楊　誠

（廣西壯族自治區(qū)龍泉山醫(yī)院，廣西 柳州 545001）お

摘 要：溶栓療法在治療腦血栓中發(fā)揮著重要作用，對溶栓治療腦血栓的現(xiàn)狀與研究進展作一綜述。

關(guān)鍵詞：腦血栓；溶栓療法；現(xiàn)狀；研究進展；綜述

中圖分類號：R743.3文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2009）03-0136-02

腦血栓（Cerebral Thrombosis）是一類常見且危害嚴重的缺血性腦血管疾病，是導致老年人病殘的最主要原因。流行病學表明，腦血栓約占同期腦血管病總發(fā)病數(shù)的80％^[1]。如何有效地清除腦血栓一直是醫(yī)學界關(guān)注的課題。溶栓療法為治療腦血栓的主要療法，隨著對腦梗死病理生理研究的深入，超早期和早期治療越來越受到重視，腦血栓溶栓療法的研究也在不斷深入和發(fā)展，科學的發(fā)展和技術(shù)的進步也使溶栓領(lǐng)域不斷出現(xiàn)新的方法，溶栓療法在腦血栓的搶救中所起的作用也越來越大^[2]。本文就溶栓療法的作用原理、療法分類和溶栓劑的最新應(yīng)用作一綜述。

1 溶栓療法的作用機理

腦缺血梗塞后，由于缺血、缺氧，鈉泵失調(diào)，形成梗塞血管前方的腦細胞腫脹及水腫，興奮性氨基酸大量產(chǎn)生，Ca2+內(nèi)流加速，細胞內(nèi)鈣超載，細胞崩解，自由基增高，造成細胞膜破壞，細胞線粒體內(nèi)鈣沉積，導致細胞死亡，形成神經(jīng)細胞不可逆的損傷，引起神經(jīng)功能缺損，這是致死及致殘的主要原因^[3]。過去臨床上常用的擴張血管治療，僅能使栓子前移，減輕神經(jīng)損傷的范圍；血液稀釋療法只能降低血液粘滯性，加速血流速度，提高灌注壓，增加梗塞區(qū)以外的血供，抗血小板聚集對防止血栓繼續(xù)擴大有利，而難于清除栓子。只有溶辮血栓，重建梗塞區(qū)血液供應(yīng)，才能糾正由于缺血、缺氧形成的缺血瀑布樣改變，防止興奮性氨基酸增高、鈣內(nèi)流、自由基釋放等生物化學改變，改善梗塞區(qū)外的腦水腫半暗帶的功能，從根本上終止這種惡性循環(huán)，減少神經(jīng)細胞的死亡。特別是在梗塞后6h以內(nèi)的早期或超早期的溶栓治療，是急性腦梗塞最有效、最有希望的治療方法^[4]。

2 溶栓療法分類

溶栓治療包括動脈內(nèi)溶栓、靜脈內(nèi)溶栓、動靜脈聯(lián)合溶栓、器械輔助溶栓、超聲波溶栓等方法，現(xiàn)將目前最常使用的療法介紹如下。

2.1 靜脈溶栓治療

通過靜脈注入溶栓劑來溶解血栓，該法在臨床應(yīng)用最早，也最為普通。由于給藥及時，操作簡便，無需特殊設(shè)備，并且積累的經(jīng)驗也較多，因而至今仍廣為應(yīng)用。其主要缺點是用藥量大、特異性低、療效欠佳且并發(fā)出血的可能性較大。常用的溶栓劑有鏈激酶（SK）、尿激酶（UK）、單鏈尿激酶（pro-UK）、組織性纖溶酶原活化劑（t-PA）、重組型人組織性纖溶酶原活化劑（t-PA）等。SK和UK屬第一代溶栓劑，SK來源于乙型溶血性鏈球菌，是最早用于臨床的溶栓劑。因其循環(huán)半衰期短，易于引起全身纖溶激活，增加出血危險，并且具有一定抗原性，可引發(fā)過敏反應(yīng)，美國心臟學會和神經(jīng)學會顧問委員會對急性缺血性腦梗死的治療建議中不推薦SK溶栓，但由于其價格相對低廉，當今仍有使用。UK為人尿中提取的一種蛋白水解酶，能激活纖溶酶原，預防血栓再形成。由于源自人體，無抗原性，溶栓迅速有效，因此國內(nèi)腦血栓溶栓治療仍以UK為主。但其半衰期較短（約15min），長期大量用藥有全身性出血的傾向，口服一般無效。pro-UK、t-PA、rt-PA屬第二代溶栓劑，特異性強，溶栓快，出血的并發(fā)癥少。Hacke^[5]統(tǒng)計了2000例臨床案例后認為，對于急性缺血性中風宜用t-PA而不宜用SK，因為SK可增加腦出血的發(fā)生而使死亡率升高。Adams等^[6]認為，靜脈溶栓時，PA的用量如控制在0.85mg/kg以下則可避免出血的并發(fā)癥。一般認為在發(fā)病后6小時以內(nèi)腦水腫、腦腫脹的形成不明顯，再通后一般不會產(chǎn)生再灌注后腦損害，病變可逆，效果較好。

2.2 動脈溶栓治療

局部動脈內(nèi)灌注溶栓劑治療腦血栓是近年來隨著微導管技術(shù)和介入放射技術(shù)的發(fā)展而興起的。由于微導管可以達到血栓或血栓附近，因而具有用藥少、作用強、特異性高、對身體其他部位影響小等優(yōu)點，從而克服了靜脈溶栓治療的局限性。近年來相關(guān)臨床報道逐漸增多，但其推廣明顯受到設(shè)備條件的限制，且由于操作耗時，容易錯過最佳搶救時機。楊樹源等^[7]應(yīng)用超導技術(shù)對37例急性腦梗死病人臨近梗死部位的腦血管內(nèi)注入溶栓藥物治療，其中22例使用蝮蛇抗栓酶，15例使用尿激酶溶栓。結(jié)果：27.03％的患者在6小時內(nèi)，24.32％在7～12小時內(nèi)，21.63％在13～24小時內(nèi)，24.32％在25～48小時內(nèi)，27％在48小時以后溶栓；溶栓后癥狀明顯好轉(zhuǎn)者占59.5％，好轉(zhuǎn)者21.6％，無改善18.9％，其中2例于溶栓后9天及1個月死亡，兩種藥物組療效差異無統(tǒng)計學意義。術(shù)后血管再通及側(cè)支循環(huán)開放率為74.3％。根據(jù)目前的文獻報道，與靜脈溶栓法比較，動脈溶栓法有較高的血管再通率和臨床好轉(zhuǎn)率。鄭加生等^[8]對一組50例腦梗死病人用超選擇性動脈插臂注入UK治療，用藥時間為發(fā)病后6小時以內(nèi)，病人血壓控制在160/95mmHg以下，均無意識障礙。平均UK用量為105.7萬u。經(jīng)DSA證實血管再通者占62％，癥狀改善者占58％，24～48小時癥狀完全恢復者占40％，并發(fā)腦出血者占20％。

2.3 動靜脈合用溶栓

動靜脈溶栓各有其局限性，近來臨床上逐漸興起將兩者結(jié)合進行治療的方法。由于靜脈溶栓操作比較簡便，一般先進行靜脈溶栓以爭得時機，然后再根據(jù)有關(guān)條件來加用動脈溶栓。該法將上述兩法結(jié)合起來，既能在血栓局部形成高濃度的溶栓劑，又能長時間維持溶栓劑的有效血濃度，因而具有較好的療效，并且降低了再梗死的可能性。其弊端在于增大了出血并發(fā)癥的可能性，因此采用前一定要權(quán)衡利弊。Qureshi等^[9]進行了一項隨機、雙盲、多中心的試驗：隨機分配，一組（17例，IV/IA）先靜脈滴注rt-PA，前1分鐘滴入總量的10％，其余在30分鐘內(nèi)滴入，隨后進行血管造影檢查，并行局部腦動脈微導管給藥溶栓；另一組（18例，placebo/IA）只用安慰劑和同樣方式的動脈給藥。結(jié)果：觀察3個月，IV/IA組的良好率、再灌注均優(yōu)于placebo/IA組。24～48小時內(nèi)重度出血：placebo/IA組發(fā)生l例，IV/IA組發(fā)生2例，其中l(wèi)例有生命危險；中度出血：placebo/IA組發(fā)生1例，IV/IA組發(fā)生2例。但上述結(jié)果均無統(tǒng)計學意義。由于例數(shù)少，上述臨床試驗尚不足以說明問題。

3 新型溶栓劑的應(yīng)用

為了克服以往溶栓劑的不足，科學工作者利用嵌和體和靶向溶栓劑等技術(shù)改造已有的溶栓劑，得到了許多具有潛在應(yīng)用價值的制劑，達到了延長半衰期、提高選擇性和減少不良反應(yīng)等目的^[10]。但這些新型溶栓劑大多數(shù)處于動物實驗階段，還需進一步的研究。

3.1 靶向溶栓劑

靶向溶栓目的在于將溶栓藥物特異性靶向到血栓部位^[11]。一種方法是利用單克隆抗體與其相應(yīng)抗原的高度特異性親和作用，實現(xiàn)溶栓劑的靶向作用，以提高溶栓效率，降低全身出血等不良反應(yīng)。袁洪衛(wèi)等^[12]利用抗纖維蛋白單克隆抗體AF8E5特異性針對纖維蛋白B．鏈N端七肽，與纖維蛋白原無交叉反應(yīng)這一特性，將AF8E5與UK連接，體外溶栓和金倉鼠肺栓塞模型溶栓均比相同劑量UK高4倍左右。導向溶栓的研究目前多處于實驗室階段。由于來源于動物的單克隆抗體的異體成分會引起人體免疫反應(yīng)、過敏反應(yīng)甚至危及生命，因而還需進一步改進。另一種方法應(yīng)用脂質(zhì)體包裹已有溶栓劑t-PA或SK等，促進了溶栓劑被遞送到血栓及其附近的濃度，并大大降低了出血等并發(fā)癥。研究表明，脂質(zhì)體包裹SK恢復血管再通的時間是游離SK的50％。凌世長等^[13]應(yīng)用精-甘-天-絲氨酸四肽（RGDS）修飾的脂質(zhì)體包裹UK，利用RGDS與活化血小板表面的纖維蛋白原受體的特異性親和作用，引導脂質(zhì)體溶栓劑的靶向性溶栓效應(yīng)。

3.2 嵌合體纖溶酶

此酶采用基因重組技術(shù)或化學偶聯(lián)方法將纖溶酶與其它多功能肽（如含有酶原結(jié)構(gòu)域、具有抗凝血酶、抗血小板聚集活性、能特異識別纖維蛋白的多肽）結(jié)合起來所形成的嵌合體蛋白質(zhì)，通過優(yōu)化組合來提高它的特異性，減少副作用。劉志剛等^[l4]構(gòu)建了一種人源化單鏈抗體——低分子量UK的融合蛋白（IIn-UK），該融合蛋白兼有單鏈抗體對纖維蛋白的親和性和UK的溶栓活性。

理想的腦血栓藥物治療應(yīng)具備以下特點：較長半衰期，允許注射，顱內(nèi)出血危險小，價格合理等^[15]。目前溶栓劑雖有很大發(fā)展，但仍然存在一些弊端，開發(fā)出高效、低毒、價廉且適合我國國情的的新型溶栓藥物，仍是我國醫(yī)藥科研工作者面臨的一項艱巨任務(wù)。

參考文獻：

［1］ 周小煦，王曉昴.超聲溶栓的研究進展［J］.實用醫(yī)學雜志，2007，23（6）：794-796.

［2］ BARUAH D B，DASH R N，CHAUDHARI M R，et a1．Plasminogen activators：A comparison［J］. VascularPharmacology，2006，4（1）：1-9．

［3］ 白鳳新，付桂華．大劑量尿激酶溶栓治療急性腦梗死的臨床研究［J］．齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2007，28（3）：273-274．

［4］ 劉曉宇， 王憬惺．Reteplase第三代基因重組纖溶酶原激活物［J］．中國輸血雜志，2000，13（2）：127-130．

［5］HACKE W，BROTT T， CAPLAN L et al．Cloning and expression of human Tissue-type plasminogen activator cDNA inE.coli［J］．Nature，1999，53（7）：2l4-221．

［6］ ADMS D，F(xiàn)URLAN AT．Thrombolysis foracute ischemic stroke：result S of the Canadian Aheplase for Stroke Efectiveness study ［J］． Can Med Assoc J，2005，172（10）：1307-1312．

［7］ 楊樹源， 楊玉山. 動脈內(nèi)溶栓治療急性腦梗死［J］．天津醫(yī)藥，1999，27（10）：477-480．

［8］ 鄭加生，崔雄偉，趙永春，等.缺血性腦卒中超早期選擇性動脈溶栓治療.中華神經(jīng)外科學，2000，10（2）：85-87.

［9］ QURESHI A I，SURI F K，ALL Z，et al．Intraarterial reteplase and intravenous abciximab for treatment of acute ischemic stroke［J］．Neuroradiology，2005，47（1）：845-854．

［10］ NATIONAL INSTITUTE OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND STROKE RT-PA STROKE STUDY GROUP. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke［J］．N Engl J Med，1995，333（24）：158l-1587．

［11］ 劉瑜，胡文立，宋愛利，等．大鼠腦血栓模型的實驗研究［J］．實用醫(yī)學雜志，2005，21（18）：1992-1993．

［12］ 袁洪衛(wèi)，林漢，張一泉．抗纖維蛋白單克隆抗體導向溶栓劑的制備及其溶栓效果［J］．中華血液學雜志，1997，18（3）：401．

［13］ 凌世長，田青，蘇靜怡，等．精-甘-天-絲氨酸四肽修飾的脂質(zhì)體作為藥物載體導向溶性的研究［J］．北京醫(yī)科大學學報，1994，26（3）：174-176．

［14］ LIU ZHI-GANG，LIN JIAN-BO，DU YUN，et a1．Anti—proteolysis Study of Recombinant Iin-UK Fusion Protein in CHO Cell［J］．Prog，Biochem，Biophys，2005，32（6）：54．

［15］ Nguyen P D，O REAR E A，JOHNSON A E，et a1．Accelerated thrombolysis and reperfustion in a canine model of myocardial infarction by liposomal encapsulation of atreptokinasw ［J］. CircRes，1990，66（3）：875-878．

（責任編輯：曾楚華）