薛紅漫　朱　軍　陳　純　謝榮初

【摘要】 目的 探討兒童急性白血病化療藥物性肝損害的臨床特點。方法 回顧性分析2007年1月至2008年12月間在本院兒科血液區(qū)住院的50例兒童急性白血病藥物性肝損害患者的相關特點。結果 全部病例均為急性肝損害，發(fā)生在用藥后2~21 d。臨床分型：肝細胞型29例；混合型12例；膽汁淤積型9例。引起肝損害的藥物 ：MTX相關23例(46%)，MTX與6MP合用所致15例(30%)，L-ASP引起者5例(10%)，Ara-c引起1例(2%)，多藥物綜合作用6例(12%)。治療及轉歸：停藥或減量用藥；并給予保肝、降酶、退黃治療，本組患者均治愈。結論 兒童急性白血病化療藥物性肝損害以急性肝損害常見，肝損害臨床表現(xiàn)各異，與藥物有關。早期發(fā)現(xiàn)及停藥是治療藥物性肝損害的關鍵。

【關鍵詞】 藥物肝損害；化療；白血病；兒童

Clinical analysis of drug induced liver disease in children with acute leukemia

XUE Hong-man,ZHU Jun,CHEN Chun，et al.Department of Pediatrics,the Second Affiliated Hospital,SUN Yat-Sen University,Guangzhou,510120,China

【Abstract】 Objective The purpose of this study is to probe the clinical characteristics of drug-induced liver disease（DILI） in children with acute leukemia（AL）．Methods Retrospective analysis the clinical feature of 50 children of DILI.All of them were diagnosed and treated as AL in our department during Jan 2007 to Nov 2008.Results All the 50 cases were acute hepatic injury,and the time of injury happened on 2~21 days after chemotherapy.Clinical typing:29 cases were mainly manifested as hepatic type，9 as cholestatic type and 12 as mixed type．Related @126.comdrugs:23 cases(46%) were associated wjith methotrexate，15cases(30%) were associated with both methotrexate and etoposide，5 cases (10%)were associated with L-asparaginase，1 case (2%)was associated witharacytidine,and 6 cases (12%)were muitidrug complex action.Conclusion Acute injury is more common than chronic one in chidren with AL during chemotherepy．The clinical manifestations of liver injury are diferent，and are closely associated with different drugs．Early detection and stopping use of related drugs are essential for treatment．

【Key words】 Drug-induced liver disease; Chemotherapy; Leukemia; Children

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，藥源性肝損害(drug-induced liver disease，DILD)已上升為全球死亡原因的第五位。兒童急性白血病治療過程中肝功能損傷的發(fā)生率高，有時甚至發(fā)生致死性肝損害。積極治療兒童急性白血病藥物性肝損害，盡快改善肝功能是化療成功的重要一環(huán)?，F(xiàn)將我科2007年1月至2008年12月期間化療的50例不伴肝膽疾病的藥物性肝損害兒童急性白血病患者的臨床資料進行回顧性分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年1月至2008年12月在本院兒科血液區(qū)住院的兒童急性白血病藥物性肝損害患者50例，均按照Maria藥物性肝損害的診斷標準（1997年）［1］ 。年齡1~14歲，其中男34例，女16例；急性淋巴細胞白血病35例，急性粒細胞白血病15例。所選病例化療前 肝功均正常。

1.2 方法 回顧性分析患者的一般情況，服藥史(用藥種類、劑量)，癥狀，實驗室檢查(肝功能，凝血功能)，預后及轉歸等。參照國際藥物性肝損害臨床分型標準［2］，將肝損害分為三型：① 肝細胞損傷型：丙氨酸轉氨酶(ALT)>2倍正常值上限(正常值0~40 U/L)或R≥5；②膽汁淤積型：堿性磷酸酶(ALP)>2倍正常值上限(正常值40~160 U/L)或R≥5；③混合型：ALT及ALP均>2倍正常值上限且R介于2~5(R為ALT高于正常值的倍數(shù)與ALP高于正常值的倍數(shù)的比值)。

1.3 治療方法 給以多烯磷脂酰膽堿（易善復，北京安萬特制藥有限公司），（阿拓莫蘭，重慶藥友制藥公司），甘草酸二銨（甘利新，江蘇正大天晴公司），異甘草酸鎂（天晴肝美，江蘇正大天晴公司），肝泰樂及熊去氧膽酸膠囊（優(yōu)思弗，Losan Pharma GmbH）等促進恢復肝功能藥物。

1.4 療效標準 治愈：臨床癥狀體征消失，ALT<40 U/L,AST<40 U/L,TB<17 μmol/L；好轉：臨床癥狀好轉，ALT、AST和TB 部分下降，但未降至正常；無效：癥狀無好轉，ALT、AST和TB未下降或繼續(xù)升高。

2 結果

2.1 臨床表現(xiàn) 全部病例表現(xiàn)為急性肝損害，發(fā)生在用藥后2~21 d。臨床表現(xiàn)為：乏力25例；惡心、納差20例；腹痛5例；腹瀉7例；發(fā)熱8例；肝臟增大36例；黃疸14例。

2.2 臨床分型 按照國際藥物性肝損害臨床分型標準，50例患者分型情況為：肝細胞型29例；混合型12例；膽汁淤積型9例。

2.3 引起肝損害的藥物 有甲氨蝶呤（MTX）、6巰基嘌呤（6MP）、阿糖胞苷（Ara-c）、左旋門冬酰胺酶（L-asp）等。有的患者存在聯(lián)合用藥(即使用過兩種或多種可能引起肝損害的藥物)，難以區(qū)分哪一類為主要致肝損傷的藥物，因此在統(tǒng)計時將這一類歸類為多藥物綜合作用。MTX特別是大劑量使用所致23例(46%)，MTX與6MP合用所致15例(30%)，L-ASP引起者5例(10%)，Ara-c引起1例(2%)，多藥物綜合作用6例(12%)。

2.4 治療及轉歸 停止肝損害藥物的使用，因病情需要而不能完全停藥，且肝功能損害不嚴重者可減量用藥；增加液量促進藥物排出；并給予保肝、降酶、退黃治療。本組所有藥物性肝損害患者均治愈。

3 討論

DILI是指在藥物使用過程中,由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產(chǎn)物的過敏反應所致的疾病。隨著新藥不斷問世并應用于臨床,DILI的發(fā)病率及危害亦相應增加。在美國，目前DILI是引起肝衰竭而需要肝移植治療的首要原因(占56%)［3］； DILI約占所有藥物損傷病例的10%~15%,其發(fā)生率僅次于皮膚黏膜損害和藥物熱［4］。臨床所用多種藥物對肝功能均有損害，其中抗生素及抗腫瘤藥物的肝損害尤為突出［5］，因白血病患者治療過程中不可避免地較多使用這兩種藥物，故發(fā)生藥物性肝損害概率較高。

本組資料顯示兒童急性白血病化療DILI發(fā)病時間存在很大差異，早者用藥第3天即出現(xiàn)肝損害，一般用藥1~4周出現(xiàn)居多；臨床表現(xiàn)多樣，有相當部分患者無任何自覺癥狀、體征，只在復查肝功能時發(fā)現(xiàn)肝損害，所以對白血病患者特別是正在給予肝毒性較大的藥物時，應積極復查肝功能。臨床觀察到一些患兒僅表現(xiàn)為鞏膜極輕微黃疸，這部分患兒若不及時發(fā)現(xiàn)可較快進展為肝功能衰竭，故臨床工作應細致認真，以期避免因漏診而延誤治療。

DILI有兩種情況，即可預測性和不可預測性［6］。可預測性的藥物性肝損害主要是藥物的直接毒性作用所致。不可預測的DILI在發(fā)生機制上又可以分為兩類:代謝異常和免疫機制介導的肝損害。

MTX競爭性與二氫葉酸還原酶結合，使葉酸不能轉變?yōu)樗臍淙~酸，從而抑制DNA、 RNA及蛋白質(zhì)合成，該藥經(jīng)肝臟代謝，主要經(jīng)腎排泄（約40%~90%)。本組資料顯示在常見的引起肝損害的急性白血病化療藥物中，MTX相關者占第一位，特別是大劑量使用（5 g/m2）和/或與6MP合用時。同時肝損害造成藥物代謝受累，毒性藥物蓄積，更加重其他毒副作用，造成病情惡化甚至死亡。因此該藥用藥應確保正常的肝腎功能狀態(tài)；并在用藥時預防性給予護肝藥物，大劑量水化堿化，充分四氫葉酸鈣(CF)解救，檢測藥物濃度，及時復查肝功能。

6MP屬于抑制嘌呤合成途徑的細胞周期特異性藥物，需經(jīng)活化為6-巰基嘌呤核糖核苷酸(TGNs)后方有活性［7］，巰基嘌呤甲基轉移酶(TPMT)催化6MP形成無細胞毒的甲基化6MP，TPMT活性存在個體差異。TPMT催化作用與生成TGNs的代謝途徑不同，故其活性將影響TGNs的生成，并進一步影響6MP化療的效果。而臨床一般無法檢測該酶活性，不能進行個體化給藥，可由于對6-MP不耐受而發(fā)生過大的細胞毒性，故應定期復查肝功能。

L-asp是兒童急性白血病化療一個非常重要的藥物，對于患者的長期緩解至關重要，其肝損害的機制可能與免疫機制介導有關，所以該藥肝損害除了常用護肝藥外，使用腎上腺皮質(zhì)激素治療有效。

Ara-C較少引起肝損害，本組資料見1例大劑量給藥（2 g/m2 12 h×6）的患者發(fā)生阿糖胞苷綜合征，且在用藥48~72 h時出現(xiàn)鞏膜黃染，復查轉氨酶、膽紅素雙相升高，考慮為免疫機制介導所致。經(jīng)大劑量水化、護肝利膽治療很快好轉。

甘利欣的主要成分是甘草酸二銨，具有較強的抗炎、抗過敏、調(diào)節(jié)機體免疫功能，保護和促進肝細胞再生，實驗證明可減輕四氯化碳等多種有毒物質(zhì)對肝臟形態(tài)的損傷［8］，臨床上對病毒性肝炎、肝硬化和藥物性肝損傷的治療具有良好作用，對免疫性肝損傷亦有明顯的保護作用。易善復系從大豆中提取的、高度純化的多烯磷脂酰膽堿，主要活性成分為1,2一二油酰磷脂酰膽堿，可結合于肝細胞膜結構中，對肝細胞再生和重建具有重要作用。還原型GSH可補充外源性GSH，以防止細胞內(nèi)GSH的耗損，并可與反應代謝物結合，促進其從尿中排泄，因此，GSH具有抗自由基，保護肝細胞膜和細胞內(nèi)含琉基酶的活性及重要蛋白質(zhì)的功能，作為一種護肝解毒藥，可用于各種肝臟疾病的輔助治療。熊去氧膽酸是由中藥青葉膽中提出的，是治療藥物所致肝內(nèi)膽汁淤積的首選藥。筆者臨床觀察發(fā)現(xiàn)多藥聯(lián)合應用對藥物性肝損害療效顯著。

綜上所訴，兒童急性白血病化療藥源性肝損害較常見，對治療的成功影響極大，故因提起注意，一旦發(fā)生經(jīng)及時停藥，對癥治療，絕大部分可治愈或好轉，通常預后良好。

參 考 文 獻

［1］ 陳成偉.藥物性肝病發(fā)病機制及診治.中華醫(yī)學信息導報,2005(22):21.

［2］ Benichou C．Criteria of drug-induced liver disorders．Report of an international consensus meeting．J Hepatol，1990，11(2)：272-276.

［3］ Lee WM.Drug-induced acute liver failure in the United State 2005:results from the U.S.Acute Liver Failure Study Group.FDA-Ph RMA-AASLD Hepatotoxicity Steering Committee meeting 28 January,2005.

［4］ 謝志萍．藥物性肝病378例病因和臨床分析．傳染病信息，2006，19(4)：212-214.

［5］ Zimmerman HJ．Drug-induced liver diseases．Clinics in Liver Disease,2000，4(1)：73-96.

［6］ 繆曉輝.藥物性肝損害的免疫機制．肝臟，2001，3（6）：41.

［7］ 顧龍君，葉啟東，梁愛斌，等.巰基嘌呤甲基轉移酶活性和硫鳥嘌呤核苷酸濃度檢測在6-MP個體化化療中的意義.中華血液學雜志，2003，24（1）：18-21.

［8］ 董麗萍,于鋒,柳靜,等.異甘草酸鎂對D-氨基半乳糖急性肝損傷模型小鼠的保護作用研究.中國藥房，2006，17（12）：902-904.