玫　雅

我們每個(gè)人一生中都至少接受過一次局部麻醉，比如拔牙，動大的手術(shù)也許還要做全身麻醉?，F(xiàn)行使用的麻醉雖然效力強(qiáng)大，但偶爾也會發(fā)生危險(xiǎn)，為此，科學(xué)家正對其進(jìn)行更深入的探索，以期發(fā)展出更安全、目標(biāo)更明確，且無副作用的新一代麻醉藥。

進(jìn)入麻醉狀態(tài)

今日使用的麻醉藥，全都是經(jīng)驗(yàn)下的產(chǎn)物。也就是說，這些藥物都是經(jīng)由實(shí)際應(yīng)用，而確認(rèn)了它們具有產(chǎn)生麻醉狀態(tài)的預(yù)期效果。至于麻醉狀態(tài)的主要組成，則包括鎮(zhèn)定、無意識(有時(shí)稱為催眠狀態(tài))、無法動彈、無痛覺(止痛)，以及麻醉期間無記憶(失憶)等。許多研究小組(包括筆者于加拿大多倫多大學(xué)的小組在內(nèi))借著研究麻醉藥造成這些麻醉狀態(tài)的機(jī)制，而厘清了藥物的作用。這類研究顯示，這些強(qiáng)效藥物的作用與神經(jīng)系統(tǒng)中的某幾類細(xì)胞，具有高度專一的互動關(guān)系，而產(chǎn)生了麻醉狀態(tài)的不同特性。

在擁有這些知識之后，科學(xué)家準(zhǔn)備就緒，告別乙醚時(shí)代而向前行，發(fā)展具高度專一性的新一代藥物。這些藥物可混合使用以獲致所需的麻醉效果，且不會造成危險(xiǎn)。這種研究還有一項(xiàng)附加的好處，就是對相關(guān)醫(yī)療也能提供幫助，好比與麻醉享有共同機(jī)制的鎮(zhèn)定劑及安眠藥。

根據(jù)施用方式，麻醉藥可分成吸入式及注射式兩大類，前者包括異氟醚(isoflurane)，后者則包括丙泊酚(propof01)。這些藥物看起來都會造成病人深睡，但大多數(shù)現(xiàn)代全身麻醉藥所引起的身體狀態(tài)，卻更接近藥理性昏迷。為了進(jìn)一步了解這些麻醉藥的作用機(jī)制，研究人員使用磁共振造影及正電子斷層掃描等技術(shù)，已確定腦中某些特定部位及神經(jīng)線路，與麻醉狀態(tài)的某些特定組成有關(guān)。例如，藥物對脊髓的麻醉作用，使病人無法動彈；而藥物引起大腦中海馬的改變，則與失憶有關(guān)(海馬是參與記憶成形的腦區(qū))。手術(shù)過后，某些病人出現(xiàn)的副作用里，長期記憶不良為其中一種，可能就是麻醉藥對于海馬的殘余作用。

由于意識是一種復(fù)雜的經(jīng)驗(yàn)，神經(jīng)科學(xué)家也還在激辯意識的確切定義究竟為何，因此，要指出麻醉狀態(tài)下，哪個(gè)單獨(dú)的腦部構(gòu)造引起了無意識狀態(tài)，并不是容易的事。目前主要的理論之一認(rèn)為，無意識只不過是“認(rèn)知功能解離”的結(jié)果，意思是說，參與高級認(rèn)知過程的許多腦區(qū)，彼此間的聯(lián)系遭到了阻斷。就算在局部層面，我們也可以把成群的神經(jīng)元想象成巨幅電話網(wǎng)絡(luò)中的線路，而全身麻醉藥的作用，就好比是把電話交換機(jī)上的插頭拔了出來。至于麻醉藥如何作用在神經(jīng)系統(tǒng)中的單一神經(jīng)元，進(jìn)而阻斷神經(jīng)元之間聯(lián)系的細(xì)節(jié)，目前的研究已獲得了讓人興奮的進(jìn)展。

20世紀(jì)的大多數(shù)時(shí)候，一般公認(rèn)麻醉藥的作用是干擾了細(xì)胞膜的脂肪組成。絕大多數(shù)的麻醉藥屬于高度脂溶性物質(zhì)，其化學(xué)組成從簡單的惰性氣體，到復(fù)雜的類固醇不等。由于這些物質(zhì)的物理及化學(xué)性質(zhì)變異甚大，因此支持了“麻醉藥必然是經(jīng)由非專一性作用來降低神經(jīng)元功能”的想法。然而現(xiàn)代研究卻發(fā)現(xiàn)，麻醉藥實(shí)際上是與神經(jīng)細(xì)胞表面的多種專一性蛋白互動而產(chǎn)生作用。這些蛋白就是所謂的“受體”，而不同版本的受體家族，則會分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同區(qū)域。這種“特定受體亞型只存在于某些類型的神經(jīng)細(xì)胞”的現(xiàn)象，也就決定了哪些神經(jīng)細(xì)胞會受到某種麻醉藥的影響。

因此，當(dāng)今的研究重點(diǎn)在于確定，目前使用的麻醉藥作用于哪些受體亞型，并了解這些藥物與受體如何進(jìn)行互動而改變了細(xì)胞功能，以及細(xì)胞的這些功能變化又是如何產(chǎn)生理想的或不受歡迎的麻醉“癥候”。

使神經(jīng)訊號靜止下來

神經(jīng)細(xì)胞表面有許多不同類型的受體，不過麻醉研究者最感興趣的，是受到天然神經(jīng)傳遞物活化的一些受體，因?yàn)檫@些受體是神經(jīng)“電話線”傳訊的重要調(diào)節(jié)者。顧名思義，神經(jīng)傳遞物分子就是在神經(jīng)與神經(jīng)之間、稱為突觸的交接點(diǎn)上傳遞信息。它們從所謂的突觸前神經(jīng)元出發(fā)，通過神經(jīng)元之間的微小間隔，而與突觸后神經(jīng)元細(xì)胞膜上的受體相接。只要有夠多的神經(jīng)傳遞物將特定受體啟動，突觸后神經(jīng)元的細(xì)胞膜就會產(chǎn)生電位，并順著神經(jīng)元的軸突往下傳遞，再由相同的突觸機(jī)制把信息傳給網(wǎng)絡(luò)中的下一個(gè)神經(jīng)元。中樞神經(jīng)系統(tǒng)里有很多參與這種信息傳遞的物質(zhì)，目前都受到廣泛研究，麩胺酸、血清張力素、正腎上腺素以及乙酰膽堿就是其中的一些。

不過，在麻醉的研究當(dāng)中，另一個(gè)稱為Y氨基丁酸(r氨基丁酸)的神經(jīng)傳遞物才最受重視，原因是Y氨基丁酸能阻斷神經(jīng)元間的聯(lián)系。Y氨基丁酸屬于抑制性神經(jīng)傳遞物，通過降低神經(jīng)元對來自其他神經(jīng)元的興奮性神經(jīng)傳遞物的反應(yīng)能力，而有助于維持神經(jīng)系統(tǒng)的整體穩(wěn)定。因此，在麻醉藥物的作用里，Y氨基丁酸公認(rèn)扮演了樞紐的角色。

神經(jīng)細(xì)胞里與Y氨基丁酸產(chǎn)生作用的突觸后受體，大多屬于“配位子閘控型離子通道”。當(dāng)Y氨基丁酸(配位子)與這類受體結(jié)合時(shí)，受體的構(gòu)形會發(fā)生變化，而將通道短暫開啟，讓帶負(fù)電的氯離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞內(nèi)多出的負(fù)離子產(chǎn)生負(fù)電位，使得神經(jīng)細(xì)胞不容易產(chǎn)生興奮性的電脈沖。

麻醉藥主要作用的受體屬于Y氨基丁酸受體的亞型A，簡稱Y氨基丁酸A受體。該受體同時(shí)也是其他一些鎮(zhèn)靜及安眠藥物的作用點(diǎn)，最出名的是“煩寧”之類的苯二氮平(benzodiazepine)鎮(zhèn)靜劑。非常低量的苯二氮平可促進(jìn)Y氨基丁酸A受體的功能，這一點(diǎn)很容易得到證實(shí)，因?yàn)槟軌蜃钄啾蕉脚cY氨基丁酸A受體結(jié)合的藥物，就能夠迅速降低這類藥物的作用。

不幸的是，對全身麻醉藥而言，并沒有什么物質(zhì)具有這種逆轉(zhuǎn)作用可提供麻醉藥作用受體的線索。不過，以許多不同腦區(qū)制作的腦切片和以組織培養(yǎng)的神經(jīng)元為材料所做的研究發(fā)現(xiàn)，無論注射式還是吸入式麻醉劑，對Y氨基丁酸A受體所產(chǎn)生的突觸后神經(jīng)元電流，都有延長的作用。

一般相信，麻醉藥增進(jìn)Y氨基丁酸A受體功能的方式，是與受體上特定的接合構(gòu)形產(chǎn)生互動，或是與組成受體的氨基酸結(jié)合，而延長離子通道的開啟時(shí)間，也就延長了Y氨基丁酸分子與受體接合后所產(chǎn)生的抑制作用。甚至在高濃度下，麻醉藥本身就可能啟動Y氨基丁酸受體。

然而，大多數(shù)神經(jīng)元都擁有Y氨基丁酸A受體，因此科學(xué)家以前并不曉得麻醉藥是以何種方式來選擇性地影響不同腦區(qū)，直到最近10年，才有研究上的突破。結(jié)果顯示，不是所有Y氨基丁酸A受體的結(jié)構(gòu)或藥理性質(zhì)都一模一樣。Y氨基丁酸A受體是由五個(gè)次單體所形成的蛋白質(zhì)復(fù)體，這五種次單體可由不同的排列組合方式混合配對。哺乳動物體內(nèi)至少存在19種不同的Y氨基丁酸A受體次單體，其中大多數(shù)還有變異型，因此可能的組合數(shù)目相當(dāng)高。不過，神經(jīng)元當(dāng)中最常見的次單體以α、β及Y為代表。事實(shí)上，多數(shù)的y氨基丁酸A受體是由兩個(gè)α、兩個(gè)β及一個(gè)Y次單體組成。然而在不同的腦區(qū)，偶爾會有δ或ε次單體取代了Y次單體的情形出現(xiàn)。不過其中的重點(diǎn)是，受體次單體的組成，會顯著改變受體的藥理性質(zhì)。Y氨基丁酸A受體中只要有一個(gè)次單體不同，就能決定該受體是否會對某種麻醉藥起反應(yīng)，以及如何反應(yīng)。

由于不同的Y氨基丁酸A受體會分布在不同的腦區(qū)，經(jīng)由檢視麻醉藥物如何與這些腦區(qū)中特定的目標(biāo)受體產(chǎn)生互動，研究人員也就越來越能夠確認(rèn)麻醉藥如何在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生特定的效果。

責(zé)任編輯張?zhí)锟?/p>