腸道菌群與乙型肝炎肝硬化

摘要：乙型肝炎肝硬化是我國(guó)肝硬化最主要組成部分，由肝炎發(fā)展到肝硬化后患者病死率明顯增加。大量研究證實(shí)腸道菌群會(huì)影響乙型肝炎肝硬化病程進(jìn)展，包括對(duì)炎癥反應(yīng)和腸道免疫調(diào)節(jié)的影響、對(duì)HBV的抑制、產(chǎn)生氨類物質(zhì)等。本文就乙型肝炎肝硬化腸道菌群變化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，歸納通過干預(yù)腸道菌群治療乙型肝炎肝硬化的新思路。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎；肝硬化；胃腸道微生物組；RNA，核糖體，16S

基金項(xiàng)目：中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心自主科研項(xiàng)目（25FC003）

Gut microbiota in hepatitis B cirrhosis

LI Yannan 1 ，LI Changzheng 2

1. Department of Gastroenterology，Training Base for Postgraduate Students，PLA Rocket Force Characteristic Medical Center of Jinzhou Medical University，Beijing 100088，China；2. Department of Gastroenterology，PLA Rocket Force Characteristic Medical Center，Beijing 100088，China

Corresponding author：LI Changzheng，licz435@163.com （ORCID：0009-0001-3771-6155）

Abstract：Hepatitis B cirrhosis is the most significant component of liver cirrhosis in China，and there is a significant increase in the mortality rate of patients after progression from hepatitis to liver cirrhosis. A large number of studies have shown that gut microbiota may influence the progression of hepatitis B cirrhosis，including the impact on the regulation of inflammatory response and intestinal immunity，the inhibition of HBV，and the production of ammonia-like substances. This article reviews the research advances in the changes in gut microbiota in hepatitis B cirrhosis patients and explores new ideas for the treatment of hepatitis B cirrhosis by intervening in gut microbiota.

Key words：Hepatitis B；Liver Cirrhosis；Gastrointestinal Microbiome；RNA，Ribosomal，16S

Research funding：Independent Research Project of Chinese People’s Liberation Army Rocket Force Characteristic Medical Center （25FC003）

肝臟中約70%的血液供應(yīng)來自腸道，可清除腸道中的毒素，良好的腸道菌群是維護(hù)肝臟正常工作的關(guān)鍵因素，肝臟與腸道菌群二者進(jìn)行相互作用［1］。肝硬化是消化科常見疾病，目前我國(guó)肝硬化主要病因仍以HBV為主。近年通過對(duì)糞便樣本進(jìn)行16S rRNA測(cè)序及微生物組學(xué)與代謝組學(xué)的綜合分析，越來越多的證據(jù)表明乙型肝炎肝硬化患者的腸道菌群和代謝產(chǎn)物發(fā)生了顯著變化［2］。本文旨在總結(jié)目前關(guān)于腸道菌群與乙型肝炎肝硬化之間的關(guān)系，并分析腸道菌群對(duì)其進(jìn)展及防治方面的研究現(xiàn)狀。

1 乙型肝炎肝硬化患者腸道菌群變化特征

乙型肝炎肝硬化患者腸道菌群組成的特點(diǎn)是總體α多樣性顯著降低，主要為潛在致病菌的豐度增加及有益菌的豐度減少。Zeng等［3］發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎肝硬化患者門水平的厚壁菌門豐度較低，擬桿菌門的豐度較高；在科水平上，雙歧桿菌科、毛螺菌科和梭狀芽孢桿菌科等有益菌群數(shù)量明顯減少，而腸桿菌科非常豐富。Chen等［4］發(fā)現(xiàn)在屬水平上，普氏菌屬和考拉桿菌屬豐度降低，嗜血桿菌屬、梭桿菌屬、韋榮球菌屬和鏈球菌屬豐度增加。

在乙型肝炎肝硬化伴肝性腦病患者中發(fā)現(xiàn)梭狀芽孢桿菌屬-Ⅺ、韋榮球菌屬、腸球菌屬、普雷沃菌屬豐度有所增加［5］。

2 腸道菌群變化加速乙型肝炎肝硬化進(jìn)展的機(jī)制

一些在菌群平衡時(shí)認(rèn)定的有益菌，當(dāng)發(fā)生腸道菌群紊亂時(shí)可能轉(zhuǎn)化為致病菌（例如梭狀芽孢桿菌、擬桿菌、腸球菌等）［6］。當(dāng)乙型肝炎肝硬化患者的腸道菌群失調(diào)時(shí)，可出現(xiàn)腸道通透性增加、小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)和細(xì)菌移位，炎癥反應(yīng)、腸道免疫調(diào)節(jié)、對(duì)HBV免疫反應(yīng)及產(chǎn)氨等方面均受到較大影響（表1）。來自腸道的菌群及其代謝物［脂多糖（LPS）、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）、膽汁酸（bile acid，BA）、色氨酸（Trp）及其代謝物等］進(jìn)入靜脈系統(tǒng)后再經(jīng)門靜脈侵入肝臟，加速了乙型肝炎肝硬化的發(fā)展及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生［7］。

2.1 LPS 的作用 LPS 多是由革蘭陰性菌釋放的內(nèi)毒素，當(dāng)LPS結(jié)合到特定的Toll樣受體時(shí)，啟動(dòng)分泌促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝纖維化發(fā)展［3］。毛螺菌、雙歧桿菌可以減少腸道中的LPS［8-9］，但在乙型肝炎肝硬化患者中毛螺菌、雙歧桿菌顯著減少，而嗜血桿菌屬、梭桿菌屬、韋榮球菌屬等革蘭陰性菌增加，使更多的 LPS 進(jìn)入全身循環(huán)，上述病理改變可能加重產(chǎn)LPS的菌群過度生長(zhǎng)，形成惡性循環(huán)，加速乙型肝炎肝硬化患者病情發(fā)展［4，10］。Zhu等［11］研究認(rèn)為L(zhǎng)PS是觸發(fā)全身炎癥的主要成分，當(dāng)大量LPS進(jìn)入體循環(huán)可導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，血腦屏障通透性增加和神經(jīng)炎癥時(shí)，高氨會(huì)引起肝性腦病的發(fā)生。

2.2 SCFA的作用 SCFA是腸道菌群在腸道內(nèi)發(fā)酵活動(dòng)的主要產(chǎn)物，特別是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽［12］。SCFA可以抑制促炎菌的增殖、減少慢性炎癥的發(fā)生以及調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞分化［9］。在健康患者中SCFA主要由毛螺菌科及瘤胃球菌科生產(chǎn)，多項(xiàng)研究證實(shí)在乙型肝炎肝硬化患者中此兩種菌群豐度下降，推測(cè)因此導(dǎo)致了SCFA減少，進(jìn)而促進(jìn)乙型肝炎肝硬化的發(fā)展［13］。同時(shí)，Pant等［14］發(fā)現(xiàn)丁酸可能通過調(diào)節(jié)SIRT-1/p53途徑抑制HepG2.2.15細(xì)胞的 HBV復(fù)制和 HBV感染細(xì)胞的增殖，因此通過調(diào)控產(chǎn)丁酸菌群來抑制HBV的復(fù)制為進(jìn)一步研究提供了新思路。

2.3 BA的作用 BA由肝臟產(chǎn)生進(jìn)入腸道后，依賴腸道菌群將其生物轉(zhuǎn)化完成肝腸循環(huán)，并通過法尼酯 X 受體、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體等通路調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝和免疫反應(yīng)，還可通過誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌肽來抑制腸道菌群的過度生長(zhǎng)，穩(wěn)定腸道菌群結(jié)構(gòu)［15］。乙型肝炎肝硬化患者肝臟生成BA減少，削弱了其對(duì)腸道致病菌群的抑制作用，引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加劇乙型肝炎肝硬化的進(jìn)展［6］。Wang等 ［16］研究發(fā)現(xiàn)梭狀芽孢桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、瘤胃球菌和腸球菌參與 BA 的生物轉(zhuǎn)化，在中/晚期肝纖維化的慢性乙型肝炎患者中，腸道菌群將初級(jí)BA轉(zhuǎn)化為次級(jí)BA的能力降低，同時(shí)參與BA代謝的細(xì)菌在該類患者中也減少，表明腸道菌群的改變可能引起B(yǎng)A在肝內(nèi)淤積，加重肝細(xì)胞損傷。

2.4 Trp的作用 Trp可由擬桿菌、梭菌等多種腸道菌群將其轉(zhuǎn)化為吲哚和吲哚衍生物［17］，其中吲哚-3-丙酸可抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低炎性細(xì)胞因子水平，從而抑制肝內(nèi)炎癥和肝損傷［18］。Trp在犬尿氨酸（Kyn）途徑經(jīng)乳酸桿菌、雙歧桿菌等作用產(chǎn)生吲哚胺-2-雙加氧酶，其可以干擾HBV復(fù)制，可能減緩乙型肝炎肝硬化的進(jìn)程［19］。一些腸道菌群（如梭狀芽孢桿菌、擬桿菌等）可能通過調(diào)控5-羥色胺（5-HT）途徑，將1%～2%的Trp轉(zhuǎn)化為5-HT［20］，Lang等［21］在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)5-HT延遲激活病毒特異性CD8 + T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，延緩了對(duì)病毒的控制，導(dǎo)致病毒誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，因此在乙型肝炎肝硬化患者中，一些腸道菌群可能引起CD8 + T淋巴細(xì)胞反應(yīng)延遲，干擾對(duì)病毒的抑制，加重乙型肝炎肝硬化的發(fā)展。

3 腸道菌群在乙型肝炎肝硬化治療中的應(yīng)用

通過上述腸道菌群對(duì)乙型肝炎肝硬化病程的影響，提示在原發(fā)病治療同時(shí)，可以通過糾正腸道菌群紊亂來提高HBC患者的臨床治療效果，延緩疾病進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

3.1 益生菌 益生菌是對(duì)宿主有利的活性微生物，可通過降低血漿內(nèi)毒素水平、調(diào)節(jié)BA減輕肝損傷、降低血氨濃度改善肝性腦病［5］。Kwak等 ［22］分別給予兩組乙型肝炎肝硬化患者益生菌及安慰劑，治療4周時(shí)，乳酸桿菌、鼠李糖桿菌、嗜酸桿菌均有增加，小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)有24%得到改善。最近還有研究表明，鼠李糖乳桿菌GG通過激活法尼醇 X 受體-生長(zhǎng)因子 15信號(hào)通路來促進(jìn)BA排泄，從而防止肝內(nèi)BA淤積所致的肝損傷和肝纖維化［23］。Lee等 ［24］研究發(fā)現(xiàn)青少年芽孢桿菌的細(xì)胞提取物SPM0212劑量依賴性地將細(xì)胞外HBsAg水平降低多達(dá)50%，HBsAg在HepG2.2.15細(xì)胞中的基因表達(dá)也受到了40%的抑制；該提取物亦可顯著提高黏病毒耐藥性A（一種IFN誘導(dǎo)的抗病毒效應(yīng)子）的表達(dá)水平，證明了其對(duì)HBV的抗病毒活性。

3.2 糞便微生物群移植（fecal microbiota tranplantation，F(xiàn)MT） FMT是指將功能腸道菌群從健康供體轉(zhuǎn)移到患者身上，合理選擇供者進(jìn)行FMT有助于降低肝硬化復(fù)發(fā)性肝性腦病患者的住院率，改善其認(rèn)知和菌群失調(diào)［25］。魏琦等［26］研究表明慢性乙型肝炎小鼠經(jīng)FMT治療后血清HBsAg、Toll樣受體4、IL-18表達(dá)水平顯著降低，菌群多樣性得到恢復(fù)，表明FMT在慢性乙型肝炎的治療中發(fā)揮了積極的作用，其機(jī)制可能與改善腸道菌群結(jié)構(gòu)和多樣有關(guān)，但FMT對(duì)乙型肝炎肝硬化治療的影響仍需要進(jìn)一步深入研究。

3.3 抗生素 利福昔明是一種非全身抗生素，胃腸道吸收低，抗菌活性好。首先，利福昔明作為肝硬化炎癥調(diào)節(jié)劑，可降低循環(huán)中腸源性內(nèi)毒素水平，Acharya等［27］對(duì)肝硬化患者使用8周利福昔明并監(jiān)測(cè)其腸道菌群，發(fā)現(xiàn)可產(chǎn)生內(nèi)毒素的韋榮菌豐度減少。其次，利福昔明可能抑制尿素脫氨細(xì)菌的分裂，從而減少氨和其他在肝性腦病發(fā)病中發(fā)揮重要作用的物質(zhì)產(chǎn)生［28］。再次，在利福昔明的選擇作用下，乳酸桿菌等益生菌可以更好地生長(zhǎng)，增加其相對(duì)數(shù)量，對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)及HBC病程起到積極的作用［29］。

4 小結(jié)

綜上所述，乙型肝炎肝硬化與腸道菌群存在必然的聯(lián)系，為治療乙型肝炎肝硬化的治療提供了新思路，但二者的相互作用關(guān)系、具體作用機(jī)制、抑制HBV貢獻(xiàn)的協(xié)同微生物等問題，仍需進(jìn)一步研究，以期能夠發(fā)現(xiàn)改善及治療乙型肝炎肝硬化的新方法。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李艷男負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，撰寫論文；李長(zhǎng)政負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

參考文獻(xiàn)：

[1] TRANAH TH， EDWARDS LA， SCHNABL B， et al. Targeting the gut-liver-immune axis to treat cirrhosis[J]. Gut， 2021， 70（5）： 982-994.DOI： 10.1136/gutjnl-2020-320786.

[2] SHEN Y， WU SD， CHEN Y， et al. Alterations in gut microbiome and metabolomics in chronic hepatitis B infection-associated liver dis?ease and their impact on peripheral immune response[J]. Gut Mi?crobes， 2023， 15（1）： 2155018. DOI： 10.1080/19490976.2022.2155018.

[3] ZENG YB， CHEN SJ， FU Y， et al. Gut microbiota dysbiosis in pa?tients with hepatitis B virus-induced chronic liver disease covering chronic hepatitis， liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J]. J Viral Hepat， 2020， 27（2）： 143-155. DOI： 10.1111/jvh.13216.

[4] CHEN B， HUANG H， PAN CQ. The role of gut microbiota in hepatitis B disease progression and treatment[J]. J Viral Hepat， 2022， 29（2）： 94-106. DOI： 10.1111/jvh.13595.

[5] SUNG CM， LIN YF， CHEN KF， et al. Predicting clinical outcomes of cirrhosis patients with hepatic encephalopathy from the fecal microbi?ome[J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol， 2019， 8（2）： 301-318. e2.DOI： 10.1016/j.jcmgh.2019.04.008.

[6] GUO ZW， ZHANG JX， LI S， et al. Research advances in intestinal flora and the development and prognosis of chronic hepatitis B[J].J Clin Hepatol， 2022， 38（5）： 1137-1142. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.05.034.郭紫薇， 張嘉鑫， 李碩， 等. 腸道菌群與慢性乙型肝炎發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系[J]. 臨床肝膽病雜志， 2022， 38（5）： 1137-1142. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.05.034.

[7] LI YG， YU ZJ， LI A， et al. Gut microbiota alteration and modulation in hepatitis B virus-related fibrosis and complications： Molecular mecha?nisms and therapeutic inventions[J]. World J Gastroenterol， 2022，28（28）： 3555-3572. DOI： 10.3748/wjg.v28.i28.3555.

[8] MILOSEVIC I， RUSSO E， VUJOVIC A， et al. Microbiota and viral hepatitis： State of the art of a complex matter[J]. World J Gastroen?terol， 2021， 27（33）： 5488-5501. DOI： 10.3748/wjg.v27.i33.5488.

[9] LIU SY， YANG XL. Intestinal flora plays a role in the progression of hepatitis-cirrhosis-liver cancer[J]. Front Cell Infect Microbiol， 2023，13： 1140126. DOI： 10.3389/fcimb.2023.1140126.

[10] WU LL， HUANG TS， SHYU YC， et al. Gut microbiota in the innate im?munity against hepatitis B virus-implication in age-dependent HBV clearance[J]. Curr Opin Virol， 2021， 49： 194-202. DOI： 10.1016/j.co?viro.2021.06.006.

[11] ZHU RR， LIU LW， ZHANG GZ， et al. The pathogenesis of gut micro?biota in hepatic encephalopathy by the gut-liver-brain axis[J]. Biosci Rep， 2023， 43（6）： BSR20222524. DOI： 10.1042/BSR20222524.

[12] KOH A， de VADDER F， KOVATCHEVA-DATCHARY P， et al. From di?etary fiber to host physiology： Short-chain fatty acids as key bacterial metabolites[J]. Cell， 2016， 165（6）： 1332-1345. DOI： 10.1016/j.cell.2016.05.041.

[13] WU S， CHEN SJ， LIN JP， et al. Gut microbiota dysbiosis in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis[J]. Ann Hepatol， 2022， 27（2）： 100676. DOI： 10.1016/j.aohep.2022.100676.

[14] PANT K， MISHRA AK， PRADHAN SM， et al. Butyrate inhibits HBV replication and HBV-induced hepatoma cell proliferation via modulat?ing SIRT-1/Ac-p53 regulatory axis[J]. Mol Carcinog， 2019， 58（4）：524-532. DOI： 10.1002/mc.22946.

[15] CAI JW， RIMAL B， JIANG CT， et al. Bile acid metabolism and signal?ing， the microbiota， and metabolic disease[J]. Pharmacol Ther， 2022，237： 108238. DOI： 10.1016/j.pharmthera.2022.108238.

[16] WANG XL， CHEN L， WANG H， et al. Modulation of bile acid profile by gut microbiota in chronic hepatitis B[J]. J Cell Mol Med， 2020，24（4）： 2573-2581. DOI： 10.1111/jcmm.14951.

[17] ROAGER HM， LICHT TR. Microbial tryptophan catabolites in health and disease[J]. Nat Commun， 2018， 9（1）： 3294. DOI： 10.1038/s41467-018-05470-4.

[18] WANG YX， PAN CQ， XING HC. Advances in gut microbiota of viral hepatitis cirrhosis[J]. Biomed Res Int， 2019， 2019： 9726786. DOI：10.1155/2019/9726786.

[19] YOSHIO S， SUGIYAMA M， SHOJI H， et al. Indoleamine-2， 3-dioxy?genase as an effector and an indicator of protective immune re?sponses in patients with acute hepatitis B[J]. Hepatology， 2016， 63（1）： 83-94. DOI： 10.1002/hep.28282.

[20] SUN X， PAN CQ， XING H. Effect of microbiota metabolites on the progression of chronic hepatitis B virus infection[J]. Hepatol Int，2021， 15（5）： 1053-1067. DOI： 10.1007/s12072-021-10230-6.

[21] LANG PA， CONTALDO C， GEORGIEV P， et al. Aggravation of viral hepatitis by platelet-derived serotonin[J]. Nat Med， 2008， 14（7）：756-761. DOI： 10.1038/nm1780.

[22] KWAK DS， JUN DW， SEO JG， et al. Short-term probiotic therapy allevi?ates small intestinal bacterial overgrowth， but does not improve intesti?nal permeability in chronic liver disease[J]. Eur J Gastroenterol Hepa?tol， 2014， 26（12）： 1353-1359. DOI： 10.1097/MEG.0000000000000214.

[23] LIU YH， CHEN KF， LI FY， et al. Probiotic Lactobacillus rhamnosus GG prevents liver fibrosis through inhibiting hepatic bile acid synthe?sis and enhancing bile acid excretion in mice[J]. Hepatology， 2020，71（6）： 2050-2066. DOI： 10.1002/hep.30975.

[24] LEE DK， KANG JY， SHIN HS， et al. Antiviral activity of Bifidobacterium adolescentis SPM0212 against hepatitis B virus[J]. Arch Pharm Res，2013， 36（12）： 1525-1532. DOI： 10.1007/s12272-013-0141-3.

[25] BAJAJ JS， KASSAM Z， FAGAN A， et al. Fecal microbiota transplant from a rational stool donor improves hepatic encephalopathy： A ran?domized clinical trial[J]. Hepatology， 2017， 66（6）： 1727-1738. DOI：10.1002/hep.29306.

[26] WEI Q， YANG JN， HE XL， et al. Role and potential mechanism of fe?cal microbiota transplantation in treatment of chronic hepatitis B[J].Chin J Pathophysiol， 2020， 36（10）： 1833-1843. DOI： 10.3969/j.issn.1000-4718.2020.10.015.魏琦， 楊靜楠， 何學(xué)良， 等. 糞便菌群移植在慢性乙肝治療中的作用及機(jī)制[J]. 中國(guó)病理生理雜志， 2020， 36（10）： 1833-1843. DOI： 10.3969/j.issn.1000-4718.2020.10.015.

[27] ACHARYA C， BAJAJ JS. Altered microbiome in patients with cirrho?sis and complications[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2019， 17（2）：307-321. DOI： 10.1016/j.cgh.2018.08.008.

[28] TREBICKA J， MACNAUGHTAN J， SCHNABL B， et al. The microbiota in cirrhosis and its role in hepatic decompensation[J]. J Hepatol，2021， 75（Suppl 1）： s67-s81. DOI： 10.1016/j.jhep.2020.11.013.

[29] PONZIANI FR， ZOCCO MA， D’AVERSA F， et al. Eubiotic properties of rifaximin： Disruption of the traditional concepts in gut microbiota modulation[J]. World J Gastroenterol， 2017， 23（25）： 4491-4499. DOI：10.3748/wjg.v23.i25.4491.

收稿日期：2024-06-07；錄用日期：2024-07-24

本文編輯：王亞南

引證本文：LI YN， LI CZ. Gut microbiota in hepatitis B cirrhosis[J]. J Clin Hepatol， 2025， 41（3）： 552-555.

李艷男， 李長(zhǎng)政. 腸道菌群與乙型肝炎肝硬化[J]. 臨床肝膽病雜志， 2025， 41（3）： 552-555.