終末期肝病模型(MELD)評分在終末期肝病中的應用

摘要：在全球范圍內(nèi)，終末期肝病模型（MELD）評分用來確定肝移植器官分配優(yōu)先順序。隨著MELD評分的運作環(huán)境重點朝著病情較重的患者進行移植的方向發(fā)展，已經(jīng)提出了幾種模型來改進和提高MELD評分。MELD評分還用于非移植慢性肝病患者的管理。本文簡要回顧了這些不同模型產(chǎn)生的背景，認為MELD產(chǎn)生的初衷是用于肝移植器官分配的優(yōu)先順序，肝移植評估之外的擴大應用應結(jié)合臨床實際，個體化合理選擇不同的MELD，以期患者得到最佳的預后評估、最佳的干預措施和最大的獲益。

關鍵詞：肝硬化；終末期肝病模型；疾病嚴重程度指數(shù)

基金項目：國家自然科學基金青年項目（8170030364）

Application of Model for End-Stage Liver Disease score in end-stage liver disease

XIGU Rigan 1 ，SU Ya 1 ，TONG Jing 2 ，WANG Bingyuan 2

1. Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital of Inner Mongolia University for The Nationalities，Tongliao，Inner Mongolia028000，China；2. Department of Gastroenterology，The First Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China

Corresponding author：SU Ya，suyajiayou2020@126.com （ORCID：0009-0002-9193-3254）

Abstract：The Model for End-Stage Liver Disease （MELD） score is currently used to prioritize liver allocation for cirrhotic patients awaiting liver transplantation in the world. With the application of MELD score in transplantation for patients with severe conditions，several models have been proposed to refine and improve MELD score. MELD score has also been used for the management of non-transplantation patients with chronic liver disease. This article briefly reviews the background of these models and believes that the original intention of MELD is to determine the priority of organ allocation for liver transplantation. The expanded application of MELD score beyond liver transplantation assessment should be performed with reference to clinical practice，and different MELD models should be selected rationally based on individual conditions，in order to help patients achieve optimal prognosis assessment，intervention measures，and benefits.

Key words：Liver Cirrhosis；Model for End-stage Liver Disease；Severity of Illness Index

Research funding：National Natural Science Foundation of China Young Scientist Fund （8170030364）

血清（總）膽紅素、血清肌酐和國際標準化比值（INR）等3個客觀變量組成的終末期肝病模型（MELD）評分，最初用于預測經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）后的存活率［1］，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，MELD評分也可以作為終末期肝病患者病死率的預測指標，以及酒精相關性肝炎（alcohol-associated hepatitis，AH）、食管靜脈曲張破裂出血、肝硬化感染、肝硬化患者手術(shù)后（包括肝切除、創(chuàng)傷和肝腎綜合征）等生存率的預測指標。基于肝病的嚴重程度，MELD評分在許多國家作為優(yōu)化器官移植分配政策的基礎［2］。盡管MELD評分最接近理想評分，但也有一些局限性，不能準確預測15%～20%終末期肝病患者的生存率。近年來發(fā)展分化出具有各自優(yōu)點的 MELD評分，包括 MELD 2.0（MELD-Na）［3］、MELD3.0 ［4］，以及MELD-Na+CRP+vWF-Ag［5］、MELD-GRAIL-Na ［6］等，并有多個自動計算的應用程序。盡管每一種MELD評分在大多數(shù)情況下具有相似的預后價值，但在某些特定情況下，它們的益處可能是異質(zhì)的。因此，進一步確定每一種MELD評分的適應證至關重要。

1 MELD的產(chǎn)生和應用

既往預測 TIPS 術(shù)后存活率多采用 CTP 評分。但CTP評分系統(tǒng)有諸多的不足之處，主要是使用了肝性腦病和腹水兩個主觀變量［7］。梅奧診所的專家對美國4家醫(yī)療中心的231例接受選擇性TIPS手術(shù)的患者進行了生存率研究，Cox比例風險回歸分析發(fā)現(xiàn)，膽紅素和肌酐的血清濃度、INR及潛在肝病的病因是接受選擇性TIPS手術(shù)患者生存率的預測因素，并命名為梅奧TIPS模型。其計算公式為R=0.957×ln（肌酐mg/dL）+0.378×ln （膽紅素 mg/dL）+1.120×ln （INR）+0.643×病因（膽汁性或酒精性0，其他1）。梅奧TIPS模型gt;1.8的患者中位生存期為3個月或更短。在預測生存率方面，該模型優(yōu)于CTP評分，并在來自荷蘭的71例患者中得到獨立驗證［8］。該模型不僅是終末期肝病死亡風險的可靠指標，還適合用作肝移植器官分配優(yōu)先順序的選擇。研究者將原有的梅奧 TIPS公式乘以 10，四舍五入接近整數(shù)，R=3.8×ln （膽紅素 mg/dL）+11.2×ln （INR）+9.6×ln （肌酐 mg/dL）+6.4×病因（膽汁性或酒精性0，其他1），并將該模型正式命名為MELD［9］。

從2002年2月開始美國器官獲取和移植網(wǎng)絡（organ procurement and transplantation network，OPTN）委員會正式批準采用MELD評分作為國家肝移植器官分配優(yōu)先順序的主要風險分層工具［10］。最初的效果使登記等待移植人數(shù)減少12%，等待名單上的死亡人數(shù)減少3.5%［11-13］；移植物1年存活率從1998年的79.5%提高到2007年的85.6%，患者存活率從 85.4% 提高到 89.4%［14］。2006年12月，歐洲國家也實施了基于MELD的器官分配，整個歐洲地區(qū)等待移植名單的病死率顯著降低［15］。

MELD評分作為疾病嚴重程度的客觀量表，也有助于慢性肝病非移植患者的管理，包括預測無肝硬化患者的病死率和失代償期肝硬化患者長期生存率［16］、非移植手術(shù)病死率［17］、慢性肝病患者靜脈曲張破裂出血的預后評估［18-19］等。MELD評分還可預測非對乙酰氨基酚誘導的暴發(fā)性肝衰竭患者的病死率［19］和心力衰竭患者的肝功能障礙程度［20］等。

酒精性肝?。ˋLD）患者與患有其他肝病病因的患者相比，疾病進展更快，且常處于晚期。AH是ALD晚期的一種獨特表型，臨床表現(xiàn)為黃疸迅速發(fā)作或惡化、凝血功能障礙等，如果治療不及時并出現(xiàn)繼發(fā)感染，就可能發(fā)展為慢加急性肝衰竭，最終導致器官衰竭［21］。根據(jù)肝外器官衰竭的數(shù)量不同，1個月的死亡風險為20%～50%［22］。MELD評分≥21分對預測AH患者的死亡風險具有最高敏感性和特異性，比Maddrey判別函數(shù)更具實用性和統(tǒng)計學優(yōu)勢［23-24］。2024年美國胃腸病學院最新的ALD臨床指南中，明確提出MELD是對AH重癥程度進行分層的最準確評分［22］。

盡管 MELD評分作為評估終末期肝病患者死亡風險的有效性已在大量研究中得到證實，但在臨床實踐中仍然存在著一定的局限性［18，25］：MELD評分在評估肝臟疾病患者的緊急程度時，較少考慮等待肝移植的時間，這可能會讓一些尋求活體肝移植的患者失去耐心；由于肝癌和代謝疾病患者的化驗結(jié)果可能正常而得分較低，往往忽略了這些患者移植的迫切性；MELD評分也沒有解決肝源不足的根本問題［7］；實驗檢查結(jié)果的可變性。

因此，MELD評分對終末期肝病患者的評估仍然需要不斷完善。鑒于MELD的諸多局限性，眾多研究者不斷探索 MELD 評分的合理性，相繼出現(xiàn)了斯坦福大學的MELD-GRAIL，MELD-GRAIL=28.848+11.183×ln（INR）+3.150×ln（膽紅素mg/dL）－5.078×ln（eGFR）［6］和密歇根大學團隊的Re-weighted MELD，Re-weighted MELD=1.266×ln（1+肌酐 mg/dL）+0.939×ln（1+膽紅素 mg/dL）+1.658×ln（1+INR）等［1］。

2 MELD 2.0

即便如此，低鈉血癥和持續(xù)腹水MELD評分lt;21分的患者等待移植前6個月死亡風險仍然超過40% ［26］。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，血清鈉lt;125 mmol/L是患者死亡的強烈獨立預測因子，將血清鈉添加到MELD中可以提高肝硬化患者3個月和6個月病死率的預測能力，于是提出了“MELD-Na”新模型，即 MELD 2.0［3，27］。MELD-Na=MELD+1.59×（135－血鈉），血清鈉的最大值為140 mmol/L，最小值為125 mmol/L［27］。MELD-Na評分為20分、30分和40分的患者，6個月病死率分別為6%、16%和37%［27］。MELD-Na對高評分患者的影響不大，而對低評分的患者有重大影響。經(jīng)過不斷優(yōu)化，新的 MELD-Na公式為：MELD-Na=MELD+1.32×（137－血鈉）－［0.033×MELD×（137－血鈉）］［28］。比如一個MELD評分為12分且血清鈉水平為125 mmol/L的候選人，MELD-Na評分為23.13分，新的MELD評分使患者額外獲得11分［29］。通過對69 213例年齡≥18歲的等待移植患者分析發(fā)現(xiàn)，MELD-Na評分≤11分的患者，肝移植生存獲益（或缺乏）與血清鈉無關，而對于MELD-Na評分gt;11分的患者，隨著血清鈉降低，生存獲益明顯增加［29］。因此，2016 年 1 月正式應用于美國OPTN的器官分配［28］。

由于MELD最初是根據(jù)接受TIPS的患者數(shù)據(jù)開發(fā)的，并不一定完全適用于肝移植候選者的器官分配，所以梅奧診所自身也在不斷更新系數(shù)、改變各變量的上下限并納入血清鈉水平修改MELD評分，以提高捐贈肝臟分配的效率［2］。兩個模型分別是：ReFitMELD=4.082×ln（膽紅素 mg/dL）+8.485×ln（肌酐 mg/dL）+10.671×ln（INR）+7.432（膽紅素下限為1 mg/dL，INR的上下限被限定為1和 3，肌酐的上下限被限定在 0.8 mg/dL 和 3 mg/dL，接受 腎 臟 替 代 治 療 的 患 者 肌 酐 值 設 定 為 3 mg/dL）；ReFitMELD-Na=4.258×ln（膽紅素）+6.792×ln（肌酐）+8.290×ln（INR）+0.652×（140－血鈉）－0.194×（140－血鈉）×膽紅素+6.327。除了與 ReFitMELD 的修正相同之外，血鈉的上下限被限定在 125 mmol/L 和 140 mmol/L，膽紅素的上限為20 mg/dL，肌酐的下限為1 mg/dL。用估計的腎小球濾過率（eGFR）代替血清肌酐，可能改善MELD-Na評分對等待移植患者病死率的預測，特別是對于疾病嚴重程度較高的女性患者，由此開發(fā)了 MELD-GRAIL-Na 模型［6］，MELD-GRAIL-Na=29.751+10.836×ln（INR）+3.039×ln（膽紅素）－5.054×ln（eGFR）－0.372×ln（Na）。膽紅素的下限為1 mg/dL（沒有設定上限），INR上下限為1和3，血清鈉上下限為125 mmol/L與140 mmol/L，eGFR的上下限為15 mL·min ?1 ·1.73 m ?2 與90 mL·min ?1 ·1.73 m ?2 。

通過 GRAIL 估計的 eGFR 和重新估計的 MELD-GRAIL-Na模型是3個月內(nèi)等待移植患者死亡或除名的顯著預測因素，評分在27～40分時，MELD-GRAIL-Na是觀察到死亡的更好預測指標。與 MELD-Na相比，使用 MELD-GRAIL-Na可能會影響 12%～17%的等待移植患者的預后，使16.7%的等待移植患者獲得重新分類［6］。在后來的一些隊列研究中發(fā)現(xiàn)，梅奧診所開發(fā)的ReFitMELD-Na模型預測終末期肝病的病死率能力并非優(yōu)于RefitMELD模型［30］。與MELD或MELD-Na相比，基于GRAIL的模型也沒有明顯的差異［31］。

導致肝硬化患者預后不良的因素中，全身炎癥反應綜合征（SIRS）也是不可回避的常見問題［32-33］。SIRS可導致血清肌酐值明顯升高，嚴重影響肝硬化患者的MELD評分及生存率。發(fā)生SIRS的患者與細菌感染（P=0.02）、黃疸（P=0.011）、高血清肌酐水平（P=0.04）、高血清膽紅素水平（P=0.002）、高INR（P=0.046）相關，顯然，這與高MELD評分（P=0.001）和高序貫器官衰竭評分（P=0.003）密切相關，SIRS和MELD共存是終末期肝硬化患者死亡的獨立預測因素［32-33］。將炎癥的常用標志物C-反應蛋白（CRP）及反映內(nèi)皮細胞功能障礙和門靜脈高壓相關的標志物血管性血友病因子抗原（von Willebrand factor antigen，vWF-Ag）添加到 MELD-Na評分中，可以提高肝移植等待名單中病死率的預測［5，34］，由此產(chǎn)生了MELD-Na 新的評分模型：MELD-Na+CRP+vWF-Ag=（［0.141×MELD-Na］+［0.210×CRP］+［0.002×vWF-Ag］）×4.6［5］。

3 MELD 3.0

盡管 MELD-Na評分臨床實踐中應用效果較好，但仍有缺陷，無法準確預測幾個亞組患者的結(jié)果，如：等待名單上的患者年齡較大；有更多的非肝病合并癥；與男性肝移植候選人相比，在控制MELD-Na評分的研究中，肝移植等待名單上的女性候選人病死率似乎不成比例地增高等［6，35-36］。為了解決MELD-Na評分的局限性，梅奧診所在2021年提出了MELD 3.0評分［4］。他們利用公開的OPTN數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，篩選更廣泛的變量，包括年齡、性別、種族、血清鈉、肌酐、eGFR、INR、膽紅素、白蛋白和身高等。從種族、性別、生理、病理，以及實驗誤差和常規(guī)治療等方面，對這些變量進行了細致的辨別、排除，最終確定了包括性別、膽紅素、血鈉、INR、肌酐和白蛋白，以及鈉-膽紅素和白蛋白-肌酐相互作用項的“最佳模型”，即MELD 3.0。MELD 3.0=1.33（女性）+ 4.56×ln（膽紅素）+0.82×（137－血鈉）－0.24×（137－血鈉×ln（膽紅素）+9.09×ln（INR）+11.14×ln（肌酐）+1.85×（3.5－白蛋白）－1.83×（3.5－白蛋白）×ln（肌酐）+6［4］。肌酐和膽紅素值的下限設定為1mg/L，INR沒有設置下限或上限，血清鈉的下限和上限分別為125 mmol/L和137 mmol/L，血清白蛋白的下限和上限分別為 1.5 g/dL 和 3.5 g/dL。MELD 3.0模型中的相互作用項能夠在較高肌酐水平下緩解低白蛋白血癥的負面影響，這一效應可能有助于降低高 MELD 評分患者發(fā)生不良結(jié)局的風險［37］。MELD3.0評分于2023年用于肝移植器官分配。在登記時MELD3.0 評分超過 40 分與等待名單上的病死率增加有關，MELD 3.0評分為40～44分時，30天病死率為58.3%；評分為≥50時，30天病死率為82.4%。MELD 3.0評分可能使肝移植患者的生存獲益更大［38］。而且MELD 3.0評分在預測嚴重AH患者的短期死亡和長期死亡方面比其他評分系統(tǒng)具有更好的效果［39］。

MELD 3.0評分的應用可能對女性患者更有利。比如膽紅素水平為4 mg/dL、INR為1.2、肌酐為1.0 mg/dL、白蛋白為1.5 mg/dL和血清鈉為135 mmol/L的女性患者的MELD-Na評分為15分，MELD 3.0評分為20分。白蛋白可能是一個比較有爭議的變量，因為等待肝移植的患者因多種原因（如自發(fā)性腹膜炎）需要輸注白蛋白。假設醫(yī)源性輸注將白蛋白從1.5 mg/dL增加到3.0 mg/dL，MELD 3.0評分將從20分降至17分，對肝移植等待名單上的患者會造成不利影響［40］。緩解這一問題的方法，就是對已經(jīng)被列入移植名單的患者，不需要頻繁地重新評分認證［41］。

4 總結(jié)

自2002年以來一直使用MELD評分來確定肝移植器官分配的優(yōu)先順序，極大提高了終末期肝病患者90天的生存率。但在較低的評分下，MELD評分在預測不良結(jié)果方面尚不理想，MELD-Na評分在預測等待名單病死率方面優(yōu)于MELD評分，可以更好地校準和區(qū)分肝移植候選者的死亡風險，但仍然無法準確預測幾個亞組如女性和兒童候選人的結(jié)果，2021年提出的MELD 3.0評分對于接受腹部大手術(shù)、TIPS和其他干預措施的肝硬化患者進行風險分層的實用性仍然需要進一步研究。

無論是 MELD、MELD-Na、MELD 3.0，還是 MELD為基礎的各種評分公式的研究和建議都是基于原始MELD進行計算，而不是MELD-Na［24，42］或MELD 3.0 ［43］?！敖K末期肝病模型”顧名思義是評估終末期肝病患者的預后，選擇TIPS還是選擇肝移植。應用于TIPS或肝移植之外的終末期肝病患者的分層應該是對 MELD 應用的“擴展”，尤其是AH患者未必都需要TIPS還是肝移植，在AH發(fā)病過程中MELD評分的應用非常值得商榷。黃疸是AH患者的特征性表現(xiàn)，經(jīng)過有效的治療（如類固醇激素和或N-乙酰半胱氨酸等），絕大部分患者是可以恢復的，MELD評分在25～39分的患者從皮質(zhì)類固醇中獲益最大［22］。因此，MELD的計算公式中特意將病因為“酒精性或膽汁淤積性”的評分減去6.4分。目前國內(nèi)外自動計算軟件中很少考慮酒精這個特殊病因，存在過度診斷的現(xiàn)狀，AH患者過早進入肝移植候選人隊列，消耗了稀缺的供肝資源，應引起臨床醫(yī)生的重視。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：希古日干負責選題，總結(jié)文獻，撰寫文章；蘇雅、佟靜負責校對文獻，修改論文；蘇雅、王炳元負責校正論文寫作思路并最后定稿。

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收稿日期：2024-07-02；錄用日期：2024-08-15

本文編輯：林姣

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