終末期肝病間充質(zhì)干細胞歸巢能力的影響因素及優(yōu)化措施

摘要：間充質(zhì)干細胞（MSC）因其強大的自我再生、旁分泌及免疫調(diào)節(jié)特性成為終末期肝病潛在的細胞治療手段，為晚期肝病治療提供了新的方向。然而，受損肝臟中炎癥、氧化應(yīng)激和缺氧等復雜微環(huán)境的影響，以及靜脈注射后大部分MSC滯留在肺毛細血管中且缺乏足夠的歸巢受體或黏附分子，導致MSC在歸巢過程中出現(xiàn)大量凋亡或壞死，只有少數(shù)細胞能夠成功歸巢至肝臟，極大限制了MSC的臨床應(yīng)用。為優(yōu)化MSC的增殖、遷移及歸巢能力，目前已開發(fā)多種方法，如預處理、基因修飾及納米封裝技術(shù)等。本文將重點闡述影響MSC歸巢能力的因素及優(yōu)化終末期肝病中MSC歸巢的措施，并深入分析MSC歸巢的機制，以期提高細胞植入效率，促進肝臟修復和再生，為MSC在終末期肝病治療中的應(yīng)用開辟新路徑。

關(guān)鍵詞：終末期肝?。婚g質(zhì)干細胞；歸巢

基金項目：山西省重點研發(fā)計劃 （201903D421056）

Influencing factors for the homing ability of mesenchymal stem cells in end-stage liver disease and optimization measures

LIU Yuxin，ZHANG Liaoyun

Department of Infectious Diseases，The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

Corresponding author：ZHANG Liaoyun，zlysgzy@163.com （ORCID：0000-0002-7666-7368）

Abstract：Mesenchymal stem cells （MSCs） have emerged as a promising cellular therapy for end-stage liver disease （ESLD） due to their robust self-regenerative，paracrine，and immunomodulatory characteristics，providing new directions for the treatment of advanced liver disease. However，the clinical application of MSCs is significantly limited by the fact that only a small number of MSCs can reach the liver due to massive apoptosis or necrosis during the homing process caused by the influence of the complex microenvironment （inflammation，oxidative stress，and hypoxia） of the injured liver and the fact that a substantial proportion of MSCs become trapped in the pulmonary capillaries following intravenous administration with a lack of sufficient homing receptors or adhesion molecules. Various strategies have been developed to optimize the proliferation，migration，and homing abilities of MSCs，including preconditioning，gene modification，and nanoencapsulation technology. This article elaborates on the influencing factors for the homing ability of MSCs，the strategies to optimize their homing in ESLD，and the mechanism of the homing of MSCs，in order to improve cell transplantation efficiency，promote liver repair and regeneration，and pave the way for the application of MSCs in the treatment of ESLD.

Key words：End Stage Liver Disease；Mesenchymal Stem Cells；Homing

Research funding：Key R amp; D Projects of Shanxi Province （201903D421056）

間充質(zhì)干細胞 （mesenchymal stem cell，MSC）是來源于中胚層的非造血干細胞，可以從骨髓、臍帶、胎盤、羊膜、脂肪組織、毛囊、牙髓等多種組織中分離出來。由于MSC具有強大的自我再生、多向分化、免疫調(diào)節(jié)及旁分泌特性，并且易于在體外分離和擴增，已被證明是治療終末期肝病（end-stage liver disease，ESLD）的有效方法［1］。研究表明，MSC的治療效果很大程度上取決于其遷移和在損傷部位的定植能力。然而，經(jīng)靜脈輸注給藥后，50%～80% 的MSC被滯留在肺毛細血管中，只有少量細胞能到達肝臟等受損組織。這一過程涉及細胞在內(nèi)皮細胞上的滾動、激活、黏附和遷移，而任一步驟出現(xiàn)障礙都會導致MSC歸巢效率降低。例如，整合素的活化狀態(tài)和選擇素的表達直接影響MSC的黏附能力，而MSC表面受體表達不足則會進一步限制其遷移能力。即使有少量細胞能夠到達肝臟，在移植后幾天內(nèi)，70%～90%的MSC可能會因肝臟內(nèi)缺氧、氧化應(yīng)激等復雜微環(huán)境而發(fā)生凋亡或壞死，顯著降低其治療效果［1］。因此，優(yōu)化MSC的歸巢能力并提高其移植效率勢在必行。本文重點就影響MSC歸巢能力的因素及優(yōu)化其歸巢的措施作一綜述。

1 MSC歸巢的機制

MSC歸巢是指MSC從骨髓、脂肪組織等原始位置遷移到特定受損組織的過程，這一過程涉及細胞滾動、激活、黏附、跨內(nèi)皮遷移和向損傷部位遷移多個步驟。MSC的歸巢始于在內(nèi)皮細胞表面滾動，P選擇素在MSC滾動中起重要作用，但MSC不表達P選擇素糖蛋白配體1。研究發(fā)現(xiàn)，CD24通過其糖基化結(jié)構(gòu)域與P選擇素可逆多價結(jié)合，介導MSC在內(nèi)皮細胞表面滾動并逐漸減速，最終停留在損傷部位［1］。隨后，多種G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體介導細胞激活，其中基質(zhì)衍生因子 1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）與 MSC 表面受體 C-X-C 趨化因子受體 4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR-4）的相互作用在這一過程中尤為重要，二者結(jié)合通過激活磷脂酰肌醇 3-激酶（phos-phoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶（protein-serine- threonine kinase，Akt）與細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，促進細胞存活、遷移和增殖［1］。C-X-C趨化因子配體（C-X-C motif chemokine ligand，CCL）2是另一種重要的趨化因子，它與C-C趨化因子受體（C-C chemokine receptor type，CCR）2結(jié)合，通過激活Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcriptions，JAK/STAT）和 MAPK 通路進一步促進了 MSC 的遷移和歸巢［2］。

β1整聯(lián)蛋白（CD29）在MSC黏附至肝竇內(nèi)皮細胞中起關(guān)鍵作用。CD29通過與內(nèi)皮細胞上的細胞外基質(zhì)蛋白如層粘連蛋白、纖維連接蛋白等配體結(jié)合，激活局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）信號通路，增強了MSC 的黏附強度。此外，二者結(jié)合后激活 PI3K/Akt 和ERK/MAPK通路，促進細胞骨架重組，增強細胞的柔韌性和運動性，使MSC能夠穿過內(nèi)皮屏障進入受損組織［1］。

SDF-1與CXCR-4的相互作用機制除介導細胞激活外，在介導 MSC 向受損組織遷移中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。SDF-1在受損組織中的高表達形成趨化梯度，引導MSC定向遷移至損傷部位。同時，鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）-S1P受體2（S1PR2）軸通過激活PI3K/Akt和Rho GTPase通路，增強細胞跨內(nèi)皮遷移。通過這兩條通路協(xié)同作用，確保了MSC能有效歸巢至受損組織，發(fā)揮修復和再生功能［1-2］。

2 MSC歸巢的影響因素

2.1 MSC的來源 MSC可以從骨髓、胎盤、臍帶、羊膜、羊水、脂肪組織等多種組織中分離出來。盡管它們在體外培養(yǎng)時表現(xiàn)出相似的行為，且表達一致的MSC表面標志物，但在增殖、免疫調(diào)節(jié)、分化能力及遷移特性等方面存在顯著差異［3］。臍帶間充質(zhì)干細胞（umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cell，UC-MSC）通常顯示出比骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cell，BM-MSC）和 脂 肪 間 充 質(zhì) 干 細 胞（adipose-derived mesenchymal stem cell，AD-MSC）更高的增殖能力，倍增時間更短，但有研究指出AD-MSC在促進增殖的能力上超過UC-MSC，但這種能力在連續(xù)傳代中減弱［4-6］。BM-MSC在免疫調(diào)節(jié)方面表現(xiàn)突出，通過分泌細胞因子和調(diào)節(jié)免疫細胞從而顯著抑制T淋巴細胞增殖和調(diào)節(jié)巨噬細胞極化。UC-MSC和AD-MSC也具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，但UC-MSC表現(xiàn)出較高的抗炎和免疫抑制作用，而AD-MSC在調(diào)節(jié)自然殺傷細胞和巨噬細胞極化方面表現(xiàn)更突出［7-8］。UC-MSC 和 BM-MSC 均可分化為多種細胞類型，但 UC-MSC在肌肉組織工程中具有更大的潛力［5］。此外，UC-MSC表現(xiàn)出優(yōu)于BM-MSC的遷移和抗凋亡能力，AD-MSC在趨化因子刺激、低氧環(huán)境等特定條件下表現(xiàn)出較高的遷移效率［5-6］。因此，在進行細胞治療前對不同來源MSC的特性需要深入研究，以期獲得最優(yōu)細胞治療效果。

2.2 細胞活力、劑量、給藥頻率及干預時間 研究指出，盡管冷凍保存不影響 BM-MSC 表面標志物的表達、形態(tài)、增殖和分化潛力，但會不同程度影響其活力、附著能力和遷移能力。因此，在MSC移植前需對其進行精確的定量，確保移植細胞具有治療活性，從而實現(xiàn)有效的組織再生和修復［3］。輸注的干細胞劑量是另一個關(guān)鍵因素，特別是在靜脈給藥時，因肺首過效應(yīng)需要更高劑量的MSC來達到有效的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，靜脈給藥時1～1.5億個細胞/患者為最小有效劑量，劑量過高或過低均影響治療效果。因此，在大規(guī)模臨床試驗前確定細胞的最小有效劑量是必要的［3，9］。此外，單次給藥通常不足以產(chǎn)生足夠的療效，通常需要重復給藥以維持干細胞在體內(nèi)的作用。干細胞治療的時機同樣至關(guān)重要，Li等［10］研究表明，提前 12 h給予人臍帶間充質(zhì)干細胞（human umbilical cord-derived mesenchymal stem cell，hUMSC）對D-半乳糖胺誘導的大鼠急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）具有顯著療效，減少肝臟炎癥浸潤并抑制炎癥因子分泌，顯著提高大鼠存活率。這是由于hUMSC能通過SDF-1等免疫調(diào)節(jié)和分泌促修復因子來發(fā)揮作用。提前注射MSC使其在炎癥高峰期前有效聚集，可以更有效地吸引MSC歸巢，增強其療效。

2.3 細胞移植途徑 MSC移植途徑包括外周靜脈、門靜脈、肝動脈、脾內(nèi)及腹腔內(nèi)注射。外周靜脈注射是最常見的給藥途徑。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)MSC經(jīng)尾靜脈注射后被困在肺部，僅少數(shù)能歸巢至受損肝臟，這可能與肺部毛細血管組織中網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬有關(guān)［11］。與此相比，門靜脈注射促使MSC迅速歸巢至肝臟，減少細胞脫靶現(xiàn)象［11］，但可能加重門靜脈高壓和出血的風險。研究表明，與其他途徑相比，門靜脈途徑在治療ALF時更能顯著改善肝功能，抑制細胞凋亡［12］。也有報道稱，肝動脈注射是最佳 MSC移植途徑，因為通過肝動脈注射可將MSC直接輸送至肝臟，減少細胞在肺部積聚，確保更多MSC歸巢至肝臟發(fā)揮作用［12］。腹腔注射MSC主要分布于門靜脈周圍，而肝內(nèi)注射則使細胞廣泛分布于肝實質(zhì)［12］。此外，盡管脾內(nèi)注射可能導致細胞聚集和移植物功能抑制［13］，但有研究顯示此法能顯著提高暴發(fā)性肝衰竭模型小鼠的存活率［14］。血管通暢可能也是影響歸巢的因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，MSC與肝素聯(lián)用可減少其在肺部的積聚并增加肝臟的細胞積累，從而提高治療效果［12］。綜上所述，選擇MSC的最佳移植途徑需考慮患者的具體病情、安全性及療效，不同給藥途徑各有優(yōu)缺點，需在臨床實踐中進一步評估和優(yōu)化，以實現(xiàn)最優(yōu)臨床應(yīng)用。

2.4 細胞可視化技術(shù) 細胞可視化技術(shù)是干細胞移植研究中的一大挑戰(zhàn)，其目的是長期量化細胞的體內(nèi)分布、遷移及清除，以便優(yōu)化干細胞移植途徑、劑量和給藥頻率。當前的技術(shù)如磁共振成像、生物發(fā)光成像和熒光顯微鏡等，能精確定位和實時跟蹤MSC的體內(nèi)活動，從而減少脫靶效應(yīng)并優(yōu)化其療效，但這些方法也面臨挑戰(zhàn)［3］。例如，超順磁性氧化鐵納米顆粒雖具有生物相容性和組織穿透性，但高濃度會對細胞產(chǎn)生毒性與氧化應(yīng)激，影響細胞存活［3，15］。此外，熒光染料的泄漏或被巨噬細胞吞噬以及組織自身熒光也可能干擾成像結(jié)果［3］。因此，選擇合適的細胞示蹤技術(shù)時，需權(quán)衡各種方法的優(yōu)勢與局限，以確保研究結(jié)果的準確性與可靠性。

3 MSC歸巢的優(yōu)化措施

MSC要發(fā)揮其多種生物學特性，需確保有足夠數(shù)量的活細胞靶向遷移至病變組織或器官，這是MSC治療的基礎(chǔ)。目前已提出多種措施優(yōu)化MSC歸巢，以增強其在肝臟疾病中的療效。

3.1 基因修飾 基因修飾通過調(diào)控多條關(guān)鍵信號通路，顯著提高了 MSC 在 ESLD 中的歸巢能力和治療效果（表1）。通過基因修飾MSC使其過表達CXCR-4、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor，簡稱為 c-Met）等，能夠有效激活 SDF-1/CXCR-4、HGF/c-Met 等信號通路，顯著提高其增殖、遷移能力。其中，HGF/c-Met通路的激活可在ALF和肝硬化模型中發(fā)揮顯著的促進肝臟修復作用［3］。此外，通過調(diào)控IL-6、TGF-β1等促炎因子和纖維化因子的表達，發(fā)揮抗炎、抗纖維化等多重機制，促進肝組織修復和再生［3］。Hervás-Salcedo等［16］研究表明，IL-10和CXCR-4雙重修飾的MSC在免疫調(diào)節(jié)和抗炎方面顯示出更強的效果。此外，CCR-2［3，17］和C-X-C基序趨化因子配體9（C-X-C motif chemokine ligand 9，CXCL-9）［3，18］等新興基因修飾策略通過增強MSC的黏附和擴散能力，使其能更有效地到達受損區(qū)域，進一步優(yōu)化其在慢性肝損傷和ALF中的療效。盡管基因修飾在提高MSC治療ESLD中的潛力得到廣泛認可，但仍需對其安全性、長期性及療效的可持續(xù)性進行詳細評估，并驗證其在不同肝病模型中的安全性和有效性，以實現(xiàn)更為精準和個性化的臨床治療。

3.2 預處理 不同的預處理方法在增強MSC歸巢和治療ESLD方面展現(xiàn)出巨大的潛力。研究表明，缺氧預處理通過激活HGF/c-Met等多條關(guān)鍵信號通路，顯著增強了MSC的遷移能力以及對ALF的修復［19］。而抗氧化劑如褪黑素［20］和維生素E ［21］則通過抑制促炎因子和凋亡相關(guān)基因的表達，顯著減少肝細胞的氧化應(yīng)激和凋亡，進而減輕肝纖維化。細胞因子如IL-1β［22］和雷帕霉素［23］通過增強MSC對趨化信號的敏感性，顯著提高了MSC對肝臟的定向遷移能力，進一步改善其對肝病的治療效果。此 外 ，超 聲 微 泡（ultrasound microbubble，UTMB）［24］和CXCR-7強效激動劑TC14012［25］等新興預處理策略通過上調(diào) CXCR-4和 CXCR-7的表達，進一步優(yōu)化了 MSC的歸巢能力。通過改變細胞表面糖基化模式，糖基工程預處理在增強MSC靶向歸巢能力方面也顯示出顯著的效果［26］。未來研究應(yīng)進一步探討這些機制的相互作用以及聯(lián)合預處理的潛力，同時還需深入研究這些方法在不同ESLD模型中的具體效果，以便為臨床應(yīng)用提供更全面的指導（表2）。

3.3 MSC來源的多系分化耐壓（multilineage-differentiating stress enduring，Muse）細胞的應(yīng)用 Muse細胞作為一種來源于MSC的內(nèi)源性細胞亞群，展現(xiàn)出顯著的治療潛力。Muse細胞可通過S1P-S1PR2軸介導，從肺毛細血管中逃離并優(yōu)先歸巢至損傷部位，極大改善了 MSC靜脈注射低 存 活 率 和 低 歸 巢 率 的 現(xiàn) 狀［30］。 在 Katagiri、Iseki等［31-32］建立的肝病模型中，Muse細胞展現(xiàn)出早期作為肝祖細胞整合到再生肝組織，并自發(fā)分化為肝細胞、膽管細胞、竇內(nèi)皮細胞和Kupffer細胞的能力，這些細胞具有更強的歸巢率，并能在宿主組織中停留8周，顯著改善肝功能。此外，經(jīng)門靜脈給藥的異體Muse細胞在豬肝切除術(shù)后肝衰竭模型中表現(xiàn)出特異性歸巢至肝臟并顯著改善高膽紅素血癥的能力［33］。Li等 ［34］的研究進一步支持了這一發(fā)現(xiàn)，通過從經(jīng)血來源的子宮內(nèi)膜干細胞分離出Muse細胞，在急性肝損傷模型中證實了其優(yōu)越的歸巢能力和治療效果，這可能與S1PR2和S1PR5的上調(diào)有關(guān)。綜上所述，Muse細胞因其高效的歸巢與分化能力，被認為是治療 ESLD 的有效干細胞類型，彌補了傳統(tǒng) MSC的不足，是組織愈合和再生醫(yī)學領(lǐng)域的重大突破。

3.4 納米材料的應(yīng)用 近年來，納米材料在提高 MSC對ESLD歸巢能力方面展現(xiàn)出巨大的潛力。研究表明，不同的納米材料通過多種機制，顯著增強了 MSC 的增殖、遷移以及對肝臟的歸巢與修復能力。其中，金納米粒子［35］、鐵基磁性納米顆粒 ［1，36］和二氧化硅納米顆粒［1，37］通過激活特定信號通路或增強細胞表面標志物表達，顯著提高了MSC的增殖與遷移能力。四面體框架核酸［38］和二氧化硅納米顆粒 ［1，37］則通過增強細胞的化學趨化性，增強了MSC對肝臟的歸巢能力。石墨烯氧化物通過抑制炎癥和促進血管生成進而增強了肝臟修復和再生［39］。MSC模擬納米膠囊通過間充質(zhì)膜包被的納米顆粒和人工外泌體有效提高了MSC的靶向能力，同時保留了納米顆粒的優(yōu)勢［40］。盡管這些納米材料展現(xiàn)了作為未來治療ESLD的理想材料的潛力，但其具體機制、安全性、長期療效、體內(nèi)相容性和免疫生理等尚未深入探索，存在一定的局限性，仍需大量的臨床試驗驗證。未來應(yīng)集中優(yōu)化納米材料設(shè)計，增強其與MSC的協(xié)同作用，實現(xiàn)更安全、高效的肝病治療方案（表3）。

4 小結(jié)

盡管MSC在治療ESLD中展現(xiàn)出巨大的潛力，但其在受損組織中有限的歸巢能力以及治療過程中可能存在的細胞栓塞、醫(yī)源性腫瘤及血栓形成等風險，限制了其廣泛的臨床應(yīng)用。MSC歸巢能力的影響因素包括細胞來源、劑量、給藥頻率、移植途徑及細胞可視化方法等，同時多種趨化因子也參與其中，但相關(guān)具體機制尚未完全闡明。目前已開發(fā)出如預處理、基因修飾、納米材料等多種措施來優(yōu)化MSC歸巢，此外，作為一種來源于MSC的新型干細胞類型，Muse細胞憑借其多能分化能力、高存活率、低腫瘤風險、強大的免疫調(diào)節(jié)特性和自發(fā)歸巢能力在克服傳統(tǒng)MSC局限性方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，成為細胞治療領(lǐng)域的重要突破。然而，MSC歸巢的具體機制及影響因素仍需進一步研究，尤其對于促進歸巢的各種措施的安全性和有效性分析仍是當前研究的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。未來的研究方向應(yīng)集中于以下幾個方面：首先，需要開展更多大規(guī)模、多中心隨訪試驗，以全面評估MSC治療ESLD的長期安全性及有效性。其次，在實際應(yīng)用中除了細胞存活和歸巢能力外，來自不同組織MSC的異質(zhì)性和患者的個體差異等變量也顯著影響受損肝臟中細胞植入效率。因此，需要制定個性化治療方案來解決這些挑戰(zhàn)，并結(jié)合患者個體差異和疾病進程進行優(yōu)化。最后，深入探討MSC與宿主微環(huán)境的相互作用機制以增強其在肝臟的存活。此外，開發(fā)精準基因編輯技術(shù)，實現(xiàn)新型生物材料與組織工程技術(shù)的結(jié)合以構(gòu)建更為理想的肝再生微環(huán)境，將可能成為未來的研究前沿。通過不斷地研究與創(chuàng)新，MSC在肝病治療中的應(yīng)用有望取得更大的突破，使更多ESLD患者受益。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：劉宇馨負責文獻查找，資料分析，撰寫論文；張繚云負責擬定寫作思路，指導撰寫文章，修改論文并最后定稿。

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收稿日期：2024-06-16；錄用日期：2024-08-22

本文編輯：王亞南

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