復(fù)方丹參滴丸副作用爭論

周政華

作為本次學(xué)術(shù)造假爭端的一個“副產(chǎn)品”，復(fù)方丹參滴丸、以及生產(chǎn)它的天士力集團也將繼續(xù)接受考驗

“我們正收集證據(jù)，準(zhǔn)備起訴李連達。”天津天士力集團總經(jīng)理李文在電話里的聲音明顯有些激動。

起訴源于李連達近日的一番言論。今年2月4日，中國工程院院士李連達對媒體稱，天士力集團生產(chǎn)的復(fù)方丹參滴丸“有效成分低，療效差，同時存在嚴(yán)重副作用”。

復(fù)方丹參滴丸上市已經(jīng)有15年，是國內(nèi)銷量最大的復(fù)方丹參類藥物，年銷售額超過10億元，為天士力集團的拳頭產(chǎn)品。

李連達此言一出，天士力的股票便接連兩日下跌，2月5日下午宣布緊急停牌，以防止股價繼續(xù)受挫。李文向《中國新聞周刊》記者回憶說，當(dāng)天咨詢復(fù)方丹參滴丸的客服熱線快被打爆了，市場銷量也出現(xiàn)下滑。

盡管天士力集團所在地天津藥監(jiān)局在2月6日發(fā)布書面報告，否認(rèn)了復(fù)方丹參滴丸存在嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況，但關(guān)于復(fù)方丹參滴丸是否安全的疑云并未散去，一場學(xué)者與商人之間的口水戰(zhàn)正日益升級。

圍繞著3.11%的爭論

復(fù)方丹參滴丸的不良反應(yīng)發(fā)生率究竟多大？這是當(dāng)下天士力集團和李連達的爭論焦點所在。此前，李連達向媒體公布的這一數(shù)據(jù)為3.11%。天士力集團則堅稱，李連達把不良反應(yīng)發(fā)生率至少夸大了千倍以上。

事實上，李連達的研究基于由天士力集團顧問祝國光主編的《丹參臨床研究》。在題為“復(fù)方丹參滴丸的毒副作用”的該書第15章中，祝國光綜合了當(dāng)時在國內(nèi)刊登的66篇學(xué)術(shù)論文中涉及關(guān)于丹參滴丸副作用的數(shù)據(jù)。

這些論文包括鐘憶周等2006年發(fā)表的《復(fù)方丹參滴丸引起糜爛性胃炎2例》、王玉梅等2003年發(fā)表的《復(fù)方丹參滴丸引起過敏反應(yīng)1例》、楊國民等2003年發(fā)表的《復(fù)方丹參滴丸致血尿1例》等，作者均為臨床醫(yī)生。這66篇論文總共涉及服用丹參滴丸的病例數(shù)為5169例，其中有副作用產(chǎn)生的病例共161例。對這兩組數(shù)據(jù)，李連達和天士力集團均無異議。分歧出現(xiàn)在如何計算不良反應(yīng)發(fā)生率上。

李連達的計算方法是，用161例除以5169，最后得出不良反應(yīng)發(fā)生率為3.11%。李曾在中央人民廣播電臺上解釋：“不良反應(yīng)發(fā)生率是從臨床上得來的。比如100個病人吃這個藥，如果有5個發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率就是5%?！?/p>

而天士力集團則不贊同這樣的算法。李文認(rèn)為，161人出現(xiàn)不良反應(yīng)，為14年在66篇論文中收集的樣本，并非一年得來的。他認(rèn)為計算基數(shù)不應(yīng)該是論文樣本中的5169例，而應(yīng)該是更多的消費者。

眼下，天士力集團更傾向于利用天津藥監(jiān)局公布的一組數(shù)據(jù)作為計算依據(jù)。

天津藥監(jiān)局、天津市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2月6日聯(lián)合出具了一份書面報告稱，2004年到2009年間，天津市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共監(jiān)測到7例復(fù)方丹參滴丸藥品不良反應(yīng)病例，其中2004年1例，2007年、2008年分別3例。2008年，復(fù)方丹參滴丸在天津市銷售了242.28萬盒，服用者43.26萬人次。天士力集團據(jù)此計算，復(fù)方丹參滴丸的不良反應(yīng)發(fā)生率不到十四萬分之一。李文由此認(rèn)為，李連達的數(shù)據(jù)把不良反應(yīng)發(fā)生率放大了5000倍。

截至記者發(fā)稿時，國家藥監(jiān)局、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，均尚未公布復(fù)方丹參滴丸不良反應(yīng)發(fā)生率的相關(guān)數(shù)據(jù)。

被忽視的中成藥副作用

激辯中，天士力集團突出說明復(fù)方丹參滴丸的不良反應(yīng)發(fā)生率低，但是，作為國家中藥保護品種，該藥仍存在一定的副作用。

復(fù)方丹參類藥物在中國被廣泛用作治療心血管疾病，目前近800家藥廠在生產(chǎn)片劑、滴丸等9個劑型的復(fù)方丹參類藥物，使用人群達千萬之多。但對于該藥的副作用問題，眾多制藥廠均較少提及。

復(fù)方丹參藥物的副作用往往加注在說明書中。例如天士力集團生產(chǎn)的復(fù)方丹參滴丸說明書上就不良反應(yīng)做如下介紹：“藥品無毒性，偶見胃腸道不適，停藥后癥狀消失?！?/p>

天士力集團總經(jīng)理李文稱，復(fù)方丹參滴丸在《丹參臨床研究》一書提及的161例中，有158例大都為輕微頭暈頭脹臉潮紅、皮疹、血壓升高、輕微胃腸道反應(yīng)，均可耐受，無須治療。余下的3例除一例為“罕見地血壓升高”外，其余2例均為胃腸反應(yīng)，停藥后便自愈。

為平息爭論，2月5日，天士力集團官方網(wǎng)站首頁發(fā)布了兩篇安全性報告，一篇為天津藥物研究院的《復(fù)方丹參滴丸長期毒性試驗》，另一篇為軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所的《復(fù)方丹參滴丸對大鼠肝P450酶系的誘導(dǎo)作用及其助癌作用研究》。兩篇報道均表明，復(fù)方丹參滴丸無明顯毒性。

但李連達對上述報告仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。

李連達認(rèn)為，第一，臨床病人多為1到2年長期用藥，而實驗用藥為6個月(符合規(guī)定)，似不能完全反映出1到2年長期用藥者的全部安全性問題；第二，大鼠與人體有種屬差異，有時不完全一致，有時大鼠未發(fā)現(xiàn)毒性，但在臨床長期用藥中，可發(fā)現(xiàn)毒性。藥物流行病學(xué)雜志2006年即刊發(fā)報告稱，該藥臨床發(fā)現(xiàn)可引起胃黏膜糜爛。

《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》編輯部主任李煥榮也指出，目前關(guān)于中醫(yī)藥毒副作用的研究，主要是臨床試驗和治療中不良反應(yīng)的觀察記錄，將毒理學(xué)與臨床毒副作用相結(jié)合的研究更少，亟須進行系統(tǒng)的研究。

天士力集團總經(jīng)理李文在接受本刊采訪時表示，復(fù)方丹參滴丸在國家藥監(jiān)局辦理藥準(zhǔn)字號前，已經(jīng)通過新藥3期試驗。

一般而言，新藥上市都要經(jīng)過3期臨床試驗，分別有重點地測試藥物的安全性和有效性。發(fā)達國家甚至還要求在藥物上市后，進行第4期臨床觀察，以進一步跟蹤藥物的毒性和有效性。

李文稱，復(fù)方丹參滴丸目前正接受美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的2期試驗，試驗結(jié)果將在今年公布。

獨立學(xué)者方舟子日前撰文指出，截至目前國內(nèi)尚未任何一種中成藥，通過標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格的 FDA認(rèn)證，以處方藥的形式在美國銷售。

方舟子稱，中藥進入美國食品藥品管理局的初步臨床試驗(即一期或二期臨床試驗)的準(zhǔn)入門檻較低，只要向FDA表明該藥物有足夠的安全性即可，例如曾作為保健品大量銷售、在其他國家被作為藥物使用、做過動物試驗等等。真正能夠說明藥物的安全性和有效性的是大樣本的三期臨床試驗，目前還沒有一種中藥或中成藥在美國通過三期臨床試驗。