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      五環(huán)三萜類化合物抗腫瘤活性及其機(jī)制研究進(jìn)展

      2009-09-21 06:39孫常松李瑪琳
      關(guān)鍵詞:烏蘇三萜類齊墩

      孫常松 李瑪琳

      【摘要】五環(huán)三萜類化合物是一類廣泛存在于天然植物中的三萜類化合物,大多具有抗腫瘤活性。其抗腫瘤作用機(jī)制主要為抑制腫瘤細(xì)胞增殖﹑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,抗血管生成和抗侵襲。本文將主要從五環(huán)三萜類化合物的抗腫瘤活性和抗腫瘤作用機(jī)制方面的研究進(jìn)展作一綜述。

      【關(guān)鍵詞】三萜類化合物;抗腫瘤

      【中圖分類號】R965【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1007-8517(2009)12-0014-02

      三萜類化合物是有6個異戊二稀結(jié)構(gòu)單元聯(lián)結(jié)而成的化合物,大部分由30個碳原子組成,少部分含27個碳原子的萜類化合物。它們廣泛存在于自然界,菌類﹑蕨類﹑單子葉﹑雙子葉植物﹑動物及海洋生物中。三萜類化合物的結(jié)構(gòu)類型豐富,除個別是無環(huán)三萜﹑二環(huán)三萜及三環(huán)三萜外,以四環(huán)三萜和五環(huán)三萜兩大類為主。五環(huán)三萜類化合物具有較強(qiáng)的生物活性,包括抗炎﹑抗菌﹑抗病毒﹑免疫調(diào)節(jié)﹑調(diào)節(jié)血糖﹑降血壓和抗腫瘤活性[2]。近年來其抗腫瘤活性和機(jī)制受到國內(nèi)外研究者越來越多的重視,本文將主要從五環(huán)三萜類化合物的結(jié)構(gòu)類型﹑抗腫瘤活性﹑及其抗腫瘤機(jī)制方面作一綜述。

      1結(jié)構(gòu)類型[1]

      五環(huán)三萜類化合物類型較多,主要有齊墩果烷(Oleanane)型﹑烏蘇烷(Ursane)型﹑羽扇豆烷(Lupane)型和木栓烷(Friede-lane)型。

      1.1齊墩果烷型又稱β-香樹脂烷型,此類三萜在植物界分布極為廣泛,有的呈游離狀態(tài),有的成酯或苷的結(jié)合狀態(tài)存在。本類型皂甙結(jié)構(gòu)當(dāng)中大多含有C3-β-OH,其五個六元環(huán)中A/B﹑B/C﹑C/D環(huán)均為反式,D/E環(huán)多數(shù)是順式排列,也有反式排列的情況。本型的代表物為齊墩果酸(oleanolic acid)和甘草酸。

      1.2烏蘇烷型又稱α-香樹脂烷型,此類三萜大多是烏蘇酸的衍生物。其A/B﹑B/C﹑C/D環(huán)均為反式,D/E環(huán)為順式結(jié)構(gòu)。其代表物為烏蘇酸(ursolic acid),又稱熊果酸。

      1.3羽扇豆烷型羽扇豆烷三萜類E環(huán)為五元碳環(huán),且在E環(huán)19位有異丙基以α-構(gòu)型取代,A/B﹑B/C﹑C/D及D/E均為反式。本型的代表物為白樺酸(betulinic acid),又稱樺木酸。

      1.4木栓烷型木栓烷在生源上是由齊墩果烯甲基移位演變而來的。本型的代表物為雷公藤酮。

      2抗腫瘤活性

      2.1齊墩果烷型五環(huán)三萜化合物的抗腫瘤活性許多植物中都富含齊墩果烷型三萜化合物,其中齊墩果酸的含量最為豐富。Kim[3]等發(fā)現(xiàn)齊墩果酸在體外對人腫瘤細(xì)胞株A549﹑SK-OV-3﹑HCT-15具有一定的細(xì)胞毒作用,其IC50值分別是35.9﹑27.2﹑26.5μmol/L。而Chiang[4]等從無花果屬小葉榕中提取出的齊墩果酮在體外對人鼻咽癌細(xì)胞HONE-1及人口腔癌細(xì)胞KB亦具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用,其IC50值分別是7.2﹑6.3μmol/L。近來,Chen[5]等發(fā)現(xiàn)6種人工合成的齊墩果酸衍生物不僅在體外對肝癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用,而且在體內(nèi)對肝癌亦具有一定的抑制作用,為其未來開發(fā)成治療肝癌的新藥提供了一定的依據(jù)。

      2.2烏蘇烷型五環(huán)三萜化合物的抗腫瘤活性有不少研究均發(fā)現(xiàn)該類化合物具有抗腫瘤活性,其中對熊果酸的研究最為深入。熊果酸為一廣譜的抗腫瘤化合物,在體外對多種腫瘤細(xì)胞有毒性作用[3][6]。熊果酸不但能抑制腫瘤細(xì)胞生長,而且還能抑制腫瘤新生血管的形成。王杰軍[7]等研究表明62.5~500μg/ml的熊果酸能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長,且呈劑量依賴性關(guān)系。在500μg/ml時,對血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移及小管形成均有較強(qiáng)的抑制作用。Zhang[8]等發(fā)現(xiàn)一種新型的烏蘇烷型五環(huán)三萜化合物(astilbotriterpenic acid)在體外對Bcap37﹑Hela﹑HepG2﹑HO-8910﹑K562等多株腫瘤細(xì)胞株具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。

      2.3羽扇豆烷型五環(huán)三萜化合物的抗腫瘤活性迄今發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤活性的該類化合物不多,其中研究最多的是樺木酸和23-羥基樺木酸。研究發(fā)現(xiàn)樺木酸對多種腫瘤細(xì)胞都有很好的殺傷作用[3,9,10],而且對正常細(xì)胞中的外周血淋巴細(xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞沒有毒性[10]。Pan等[11]發(fā)現(xiàn)一種新型的羽扇豆烷型五環(huán)三萜化合物(2,3,3beta-O-[(E)-coumaroyl]betulinic acid)在體外對人腫瘤細(xì)胞COLO 205和AGS有很強(qiáng)的毒性作用。23-羥基樺木酸在體外對腫瘤細(xì)胞的作用與樺木酸相似,在體內(nèi)還可顯著抑制小鼠黑色素瘤的生長[12]。

      2.4木栓烷型五環(huán)三萜化合物的抗腫瘤活性雖然有不少報(bào)道認(rèn)為該類化合物具有抗腫瘤活性,但是大多數(shù)研究僅停留在細(xì)胞毒水平。有研究發(fā)現(xiàn),Celastrol在體外對A549﹑MCF-7﹑HCT-8﹑KB多株人腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒活性,其IC50值分別為0.25﹑0.21﹑0.23﹑0.20μg/ml[13]。而Olmedo[14]等發(fā)現(xiàn)的一種新型的fridelane acid(pluricostatic acid)在體外對MCF-7﹑H-460﹑SF-268等腫瘤細(xì)胞有一定的細(xì)胞毒作用。

      3抗腫瘤作用機(jī)制

      3.1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡許多基因產(chǎn)物均參與了細(xì)胞凋亡過程,其中包括腫瘤壞死因子受體基因超家族的產(chǎn)物即死亡受體﹑連接蛋白﹑天冬氨酸﹑特異性半胱氨酸蛋白酶(Caspases)和家族調(diào)節(jié)蛋白(Bcl-2 protein family regulators)等。黃煒[15]等在體外用AO/EB熒光雙染法和DNA斷裂的脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶末端標(biāo)記法證明甘草酸﹑18β-甘草次酸﹑熊果酸和齊墩果酸,發(fā)現(xiàn)它們均有誘導(dǎo)PGCL3人肺癌細(xì)胞凋亡的作用。張秋萍等[16]研究表明:在40μmol/L的烏蘇酸作用下,K562細(xì)胞呈現(xiàn)凋亡現(xiàn)象,與此同時伴有細(xì)胞內(nèi)Bcl-2表達(dá)下降,Bax表達(dá)升高,Caspase-3被剪切活化,導(dǎo)致DNA損傷和斷裂。說明烏蘇酸在體外對K562細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡作用,其作用機(jī)制與提高Bax的表達(dá)、誘導(dǎo)Caspase-3活化可能有關(guān)。Tang[17]等也發(fā)現(xiàn)經(jīng)過烏蘇酸處理后HepG2細(xì)胞有凋亡小體的出現(xiàn),同時細(xì)胞內(nèi)Bcl-2表達(dá)下降,通過使磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-K)/Akt信號通路的失活進(jìn)而激活Caspase-3。樺木酸誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的凋亡與CD95和p53磷酸化狀態(tài)無關(guān),它是直接通過線粒體的變化以及依賴于激活caspase-8和caspase-3[18]。

      3.2阻遏細(xì)胞周期腫瘤發(fā)生主要與細(xì)胞周期調(diào)控失調(diào)后細(xì)胞無限制增殖有關(guān)。參與細(xì)胞周期調(diào)控的分子主要有細(xì)胞周期蛋白(cyclin)﹑細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CKIs)三大類。其中,CDKs是調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心,cyclins對CDKs具有正性調(diào)控作用,CKIs則具有負(fù)性調(diào)控作用,它們共同構(gòu)成了細(xì)胞周期調(diào)控的分子基礎(chǔ)。Kim[19]等研究表明::烏蘇酸處理的HepG2細(xì)胞主要被阻遏在G0/G1期,并伴有S期細(xì)胞數(shù)減少,烏蘇酸使周期蛋白依賴性激酶抑制因子1(WAF1)的表達(dá)增加,表明WAF1參與烏蘇酸的細(xì)胞周期阻遏作用。Hsu[20]等發(fā)現(xiàn)烏蘇酸可以通過明顯降低cyclinDl,cyclinD2和cyclinE的表達(dá),激活CDK2、4、6,并伴隨WAF1的蓄積,從而阻遏A549細(xì)胞于G0/G1期。而WAF1可能是以p53依賴方式蓄積的。Sun[21]等發(fā)現(xiàn)3beta-Hydroxy-12-oleanen-27-oicacid(ATA)能夠使Hela細(xì)胞被阻遏在G0/G1期。樺木酸也能使腫瘤細(xì)胞被阻遏在G0/G1期,但其對細(xì)胞周期的影響可能與抑制DNA聚合酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶活性有關(guān)[22]。

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