王 波，杜 錦，巴建明，朱 曼，郭代紅（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853； .解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京00853）

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（Addison?。┦怯筛鞣N原因引起的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下，引起該疾病的因素有自身免疫反應(yīng)、結(jié)核、特發(fā)性、感染、創(chuàng)傷等，在發(fā)展中國(guó)家最常見(jiàn)的病因?yàn)榻Y(jié)核。 其臨床表現(xiàn)往往有不同程度的乏力、倦怠、食欲不振、體重減輕、低血糖、直立性低血壓、皮膚色素沉著等[1]。患者需終生糖皮質(zhì)激素替代治療，必要時(shí)需補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素，結(jié)核導(dǎo)致的Addison患者還需要同時(shí)進(jìn)行抗結(jié)核治療?？菇Y(jié)核治療目前主張采用多種藥物聯(lián)合，其中利福平是重要的抗結(jié)核藥物之一。它是一種酶誘導(dǎo)劑，同多種藥物產(chǎn)生相互作用，其中包括糖皮質(zhì)激素。本文擬通過(guò)對(duì)2例Addison患者開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)淺談如何提高臨床藥師解決實(shí)際用藥問(wèn)題的能力。

1 病例資料

病例1：41 a女性患者，2007年10月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)面部、雙手皮膚進(jìn)行性變黑，診斷為“原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退”，給予可的松片每天早上25 mg、晚上12.5 mg替代治療，色素沉著略有減輕。2009年5月25日行腎上腺CT提示雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生，右側(cè)腎上腺區(qū)可見(jiàn)散在鈣化，診斷為雙側(cè)腎上腺結(jié)核；同時(shí)開(kāi)始抗癆治療：異煙肼0.3 g，每天1次，利福平0.45 g，每天1次，乙胺丁醇0.75 g，每天1次?；颊咦栽V抗癆治療半個(gè)月后乏力、色素沉著較前加重，遂自行停用抗癆藥物，為行進(jìn)一步診治入院。既往有結(jié)核接觸史，個(gè)人史和家族史無(wú)特殊。

住院后停用糖皮質(zhì)激素行晝夜皮質(zhì)醇節(jié)律檢查示，ACTH在0：00，8：00，16：00時(shí)分別為22.9，97.1，42.1 pmol·L-1；皮質(zhì)醇在0：00，8：00，16：00時(shí)分別為64.77，202.14，131.85 nmol·L-1。24 h尿游離皮質(zhì)醇為321.3 nmol。肝腎功能、血糖、血壓維持在正常范圍。出院藥物調(diào)整劑量為強(qiáng)的松每天早上5 mg，下午2.5 mg。隨訪表明該患者皮膚色素沉著較前減輕，乏力癥狀明顯緩解。

病例2：56 a男性患者，于2006年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身皮膚色素沉著，以顏面部、四肢及皮膚摩擦處明顯（頸部、腋下、腰部、關(guān)節(jié)處），2007年耳朵及嘴唇逐漸變黑，2009年初舌頭、牙齦出現(xiàn)黑斑，伴乏力、咳嗽，未就診。2009年8月就診于我院并住院治療，查結(jié)核三項(xiàng)：金標(biāo)1、2陽(yáng)性；PPD示強(qiáng)陽(yáng)性；腎上腺CT示雙側(cè)腎上腺體積增大，其內(nèi)未見(jiàn)明顯鈣化；血清皮質(zhì)醇節(jié)律示0：00，8：00，16：00時(shí)分別為31.5，43.8，40.9 nmol·L-1；ACTH在0：00，8：00，16：00時(shí)分別為103.0，＞ 275，203.0 pmol·L-1，診斷為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、腎上腺結(jié)核。予異煙肼 0.3 g，每天1次，利福平 0.45 g，每天1次，吡嗪酰胺 0.5 g，每天3次，乙胺丁醇 0.75 g，每天1次抗癆；氫化可的松片每天早上20 mg，每天下午10 mg替代治療并出院。治療2個(gè)多月，患者自覺(jué)皮膚色素沉著、乏力較前無(wú)明顯改善，為進(jìn)一步治療再次入院。個(gè)人史和家族史無(wú)特殊。

入院后患者主訴乏力明顯，逐漸調(diào)整激素用量，2009年11月出院時(shí)給藥方案為強(qiáng)的松每天早上5 mg，9α-氟氫可的松每天下午0.1 mg，地塞米松每天下午0.375 mg。1月后隨訪得知：患者訴乏力癥狀較前明顯減輕，但皮膚色素沉著仍未見(jiàn)明顯緩解，2010年1月患者復(fù)查8：00ACTH示 ＞ 275 pmol·L-1，皮質(zhì)醇44.41 nmol·L-1，提示生理劑量糖皮質(zhì)激素未能抑制ACTH。

2 藥物治療監(jiān)護(hù)計(jì)劃

兩例患者診斷明確，藥物治療方案基本類似，均為糖皮質(zhì)激素和抗結(jié)核藥物。因此藥物治療監(jiān)護(hù)項(xiàng)目如下：采用多種抗結(jié)核藥物治療，監(jiān)測(cè)患者肝功能；詢問(wèn)患者血壓、睡眠、癥狀改善等情況，考察患者激素使用劑量是否恰當(dāng)；對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，平時(shí)防止感冒，發(fā)熱等，如出現(xiàn)應(yīng)激，應(yīng)將激素用量加倍。

2.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：糖皮質(zhì)激素和利福平的相互作用

從病例1中可以了解到，患者在接受抗結(jié)核治療后皮膚色素沉著較前加重，考慮與應(yīng)用抗結(jié)核藥物利福平后增加了糖皮質(zhì)激素的代謝，減弱其作用有關(guān)。第2例患者開(kāi)始治療初期即同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素和抗結(jié)核藥物，應(yīng)用37.5 mg可的松片癥狀無(wú)明顯緩解，提示糖皮質(zhì)激素替代劑量不足或缺乏鹽皮質(zhì)激素。

利福平導(dǎo)致強(qiáng)的松肝臟代謝加快，降低其藥理活性，且其影響在停藥數(shù)天后仍然存在，因此兩藥合用需調(diào)整糖皮質(zhì)激素用量[2]。有學(xué)者同時(shí)給予7名受試者潑尼龍和利福平，研究潑尼龍的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，結(jié)果顯示，利福平能夠使?jié)娔猃堅(jiān)谘械那宄试黾?5%，使藥物到達(dá)組織的量減少66%。建議兩種藥物合用應(yīng)該增加強(qiáng)的松劑量至少1倍。在應(yīng)激狀況時(shí)可能需要增加糖皮質(zhì)激素4倍的劑量[3]。

然而臨床實(shí)際情況應(yīng)根據(jù)患者具體情況制訂個(gè)體化給藥方案。第1例皮膚色素沉著較輕，維持強(qiáng)的松用量為每天7.5 mg即可明顯緩解乏力的癥狀。第2例患者色素沉著明顯，出院時(shí)治療方案為：強(qiáng)的松5 mg每天1次，9α氟氫可的松0.1 mg每天1次，地塞米松每天下午0.375 mg。隨訪得知：該患者乏力癥狀緩解，可能與補(bǔ)充了鹽皮質(zhì)激素有關(guān)，皮膚色素沉著未見(jiàn)緩解可能與糖皮質(zhì)激素劑量不足有關(guān)。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：監(jiān)測(cè)患者肝功能

利福平、吡嗪酰胺以及異煙肼3種藥物本身均可致肝功能異常，按照藥物相互作用危險(xiǎn)度分級(jí)，利福平與任何兩種藥物合用危險(xiǎn)度均為2級(jí)，只要兩者合用即需要采取預(yù)防措施進(jìn)行干預(yù)。具體到患者用藥醫(yī)囑，應(yīng)該同時(shí)使用保肝藥，用藥早期應(yīng)該每周監(jiān)測(cè)1次肝功能，若無(wú)明顯異常，可每月監(jiān)測(cè)1次。兩例患者住院期間未發(fā)現(xiàn)肝功能異常。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：判斷藥物替代劑量是否恰當(dāng)

劑量是否適宜應(yīng)以臨床表現(xiàn)為主要依據(jù)，主要觀察指標(biāo)包括血壓、血糖能否維持在正常范圍，乏力是否減輕，食欲是否改善，既要達(dá)到腎上腺皮質(zhì)功能減低癥狀消失，又不出現(xiàn)過(guò)量的表現(xiàn)，如納亢、體重增加過(guò)多、興奮失眠等早期醫(yī)源庫(kù)欣綜合征癥狀。Addison病患者檢測(cè)血漿ACTH對(duì)替代劑量是否適宜的判斷有重要價(jià)值。常用的糖皮質(zhì)激素包括氫化可的松、強(qiáng)的松、地塞米松，三者分別為短效、中效、長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素制劑，且鹽皮質(zhì)激素活性逐漸減弱，糖調(diào)節(jié)作用活性逐漸增強(qiáng)，抑制ACTH水平逐漸增強(qiáng)[1]。

兩例患者均采用了強(qiáng)的松補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，第2例患者由于皮膚色素沉著嚴(yán)重將下午服用的2.5 mg強(qiáng)的松替換為抑制ACTH水平較強(qiáng)的地塞米松。如果藥物替代劑量過(guò)大，會(huì)造成醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥，具體表現(xiàn)有血糖血壓升高、腹型肥胖、毳毛增多、骨質(zhì)疏松等。體重增加往往為早期醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多的表現(xiàn)[4]。因此，糖皮質(zhì)激素劑量的選擇和調(diào)整對(duì)于該類患者的治療至關(guān)重要。恰當(dāng)?shù)募に赜昧繛榘Y狀改善的最小有效量，臨床上往往從小劑量糖皮質(zhì)激素開(kāi)始用起，根據(jù)癥狀改善情況逐漸加量，在應(yīng)用抗結(jié)核藥物的情況下，兩例患者糖皮質(zhì)激素用量與文獻(xiàn)[5]報(bào)道用量基本一致，但第2例患者使用生理劑量的糖皮質(zhì)激素未能抑制ACTH水平。產(chǎn)生治療方案差異的因素可能有腎上腺皮質(zhì)功能低下的程度、臨床表現(xiàn)、體重以及患者對(duì)藥物代謝及其相互作用的個(gè)體差異等。

3 討論

3.1 藥物的藥理作用、不良反應(yīng)以及相互作用等是臨床藥師開(kāi)展臨床合理用藥工作的基礎(chǔ)，激素的使用是內(nèi)分泌科臨床藥師應(yīng)該掌握的重要內(nèi)容。作為一種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，腎上腺結(jié)核是導(dǎo)致Addison病的主要原因之一，在治療過(guò)程中往往會(huì)遇到抗結(jié)核藥物和糖皮質(zhì)激素同時(shí)使用、相互作用的問(wèn)題，臨床藥師應(yīng)該了解不同糖皮質(zhì)激素的作用特點(diǎn)，才能在工作中更好的參與治療方案的制定。

3.2 臨床藥師應(yīng)該具備一定的臨床基礎(chǔ)知識(shí)，才能夠在患者主訴、病程記錄、檢查檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)潛在的臨床用藥問(wèn)題。例如第1例患者確診原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下，服用糖皮質(zhì)激素后皮膚色素沉著較前減輕，提示治療有效，血ACTH被抑制，而加用抗結(jié)核藥物后皮膚色素沉著較前加重，提示激素替代劑量相對(duì)不足，血ACTH受抑制減弱，可能存在糖皮質(zhì)激素作用減弱的因素。因此，只有具備了腎上腺皮質(zhì)功能減退的診斷和鑒別診斷的基礎(chǔ)知識(shí)，才能在患者病情發(fā)展變化中發(fā)現(xiàn)用藥問(wèn)題。

3.3 參與個(gè)體化給藥方案的制定需要臨床藥師具有全面扎實(shí)的臨床和藥理學(xué)知識(shí)。兩例患者診斷相同但臨床表現(xiàn)不同，因此治療方案不同，此類患者治療方案最終取決于患者臨床癥狀的改善，這就需要臨床藥師能夠熟練掌握不同糖皮質(zhì)激素的作用特點(diǎn)，針對(duì)不同患者做到個(gè)體化給藥。在文獻(xiàn)報(bào)道和臨床實(shí)際情況出現(xiàn)矛盾時(shí)，應(yīng)該以臨床實(shí)際情況為主，深入分析產(chǎn)生差別的原因，必要時(shí)可以設(shè)計(jì)科研課題，更好的為臨床進(jìn)行藥學(xué)科研服務(wù)。

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