增生性瘢痕中的細胞外基質(zhì)

劉建波　綜述　李薈元　審校

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院整形外科中心西安710032)

［中圖分類號］R619+.6［文獻標識碼］A［文章編號］1008-6455(2000)06-0471-02

增生性瘢痕是機體受到創(chuàng)傷后過度修復(fù)的表現(xiàn)形式之一。其病理基礎(chǔ)是修復(fù)過程中，以成纖維細胞為主的修復(fù)細胞過度合成膠原(collagen)、纖維連接蛋白(fibonectin,FN)及糖蛋白(proteoglycans)等細胞外基質(zhì)以及這些基質(zhì)降解、塑形不足。是否產(chǎn)生增生性瘢痕以及其增生程度如何，取決于細胞外基質(zhì)的合成與降解這一平衡是否被打破及其程度^{〔1，2〕}。本文將對增生性瘢痕中細胞外基質(zhì)成分的變化、這些變化的病理基礎(chǔ)、以及有關(guān)的調(diào)節(jié)機理作一綜述。

1瘢痕中細胞外基質(zhì)成分的差別

正常皮膚含有膠原纖維、彈力纖維及網(wǎng)狀纖維。膠原纖維較細，直徑0.5μm～12μm，交織成網(wǎng)；創(chuàng)傷愈合后正常瘢痕中膠原纖維束界限清楚，結(jié)構(gòu)規(guī)整，排列與表面皮膚平行，網(wǎng)狀纖維明顯增多并與膠原纖維嵌合，彈力纖維減少或消失；增生性瘢痕的膠原纖維呈扁平狀，直徑可達75μm。界限不清楚、排列不規(guī)則、長短不一、有較多短纖維，有漩渦狀或結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)，但大多數(shù)纖維仍與表面皮膚平行；瘢痕疙瘩中膠原纖維粗大，散亂而不成束狀，排列極不規(guī)則，與表面皮膚不平行，含有較多粗大、脆性的透明樣膠原纖維，有較多結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)。以上結(jié)構(gòu)在掃描電鏡下才能將增生性瘢痕與瘢痕疙瘩區(qū)別開來，在光鏡下則很難區(qū)分。正常皮膚中Ⅰ型膠原占80%～85%，Ⅲ型占15%～20%，年幼者Ⅲ型膠原含量相對略高；而增生性瘢痕中，Ⅲ型膠原比率則高達30%以上。且增生早期最高，隨著瘢痕的逐漸軟化而慢慢趨于正常^〔3〕。パ芯勘礱鰨增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中，纖維連接蛋白(FN)蛋白多糖的含量均有明顯增加。瘢痕疙瘩中粘蛋白狀基質(zhì)成分則更加豐富，尤其是在其結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)中^〔4，5〕。在蛋白多糖的多種成分中，各種成分的變化也不盡相同。Scott等^〔6〕對人增生性瘢痕、正常皮膚、及成熟瘢痕標本進行檢測，發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕中的蛋白多糖成分中，decorin(小分子量糖蛋白)僅為正常皮膚中其含量的25%，而硫酸軟骨素及雙聚多糖為正常皮膚的6倍。免疫組化也表明，雙聚多糖及versican(大分子量糖蛋白)在增生性瘢痕中明顯增多，decorin顯著減少。資料表明，增生性瘢痕中膠原酶的活性較正常皮膚中明顯增高，瘢痕疙瘩中膠原酶的活性更高^〔7〕。還發(fā)現(xiàn)在病理性瘢痕中，出現(xiàn)了正常組織中沒有的血清蛋白酶抑制劑α1抗胰蛋白酶和α2巨球蛋白)。

2病理性瘢痕中基質(zhì)成分變化的病理基礎(chǔ)

創(chuàng)傷后血小板立即脫顆粒并激活補體，形成凝血塊止血并成為后期修復(fù)的支架。血小板脫顆粒時釋放并激活一系列細胞因子，包括表皮細胞生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子-Ⅰ(Insulin-like growth factor-I,IGF-I)、血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)以及轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor TGF-β)，趨化、聚集中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、內(nèi)皮細胞及成纖維細胞。而局部的吞噬作用、細胞因子的釋放及肉芽組織的形式又需要炎癥細胞的增殖與分化。在燒傷等嚴重創(chuàng)傷或感染時，炎癥反應(yīng)嚴重且時間延長，增加了纖維源性細胞因子，如TGF-β和IGF-I的釋放及活性作用，也就增加了增生性瘢痕發(fā)生的可能性。Deith^〔8〕等通過臨床觀察，發(fā)現(xiàn)21天以上愈合的創(chuàng)面，不論部位、年齡及種族，增生性瘢痕的發(fā)生率均增加。肉芽組織的形成及塑形需要基質(zhì)的降解及合成達到平衡才能達到理想的愈合。細胞外基質(zhì)的主要成分是以成纖維細胞為主的細胞合成并分泌的膠原、纖維連結(jié)蛋白(FN)、及蛋白多糖(主要有透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素等)，而基質(zhì)的降解主要是由肥大細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞及成纖維細胞分泌的膠原酶、糖蛋白酶及其他蛋白酶來完成的。成纖維細胞過度合成膠原、纖維連接蛋白及糖蛋白，以及這些基質(zhì)成分的降解、塑形不足，均可以導(dǎo)致病理性瘢痕(HS及K)的發(fā)生。パ芯勘礱鰨直接提取增生性瘢痕及瘢痕疙瘩標本進行膠原的mRNA檢測，發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA表達均明顯增加^〔9～12〕。增生性瘢痕及瘢痕疙瘩來源的細胞培養(yǎng)也表明，其膠原合成及mRNA表達明顯高于正常皮膚及正常瘢痕，蛋白多糖的合成也多于正常皮膚來源的成纖維細胞^{〔13，14〕}。目前，對膠原、纖維連接蛋白、蛋白多糖等細胞外基質(zhì)的過度合成已基本認同，對細胞外基質(zhì)降解方面的認識也正逐漸受到人們的重視。雖然病理性瘢痕中膠原酶的活性比正常皮膚中的高，但仍比膠原合成的增高倍數(shù)低，且膠原酶對膠原發(fā)揮其降解作用還受到多種因素的限制，其中蛋白多糖的作用受到了極大的重視。許多學(xué)者證實，增生性瘢痕的結(jié)節(jié)及旋渦狀結(jié)構(gòu)中的膠原纖維被以硫酸軟骨素為主的蛋白多糖所包繞，有效地限制了膠原酶對膠原纖維的降解。蛋白多糖對膠原不僅具有物理性的保護作用，它們還可以通過提高可溶性膠原的熔點，增加膠原的穩(wěn)定性，阻止膠原的降解^〔6〕。另外，增生性瘢痕及瘢痕疙瘩中存在α1抗胰蛋白酶和α2巨球蛋白等血漿蛋白，這些血清蛋白酶抑制劑可以阻止結(jié)締組織的降解。另外還有增生性瘢痕中，膠原酶抑制劑(抗金屬蛋白酶，TIMP)增加的報道^〔15〕。

3病理性瘢痕中細胞外基質(zhì)代謝的調(diào)控

細胞外基質(zhì)的代謝是一個連續(xù)、復(fù)雜的過程，受多種因素的調(diào)節(jié)。其中任何一個或多個環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)失衡，均可以導(dǎo)致病理性瘢痕的產(chǎn)生和發(fā)展。隨著細胞培養(yǎng)技術(shù)及分子生物學(xué)的發(fā)展，各種細胞因子在病理性瘢痕形成中的作用及其基因表達水平的改變正不斷被揭示。細胞外基質(zhì)的合成主要受纖維源性細胞因子的調(diào)控，包括血小板源性生長因子PDGF、胰島素樣生長因子-I(IGF-I)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)及堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)，其中最受矚目的是TGF-β。TGF-β通過增加膠原、纖維連接蛋白、糖氨多糖的合成，增加蛋白酶抑制劑(金屬蛋白酶Ⅰ、Ⅱ和α2巨球蛋白)以減少蛋白酶的作用，從而加速組織修復(fù)。其主要作用是促使膠原成分的大量合成。但當嚴重創(chuàng)傷、反復(fù)感染等使TGF大量分泌、持續(xù)存在時，便會引起細胞外基質(zhì)的過度沉積，導(dǎo)致病理性瘢痕的發(fā)生。PDGF通過刺激巨噬細胞及成纖維細胞的大量增殖，誘導(dǎo)其他細胞因子的釋放，擴大急性炎癥反應(yīng)，并直接刺激糖氨聚糖的大量生成。IGF可以促進成纖維細胞中Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達增加，并直接減少膠原酶的釋放，從而促進病理性瘢痕的產(chǎn)生^{〔16，17〕}。大量研究表明，病理性瘢痕組織及其培養(yǎng)細胞中TGF-βmRNA水平明顯高于正常皮膚及正常瘢痕^〔18〕，PDGF、IGF-I mRNA的水平也顯著提高^{〔19，20〕}。說明病理性瘢痕的產(chǎn)生與發(fā)展是在基因水平上進行調(diào)節(jié)的。但其詳細的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路尚有待進一步研究。

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作者簡介：劉建波男，1963年生，1985年畢業(yè)于第四軍醫(yī)大學(xué)空醫(yī)系。2000年獲第四軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，現(xiàn)任第四軍醫(yī)大學(xué)吉林軍醫(yī)學(xué)院整形外科主任，發(fā)表論文十余篇。

收稿日期2000-07-20

編輯/姜如蓉