謝瑞芳，周 昕，顧希鈞(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

頭孢哌酮為第3代頭孢菌素類抗生素，抗菌譜廣，對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌有高效，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的作用突出，肝、腎毒性極小，適用于包括新生兒到老年人各個(gè)年齡段患者各種嚴(yán)重感染性疾病的治療。臨床使用中，頭孢哌酮常見(jiàn)不良反應(yīng)主要有過(guò)敏、雙硫侖樣反應(yīng)、血小板減少等不良反應(yīng)［1，2］。本文對(duì)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道中使用頭孢哌酮引起出血癥狀的個(gè)案進(jìn)行匯總分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入符合以下條件的文獻(xiàn):(1)必須是公開(kāi)發(fā)表的文章;(2)研究類型為臨床個(gè)案報(bào)道;(3)研究?jī)?nèi)容包括頭孢哌酮誘發(fā)血小板減少癥狀內(nèi)容。排除存在以下條件的文獻(xiàn):(1)綜述或總結(jié)涉及此研究的文獻(xiàn);(2)同一作者在相同期刊發(fā)表的內(nèi)容相同的文章。

1.2 檢索方法

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為:萬(wàn)方中文數(shù)據(jù)庫(kù)(1998—2009)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(1989—2009);檢索詞為:出血、血小板、凝血、頭孢哌酮、先鋒必素、先舒。

2 結(jié)果與分析

2.1 檢索結(jié)果

檢索到53篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中納入本研究的文獻(xiàn)有31篇，包含79例。分別發(fā)表在《藥物不良反應(yīng)雜志》、《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》、《中國(guó)藥物應(yīng)用與檢測(cè)》、《抗感染藥學(xué)》、《臨床薈萃》等27種期刊上。文獻(xiàn)發(fā)表年份為:1989年、1996年、2000年各1篇，2001年、2003年、2005年、2009年各 2篇，2002年、2007年各3篇，2006年4篇，2008年9篇。

2.2 文獻(xiàn)分析

2.2.1 患者一般資料:79例患者中，男性49例，女性30例。年齡7 d～92歲，其中 25例 ＜16歲(占 31.65%)，18例 16～60歲(占22.78%)，36例≥60歲(占50.63%)。83例中呼吸系統(tǒng)感染66例(83.54%)，預(yù)防術(shù)后感染5例(6.33%)，泌尿系統(tǒng) 4例(5.06%)，消化系統(tǒng) 3例(3.80%)，其他 1例(1.27%)。

2.2.2 用藥情況:(1)給藥途徑:79例患者中，靜脈給藥67例(84.81%)，肌內(nèi)給藥1例(1.27%)，未說(shuō)明給藥途徑 11例(13.92%)。(2)給藥劑量:20例 7～21 d新生兒使用劑量50～100 mg，5例＜16歲兒童使用劑量0.75～2 g;18例 16～60歲患者使用劑量2～8 g;33例 ＞60歲老年患者使用劑量1～6 g。

2.2.3 血小板減少癥狀:(1)時(shí)間:血小板減少癥狀最早出現(xiàn)于剛滴注結(jié)束，最遲于用藥后3周。其中，6例在1 d內(nèi)出現(xiàn)，57例于第2～7 d出現(xiàn)，11例于第8～14 d出現(xiàn)，5例于第15～21 d出現(xiàn)。(2)癥狀:主要有消化道出血、血尿、皮下出血、鼻出血、蛛網(wǎng)膜出血、牙齦出血、刀口出血、單純血小板減少等，并且有部分患者出現(xiàn)2處或2處以上部位出血。其中出現(xiàn)消化道出血(主要是胃出血)的有50例(63.29%)，出現(xiàn)血尿的有8例(10.13%)，皮下出血的有12例(13.92%)，出現(xiàn)單純血小板減少及出血時(shí)間延長(zhǎng)9例。(11.39%)。(3)處理與轉(zhuǎn)歸:立即停藥。需要繼續(xù)治療的換用其他抗菌藥，針對(duì)血小板減少癥狀給予維生素K1、酚磺乙胺(止血敏)、輸血漿等對(duì)癥及支持治療。79例患者中2例因失血性休克及腎衰竭死亡，3例因呼吸衰竭死亡，74例經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療血小板減少癥狀得到控制出院。

3 討論

3.1 頭孢哌酮誘發(fā)血小板減少癥狀的機(jī)制

維生素K是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白 C、蛋白 S合成時(shí)所需的輔因子，在肝臟通過(guò)相應(yīng)的羧化酶，使有關(guān)的凝血因子前體中的谷氨酸羧基化，合成γ氨基谷氨酸，后者可結(jié)合鈣離子，啟動(dòng)凝血過(guò)程［3］。正常體內(nèi)的維生素 K一部分來(lái)自食物，另一部分來(lái)自腸道內(nèi)細(xì)菌群所合成。而頭孢哌酮主要通過(guò)膽道排出，并且腸道對(duì)頭孢哌酮極為敏感，低于或等于0.25 mg·L-1的頭孢哌酮鈉，可抑制近80%的大腸桿菌，因此較長(zhǎng)期大量用藥對(duì)腸道主要合成維生素K的菌叢有明顯的抑制或殺滅作用，腸管正常菌叢受到抑制，維生素K合成受阻，造成4種凝血因子、蛋白C與蛋白S含量減少，使凝血過(guò)程發(fā)生障礙。表現(xiàn)為自發(fā)性出血傾向［3-5］。頭孢哌酮鈉分子中所含的N-甲基硫代四氮唑(NMTT)基，能與維生素 K-依賴羧酶結(jié)合，使該酶失去將前凝血酶原改變?yōu)槟冈顒?dòng)性，直接干擾維生素K依賴性凝血因子的合成，從而導(dǎo)致維生素K反應(yīng)性低凝血酶原血癥的發(fā)生［6，7］。

3.2 頭孢哌酮誘發(fā)血小板減少癥狀的防治

通過(guò)上述83例患者出血癥狀分析可知:(1)出血癥狀最多的消化道出血(主要是胃出血)，占60%以上，因此對(duì)有消化道病史患者應(yīng)盡量避免使用頭孢哌酮。(2)＜16歲及≥60歲的患者發(fā)病率占70%以上，這可能與小兒肝臟酶系統(tǒng)發(fā)育不完善、合成維生素K依賴凝血因子不足致維生素K缺乏、老年人肝腎功能減弱等有關(guān)。同時(shí)，臨床有使用劑量大發(fā)病率高的趨勢(shì)，因此，對(duì)于兒童、老年或肝腎功能不好的患者應(yīng)相應(yīng)減少用藥劑量，必要時(shí)應(yīng)給予維生素K預(yù)防。同時(shí)，應(yīng)避免與肝素、華法林鈉、阿司匹林等有抗凝血藥聯(lián)合使用。(3)出血癥狀一般發(fā)生在3周之內(nèi)，大多在1周之內(nèi)，在此期間應(yīng)密切觀察患者病情變化，觀察患者全身皮膚顏色及有無(wú)出血點(diǎn)，鞏膜、牙齦的出血情況，痰液、尿液、糞便的性質(zhì)及出血部位、出血量、神志、瞳孔以及生命體征的變化，及早發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血的先兆，定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間等。(4)發(fā)現(xiàn)血小板減少癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，征對(duì)病情可給予維生素K、酚磺乙胺(止血敏)、新鮮血漿等對(duì)癥處理。(5)有報(bào)道患者在飲酒后服用頭孢哌酮引起雙硫侖樣反應(yīng)，因此患者在服藥期間及前后幾日應(yīng)避免飲酒。

［1］ 馬培瑾，李成建，肖春玲.頭孢哌酮不良反應(yīng)［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2006，6(17):3463.

［2］ 張志清，王瑞琴.頭孢哌酮的不良反應(yīng)及合理應(yīng)用［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2001，1(5):291.

［3］ 王 莉，馮建明，孫志新.頭孢哌酮致成人獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥 1例［J］.臨床薈萃，2006，21(19):1385.

［4］ 吳江平，王曉紅.頭孢哌酮鈉引起上消化道出血2例［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2004，13(4):208.

［5］ 孫小康，刁明強(qiáng)，洪 瀾，等.頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致體外循環(huán)術(shù)后出血 2例［J］.西部醫(yī)學(xué)，2009，21(2):234.

［6］ 張東升.靜滴先鋒必素致新生兒出血癥 10例分析［J］.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2007，9(8):1098.

［7］ 李 萍，李愛(ài)萍，董 征.頭孢哌酮致消化道出血2例［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2008，8(8):1965.