也扮演著重要角色［9］。早期研究表明，盡管阻斷谷氨酰胺代謝不僅會減少初始T淋巴細胞活化和增殖，并損害輔助性T淋巴細胞（Th）17的分化，但卻促進了CD4 + Th1和CD8 + 細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）的分化和效應(yīng)功能［10］。上述研究表明，靶向谷氨酰胺代謝可能改善AIH患者的疾病進展。然而，未來的研究需要關(guān)注更大規(guī)模的隊列研究，以觀察谷氨酰胺及其代謝產(chǎn)物在AIH患者中的特異性表達，并探索其作為AIH新的生物學(xué)標(biāo)志物的潛在價值。

1.2 AIH中的半胱氨酸代謝 半胱氨酸在人體健康中扮演著重要角色，特別是在抗氧化和抗炎方面。半胱氨酸不僅參與蛋白質(zhì)合成，還是重要的細胞內(nèi)抗氧化劑GSH的前體物質(zhì)，對于維持細胞內(nèi)的氧化還原平衡至關(guān)重要［11］。在AIH等疾病中，炎癥和氧化應(yīng)激是關(guān)鍵的病理機制。因此，通過調(diào)節(jié)半胱氨酸代謝來改善氧化/抗氧化平衡，可能為AIH的治療提供新的策略。多項研究表明，在刀豆蛋白A誘導(dǎo)的AIH模型中，GSH等抗氧化劑水平顯著升高，對 AIH氧化/抗氧化平衡紊亂起協(xié)調(diào)保護作用［12-14］。因此，補充GSH或其前體物質(zhì)（如甘氨酸、谷氨酰胺等）可能有助于減少肝臟氧化應(yīng)激，成為潛在的治療方法。此外，在慢性肝病患者中補充半胱氨酸代謝產(chǎn)物?；撬?，可顯著降低血清ALT、AST水平以及膽固醇、甘油三酯和硫代巴比妥酸相關(guān)物質(zhì)的水平［15］。補充半胱氨酸或其相關(guān)代謝產(chǎn)物，如 N-乙?；?L-半胱氨酸（NAC），已被證實可以減輕肝臟的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，對AIH等疾病具有潛在的治療效果［16-17］。

綜上所述，半胱氨酸代謝在AIH疾病進程中扮演重要角色，未來需要開展隊列研究進一步驗證，為AIH的治療和預(yù)防提供新的思路。

1.3 AIH中的色氨酸代謝 色氨酸屬于芳香族氨基，在人體中通過多種通路進行代謝，包括犬尿氨酸通路、5-羥色胺通路和吲哚通路。補充色氨酸和半胱氨酸已被研究證實對CCl 4 誘導(dǎo)的肝損傷具有保護作用。在色氨酸代謝中，吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）和色氨酸2，3-雙加氧酶（TDO）是兩種主要的細胞內(nèi)酶，負責(zé)將色氨酸分解為犬尿氨酸和其他下游代謝產(chǎn)物，這些酶的活性受到干擾素-γ等多種細胞因子的調(diào)控［18］。IDO1基因在AIH中顯著上調(diào)，而IDO抑制劑可以減少肝損傷相關(guān)因子的表達。相反，IDO-1缺乏會激活溶質(zhì)載體家族7成員11，以減輕肝臟炎癥［19］。除此之外，IDO-1將色氨酸降解為犬尿氨酸是調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（regulatory T cell，Treg）分化的關(guān)鍵代謝檢查點，而Treg功能損傷正是AIH的一個特征。此外，一項研究顯示，在AIH患兒中，IDO活性降低會導(dǎo)致Treg分化受限，從而增加AIH發(fā)生的風(fēng)險［5］。未來需要更大規(guī)模隊列研究開展前瞻性驗證，以探索其臨床應(yīng)用的可能性。

值得注意的是，色氨酸代謝途徑中的IDO及TDO在AIH中具有雙重作用，既能促進也能抑制疾病的進展。因此，深入研究這些酶及其拮抗劑的作用機制，有望為AIH的預(yù)防和治療提供新的靶點和策略。

1.4 AIH中的支鏈氨基酸代謝 支鏈氨基酸是包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸在內(nèi)的一組必需氨基酸，除了直接參與蛋白質(zhì)合成外，還能通過分解代謝產(chǎn)生谷氨酸等重要的中間代謝產(chǎn)物。支鏈氨基酸的分解代謝由以下兩個步驟組成：第一步是通過支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)化為支鏈α-酮酸；第二步是由支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合物介導(dǎo)的支鏈α-酮酸氧化脫羧［20］。機制研究發(fā)現(xiàn)，AIH患者血漿中支鏈氨基酸水平明顯降低，支鏈氨基酸分解代謝產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)多種關(guān)鍵的信號通路發(fā)揮作用，其中最經(jīng)典的是激活mTOR（雷帕霉素靶蛋白）信號通路［21］。而mTOR作為氨基酸、能量和營養(yǎng)狀態(tài)的信號感受器，通過調(diào)控巨噬細胞極化，在AIH的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。此外，Krishnan等［22］研究證實，支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合物激酶亞基可通過干擾素-γ產(chǎn)生自身反應(yīng)性T淋巴細胞，誘導(dǎo)A/J小鼠AIH的產(chǎn)生。因此，支鏈氨基酸代謝紊亂在AIH疾病進展中發(fā)揮重要作用，其具體發(fā)病機制仍需進一步研究闡明。

1.5 AIH中的其他氨基酸代謝 芳香族氨基酸，包括酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸，在多種生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的肝毒性動物模型中，肝臟苯丙氨酸和酪氨酸水平明顯降低，而色氨酸水平保持穩(wěn)定。這種代謝變化與血清ALT和AST水平的升高密切相關(guān)，提示苯丙氨酸和酪氨酸可能在這種肝損傷模型中起到特定的作用，并有望作為蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的肝損傷的代謝標(biāo)志物。然而，目前尚缺乏有力的證據(jù)證明芳香族氨基酸代謝在AIH發(fā)展中的作用。

近年研究表明，腸道菌群失調(diào)與AIH患者的疾病進展密切相關(guān)。腸道菌群通過分解氨基酸生成具有免疫調(diào)節(jié)作用的代謝產(chǎn)物，從而影響AIH的發(fā)展。例如，腸道菌群的改變可能導(dǎo)致精氨酸代謝的異常，進而影響血清多胺水平和肝免疫細胞（如Kupffer細胞）的分化與成熟［23-24］，最終改變 AIH 患者的腸道免疫應(yīng)答狀態(tài)。此外，精氨酸和脯氨酸代謝在AIH患者的腸道菌群中顯著下調(diào)，表明精氨酸代謝不僅在調(diào)節(jié)抗菌效應(yīng)物的產(chǎn)生和指導(dǎo)T淋巴細胞活性方面發(fā)揮作用，還可能是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［25］。

2 氨基酸代謝與AIH治療

2.1 補充氨基酸 AIH病理機制復(fù)雜，涉及多種免疫調(diào)節(jié)異常。氧化應(yīng)激在AIH的發(fā)病機制中扮演著重要角色，主要由活性氧（ROS）的產(chǎn)生超過其清除能力引起，這一過程與許多慢性肝病的發(fā)展密切相關(guān)［26］。此外，ROS水平與壞死性炎癥、界面肝炎和纖維化形成呈正相關(guān)，可作為肝損傷的潛在標(biāo)志物。此外，AIH受試者的抗氧化狀態(tài)隨著多種抗氧化化合物（如GSH、硒和維生素D）水平的降低而發(fā)生變化。因此，通過補充甘氨酸、谷氨酰胺和NAC等GSH成分，可能減輕AIH的氧化應(yīng)激［27］。

NAC作為一種抗氧化劑，可以對自由基和對乙酰氨基酚的有毒代謝物進行解毒，從而限制肝損傷，并補充肝細胞中的GSH儲存。近年來，一種含有NAC的多功能納米系統(tǒng)已被開發(fā)并用于靶向、成像和治療免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。該系統(tǒng)通過巨噬細胞識別并進入細胞，可有效抑制肝臟炎癥和ROS的產(chǎn)生，從而改善AIH的疾病進展［28］。此外，一項納入24項試驗和3 687例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)類固醇聯(lián)合NAC治療可顯著減少致死性感染，并在 AIH 并發(fā)腎炎患者中發(fā)揮顯著保護作用［29］。綜上所述，NAC是一種廣泛使用的抗氧化劑，可用于AIH患者，以增強抗炎藥的效果。然而，這些治療方法仍處于早期研究階段，未來還需要大量的臨床試驗來驗證其安全性和有效性。

誘導(dǎo)型NO合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）是一種催化NO生成的關(guān)鍵酶，主要存在于免疫細胞中，在正常生理狀態(tài)下不表達［30］。一項隊列研究顯示，AIH患者體內(nèi)iNOS和硝基酪氨酸的肝內(nèi)蓄積與肝組織病理損傷嚴(yán)重程度相關(guān)［31］。同時在AIH小鼠模型中可觀察到肝組織中iNOS水平明顯升高［32］。除此之外，賴氨酸、色氨酸、組氨酸和精氨酸等氨基酸的補充可顯著降低肝臟iNOS的產(chǎn)生，并抑制NF-κB活化，可降低NO的產(chǎn)生和中性粒細胞趨化因子的mRNA表達［33］，這表明補充氨基酸具有治療肝損傷的潛力。此外，iNOS作為一種酶可用于降解精氨酸，因此精氨酸代謝在AIH中的作用機制仍有待探索。

2.2 靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體 溶質(zhì)運載家族7成員5（solute carrier family 7 member 5，SLC7A5）是一種雙向轉(zhuǎn)運蛋白，可調(diào)節(jié)亮氨酸進入細胞和谷氨酰胺流出細胞［34］，并且對于激活哺乳動物 mTOR 信號傳導(dǎo)至關(guān)重要［35-36］。抑制SLC7A5可以降低細胞內(nèi)亮氨酸水平，并進一步抑制 mTOR信號傳導(dǎo)的激活?？傮w而言，SLC7A5抑制劑的研究顯示出令人鼓舞的臨床轉(zhuǎn)化前景，有望成為治療AIH的新選擇。

2.3 靶向氨基酸代謝酶 谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）是一種水解谷氨酰胺的酶，將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，可用于蛋白質(zhì)合成和抗氧化劑GSH的生產(chǎn)。JHU083作為GLS拮抗劑，可顯著抑制谷氨酰胺向谷氨酸的轉(zhuǎn)化并阻斷谷氨酰胺代謝?，F(xiàn)有研究表明，通過阻斷谷氨酰胺代謝可以降低 SLC7A5的 mRNA表達，減弱 mTOR信號的激活，抑制T淋巴細胞活化，并抑制Th1/Th17細胞和CTL的分化，進而改善AIH的疾病進展［6］。因此，mTOR抑制劑可能是治療AIH患者的新選擇，但仍需要廣泛的研究來探索mTOR信號通路激活在AIH中的確切作用。

2.4 靶向氨基酸代謝傳感器 在腸道微生物中，色氨酸被代謝為吲哚和吲哚衍生物，這些衍生物可以作為芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）的激活劑或抑制劑［37］。吲哚衍生物或AhR激活在AIH中具有雙刃劍的作用。最新研究顯示，吲哚衍生物或 AhR 激活會觸發(fā)AIH樣病理狀態(tài)［38］。然而，另一項研究表明，AhR激活通過抑制促炎免疫細胞亞群的趨化性來減弱自身免疫反應(yīng)，促進抗炎細胞因子的產(chǎn)生，同時抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生［39］。AhR調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，并受芳基烴受體抑制因子（inhibitive factor，AHRR）調(diào)節(jié)，AHRR抑制AhR轉(zhuǎn)錄活性。AHRR抑制Th17細胞中的AhR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進AIH的產(chǎn)生［40］。沉默AHRR可限制Th17細胞的分化，并減輕NOD/SCID/γ小鼠的肝損傷［41］。上述研究表明，AhR激活或抑制在AIH中的作用復(fù)雜，可以從AhR的信號通路的角度進一步揭示AIH的發(fā)展機制。

Krueppel 樣因子（Krueppel-like factor 15，KLF15）是一種主要富集于肝臟的鋅指轉(zhuǎn)錄因子，在哺乳動物的氨基酸代謝和氮解毒的晝夜節(jié)律性中起著關(guān)鍵作用［42-43］。研究發(fā)現(xiàn)，KLF15 ?/? 小鼠中介導(dǎo)氨基酸降解的酶基因表達降低，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1、4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶、脯氨酸脫氫酶和TDO2［43］。最近一項研究表明，在S100誘導(dǎo)的AIH小鼠模型中，下調(diào)miR-431-5p的表達可通過 KLF15/p53 信號通路顯著抑制肝細胞的凋亡［44］。盡管既往少有研究關(guān)注KLF15在AIH中的作用，但目前的證據(jù)表明，KLF15是治療AIH的潛在治療靶點。

3 小結(jié)與展望

氨基酸代謝的改變與AIH患者發(fā)病及疾病進展顯著相關(guān)，其作用與抑制氧化應(yīng)激、改善免疫失調(diào)和抑制促炎細胞因子表達密切相關(guān)。這些功能由mTOR、NF-κB等一系列相關(guān)的信號通路分子完成，然而，AIH中氨基酸代謝紊亂的機制仍有待闡明。未來的研究還應(yīng)關(guān)注氨基酸的功能和信號通路，以探索更安全有效的 AIH 治療選擇。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：郭佩佩負責(zé)撰寫論文；徐洋、石嘉琪、伍楊參與修改論文；盧利霞、李斌負責(zé)擬定寫作思路；于曉輝指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-06-09；錄用日期：2024-07-11

本文編輯：王亞南

引證本文：GUO PP， XU Y， SHI JQ， et al. Role of amino acid metabolism in autoimmune hepatitis and related therapeutic targets[J]. J Clin Hepatol， 2025， 41（3）： 547-551.

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