榮 令, 李家樹, 周 新

2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸科。

近年來,真菌感染特別是侵襲性真菌感染(IFI)的患病率明顯上升,嚴(yán)重威脅高危人群的生命安全[1]。輔助性T細(xì)胞(Th)1/Th2平衡模式在過去的20余年中被用來解釋真菌感染和真菌病的免疫發(fā)病機(jī)制,Toll樣受體(TLRs)和C型凝集素受體在機(jī)體抗真菌感染中作用的揭示,加深了人們對(duì)真菌感染發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)[2-3]。近年來,Th17及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T regs)在真菌感染中的作用引起研究者濃厚的興趣,本文著重綜述Th17和Tregs在真菌感染中作用的研究進(jìn)展。

一、Th17與真菌感染

已有的研究表明,Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生干擾素(IFN)-γ并在清除細(xì)胞內(nèi)病原體方面發(fā)揮重要作用。Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生白介素(IL)-4、IL-5、IL-10和IL-13,在清除細(xì)胞外病原體,引發(fā)嗜酸粒細(xì)胞炎癥變態(tài)反應(yīng)和特應(yīng)性等方面發(fā)揮作用。2005年發(fā)現(xiàn)的一種新的T細(xì)胞亞群與Th1和 Th2細(xì)胞不同,主要產(chǎn)生IL-17,被命名為Th17細(xì)胞,其在慢性炎癥、自身免疫病、腫瘤發(fā)病以及感染性疾病中均發(fā)揮重要作用。

小鼠中的研究結(jié)果表明,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β和IL-6共同誘導(dǎo)初始(naive)T細(xì)胞分化為Th17表型。分化的Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17不能進(jìn)一步分化Th17細(xì)胞或使Th17細(xì)胞數(shù)量增殖。在分化過程中,Th17細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-21,IL-21是IL-2家族的成員,與IL-2共用IL-2Rγ鏈。目前認(rèn)為IL-21是Th17細(xì)胞數(shù)量的放大因子。IL-6/IL-21誘導(dǎo)已分化的Th17細(xì)胞表達(dá)IL-23受體(IL-23R),接著IL-23使T h17細(xì)胞的表型得以穩(wěn)定。異二聚體IL-23與IL-12是一個(gè)促炎性異構(gòu)體細(xì)胞因子家族的成員,均具有p40亞基并分別與IL-23p19鏈或IL-12p35鏈相連。IL-23進(jìn)一步產(chǎn)生Th17相關(guān)的細(xì)胞因子(IL-17A,IL-17F,IL-21),誘導(dǎo)IL-22,同時(shí)抑制與Th17亞群無關(guān)的IL-10和IFN-γ的產(chǎn)生。其他細(xì)胞因子如IL-1能夠進(jìn)一步放大 Th17細(xì)胞的分化,但不是 Th17細(xì)胞分化的基本驅(qū)動(dòng)因子。研究提示,TGF-β可能不是人類 Th17細(xì)胞分化必需的細(xì)胞因子,而且有可能抑制人類 Th17細(xì)胞的分化。IL-1和IL-6對(duì)人類 Th17細(xì)胞的分化至關(guān)重要。但是TGF-β與促炎性細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-21和IL-23)一起,能夠?qū)⒊跏寄殠а?xì)胞誘導(dǎo)成為Th17細(xì)胞。IL-1和IL-6只能使先前已經(jīng)活化的記憶性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17。參與T h17細(xì)胞分化增殖的轉(zhuǎn)錄因子與信號(hào)途徑主要包括核孤兒受體γ t(retinoid-related orphan receptor-γ-t,RoRγ t)、RoRα和 STAT-3(signal transducer and activator of transcription)等[4]。RoRγ t缺陷的小鼠T h17細(xì)胞顯著減少,RoRγ t-/-基因敲除小鼠 Th17細(xì)胞缺乏,甚至在T細(xì)胞被TGF-β和IL-6激活時(shí)也是如此。然而在RoRγ t-/-小鼠中依然能觀察到殘留的Th17細(xì)胞;同時(shí)失去 RoRα與 RoRγ t則導(dǎo)致 Th17細(xì)胞的徹底缺失[5-6]。STAT-3缺陷的小鼠 Th17細(xì)胞增殖障礙;相反,持續(xù)過表達(dá)STAT-3則誘導(dǎo)IL-17的產(chǎn)生[7]。Socs3(suppressor of cytokine sig-nalling)蛋白是STAT-3的一個(gè)負(fù)性調(diào)節(jié)因子(negtive regulator),同時(shí)也調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的發(fā)生[8]。Socs3-/-基因敲除小鼠發(fā)生多器官的炎癥性疾病,伴有中性粒細(xì)胞(PMN)浸潤(rùn)和 IL-17的過量產(chǎn)生。有研究表明,除了 RoRγ t/RoRα和 STAT-3外,IRF4(interferon regulatory factor 4)和c-Maf蛋白等其他轉(zhuǎn)錄因子也參與Th17細(xì)胞的分化[9-10]。

LeibundGut-Landmann等[11]研究表明,凝膠多糖(一種純化的β葡聚糖)在體外實(shí)驗(yàn)中能夠通過decetin-1(樹突狀細(xì)胞相關(guān)C型凝集素-1)-Syk(脾酪氨酸激酶)-CARD9(半胱天冬酶募集區(qū)蛋白9)信號(hào)通路誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞(DC)成熟并分泌促炎細(xì)胞因子IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)、IL-23以及少量IL-12,誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化。小鼠對(duì)白念珠菌感染的適應(yīng)性免疫反應(yīng)涉及Th17細(xì)胞的誘導(dǎo),并且這一過程依賴固有免疫信號(hào)通路CARD9。van de Veerdonk等[12]的研究結(jié)果表明,念珠菌甘露聚糖能夠通過巨噬細(xì)胞上的甘露聚糖受體(MR)誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-17,且MR誘導(dǎo)的IL-17的產(chǎn)生通過TLR2/dectin-1而不是TLR4或NOD2(nucleotide-binding oligomerization domain protein 2)途徑放大,表明念珠菌能夠通過特異性的模式識(shí)別受體(specific pattern recognition receptors)觸發(fā) Th17型反應(yīng)。

Conti等[13]使用小鼠口咽念珠菌感染小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),Th17主要通過IL-17發(fā)揮抗念珠菌感染作用,Th17缺陷(IL-23p19-/-)和 IL-17受體缺陷(IL-17RA-/-)的小鼠PMN募集受損。Th17缺陷小鼠唾液殺念珠菌活性降低,Th1缺陷(IL-12p35-/-)小鼠則無此表現(xiàn)。Huang等[14]的研究表明,IL-17A在小鼠抗全身性念珠菌感染中發(fā)揮重要作用,與野生型小鼠比較,IL-17AR-/-的基因敲除小鼠生存率下降,腎臟真菌負(fù)荷增加,外周血PMN的動(dòng)員和進(jìn)入感染部位的能力受到損害。慢性皮膚黏膜念珠菌病(CMC)患者選擇性的不能清除念珠菌感染,表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)生的皮膚黏膜念珠菌(大多為白念珠菌)感染,Eyerich等[15]報(bào)道,與急性念珠菌感染的免疫正?；颊呒敖】抵驹刚弑容^,CMC患者的外周血單核細(xì)胞受白念珠菌激發(fā)后Th17相關(guān)的細(xì)胞因子IL-17和IL-22產(chǎn)生減少。CMC患者產(chǎn)IL-17的CCR6+T細(xì)胞減少,盡管 IL-1、IL-6這 2個(gè)人類Th17細(xì)胞分化所需的細(xì)胞因子水平趨于升高。高IgE綜合征是一種原發(fā)性免疫缺陷,患者STAT3雜合子突變并導(dǎo)致Th17細(xì)胞分化和IL-17產(chǎn)生障礙,雖然表現(xiàn)出增高的促炎基因轉(zhuǎn)錄,依然對(duì)金葡菌和白念珠菌高度易感[16-17]。最近的一項(xiàng)對(duì)25例土耳其高IgE綜合征兒童的研究結(jié)果表明,雖然僅有6例患兒存在STAT3突變,但所有患兒均存在T h17反應(yīng)受損[18]。Rudner等[19]報(bào)道,與野生型小鼠比較,IL-23p19-/-小鼠肺部感染肺孢菌后,感染清除能力出現(xiàn)暫時(shí)性的受損,抗IL-23p19和抗IL-17中和抗體能夠使野生型小鼠的真菌負(fù)荷增加。與野生型小鼠比較,IL-23p19-/-小鼠肺部淋巴細(xì)胞趨化因子IP-10(interferon-inducible protein-10)、MIG(monokine induced by IFN-γ)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP)-1α、MIP-1β和正常T細(xì)胞活化調(diào)節(jié)因子(RANTES)均下降,肺組織中效應(yīng)CD4+T細(xì)胞減少。研究結(jié)果表明IL-23/IL-17軸參與宿主對(duì)肺孢菌的防御反應(yīng)。Deepe等[20]在莢膜組織胞漿菌肺部感染小鼠中的研究發(fā)現(xiàn),IL-17為產(chǎn)生最佳保護(hù)性炎癥反應(yīng)所必須,在組織胞漿菌病中IL-17/IL-23軸發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,中和IL-17A使真菌清除能力降低。Kleinschek等[21]使用野生型和IL-23p19-/-小鼠感染新生隱球菌研究發(fā)現(xiàn),盡管與野生型小鼠比較IL-23p19-/-小鼠產(chǎn)生IFN-γ相似,IL-17的產(chǎn)生卻顯著減少,IL-23p19-/-小鼠肝肉芽腫產(chǎn)生減少,但生存期中度縮短,肝真菌清除延遲。

但Zelante等[22]使用胃腸道白念珠菌感染和肺曲霉病小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),增高的 IL-23/Th17反應(yīng)使小鼠對(duì)白念珠菌和煙曲霉的易感性增加,IL-23/IL-17途徑抑制保護(hù)性的T h1型抗真菌反應(yīng);使用抗體中和IL-17增加了真菌的清除,減輕了炎癥病理,保護(hù)性的 Th1抗真菌能力得到恢復(fù)。但在IFN-γ缺失時(shí),IL-23能夠通過IL-12p35依賴的機(jī)制發(fā)揮保護(hù)性的抗真菌作用。IL-23和IL-12分別由表達(dá)GM-CSF+IL-4和FLT3L(Fms-like tyrosine kinase 3 ligand)的骨髓來源的DC亞群產(chǎn)生;并且在對(duì)真菌反應(yīng)中,DC通過T LR/MyD88(髓樣分化因子88)依賴的炎癥途徑產(chǎn)生IL-23。甚至在IFN-γ存在時(shí),IL-23和IL-17損傷PMN對(duì)酵母和煙曲霉孢子的殺滅能力。IDO(indoleamine 2,3-dioxygenase,吲哚胺2,3-雙加氧酶)對(duì)PMN的炎癥程序發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用,而IL-23和IL-17則抑制IFN-γ對(duì)IDO的誘導(dǎo),使PMN基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)和髓過氧化物酶(MPO)的產(chǎn)生顯著增加,加重真菌感染過程中與Th17細(xì)胞活化相關(guān)的組織炎癥病理損傷[23]。TIR8(T oll IL-1R8或 single Ig IL-1-related receptor)是IL-1受體(IL-1R)家族的成員,也是 T LR/IL-1R信號(hào)途徑的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白。該研究小組在白念珠菌全身感染或黏膜感染及煙曲霉肺部感染小鼠模型中發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠比較,Tir8-/-小鼠對(duì)白念珠菌或煙曲霉孢子的易感性增強(qiáng),感染后炎癥病理損傷加重,并與Th17途徑的激活呈因果關(guān)系[24]。

二、Treg與真菌感染

除了確保自身耐受,不同類型的T regs活躍參與了免疫反應(yīng)。FoxP3(factor foxhead box P3)是Treg特征性的轉(zhuǎn)錄因子。天然出現(xiàn)的CD4+CD25+FoxP3+Tregs(nTregs)起源于胸腺,在外周幸存的 nTregs成為天然調(diào)節(jié)器;而可誘導(dǎo)的Tregs(inducible or adaptive,iT regs)在外周發(fā)生自初始(na?ve)CD4+T細(xì)胞,由損傷的協(xié)同刺激信號(hào)活化或由失活的細(xì)胞因子和藥物誘導(dǎo)。已發(fā)現(xiàn)RoRα與RoRγ t這兩個(gè)Th17細(xì)胞系特異性的轉(zhuǎn)錄因子通過FoxP3外顯子2中的LxxLL基序與FoxP3相聯(lián)系,從而參與T reg與Th17細(xì)胞的互反發(fā)生(reciprocal development)調(diào)節(jié)。TGF-β在Th17或T reg細(xì)胞的產(chǎn)生中發(fā)揮著復(fù)雜的作用并表現(xiàn)出濃度依賴性,低濃度時(shí),與IL-6或IL-21一起誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生;在高濃度時(shí)傾向于誘導(dǎo)FoxP3+T reg細(xì)胞的產(chǎn)生。另外,T reg細(xì)胞的生長(zhǎng)因子IL-2抑制Th17細(xì)胞的分化;維生素A的代謝產(chǎn)物維A酸(retinoic acid)能提高T reg細(xì)胞而抑制Th17細(xì)胞的分化[4]。

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)不良(autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy,APECED)又稱為1型自身免疫性多腺體綜合征(autoimmune polyglandular syndrome type 1,APS-1),主要表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全、甲狀旁腺功能減退和念珠菌病等,有研究報(bào)道這些病人存在nT regs誘導(dǎo)缺陷[25-26]。Montagnoli等[27]在胃內(nèi)接種白念珠菌的小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn),nTregs通過共刺激分子B7/CD28依賴的途徑,被白念珠菌菌絲激活的產(chǎn)IL-10的DC誘導(dǎo)增殖。nTregs抑制 Th1型反應(yīng),減輕炎癥性病理損傷,在對(duì)白念珠菌的保護(hù)性記憶免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。他們還在氣管內(nèi)接種煙曲霉孢子的小鼠模型中發(fā)現(xiàn),在感染早期,nTregs的擴(kuò)增、激活和局部募集,通過IL-10和細(xì)胞毒 T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)共同作用于IDO,抑制PMN,控制炎癥反應(yīng);感染后期,致耐受性iTregs抑制 Th2細(xì)胞和組織對(duì)真菌的變態(tài)反應(yīng)[28]。有研究發(fā)現(xiàn),免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)能直接損傷肺功能,促進(jìn)肺孢菌肺炎的發(fā)病[29]。McKinley等[30]在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn),nTregs在肺孢菌感染后被募集進(jìn)入肺內(nèi),應(yīng)用抗體清除nT regs引起肺部炎癥加重,Th1和Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生增多,肺損傷加重,但nTregs不是抗肺孢菌的效應(yīng)細(xì)胞。Hori等[31]也在免疫缺陷小鼠中發(fā)現(xiàn),CD25+CD4+T regs能夠抑制肺孢菌所致的免疫病理損傷。Loures等[32]使用巴西芽生菌氣管內(nèi)接種小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠比較,T LR2-/-小鼠感染巴西芽生菌后肺部T h17免疫反應(yīng)增強(qiáng),有較多的PMN進(jìn)入肺內(nèi)殺滅真菌,肺組織真菌負(fù)荷下降,但nT regs擴(kuò)增受損,炎癥反應(yīng)增強(qiáng),炎癥性病理損傷加重,但兩組小鼠的生存期未表現(xiàn)出顯著差異。Cavassani等[33]在巴西芽生菌病患者中的研究發(fā)現(xiàn),Treg細(xì)胞在這一真菌引起的肉芽腫性疾病中發(fā)揮控制局部和全身免疫反應(yīng)的作用。他們還發(fā)現(xiàn),CCR5是介導(dǎo)Treg細(xì)胞進(jìn)入巴西芽生菌感染部位的關(guān)鍵受體,引起免疫反應(yīng)效應(yīng)下調(diào)及真菌在肉芽腫內(nèi)的長(zhǎng)期存活[34]。

三、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)與真菌感染

IDO是色氨酸的降解酶,能夠抑制 T細(xì)胞反應(yīng),促進(jìn)免疫耐受,已有的研究表明,IDO在感染、妊娠、自身免疫、移植和腫瘤發(fā)生等方面發(fā)揮著復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)作用[35]。在炎癥過程中,DC和PMN中的IDO被促炎性刺激物(IFN-γ等)上調(diào),接著IDO利用超氧化物作為輔因子氧化裂解色氨酸的吲哚環(huán),產(chǎn)生一個(gè)中間產(chǎn)物,經(jīng)去甲?；蔀?L-犬尿素(L-kynurenine)。幾種IDO依賴的機(jī)制能夠減輕炎癥反應(yīng),阻止自身免疫。Romani等[36]在小鼠肺曲霉病模型中發(fā)現(xiàn),使用IDO抑制劑1-甲基色氨酸(1-MT)阻斷色氨酸代謝過程中的犬尿素途徑可引起煙曲霉感染后IL-17產(chǎn)生增加、T reg細(xì)胞活性受損以及急性炎癥性肺損傷等。犬尿素和 IFN-γ聯(lián)合替代治療可以保護(hù)慢性肉芽腫病(CGD)小鼠不發(fā)生侵襲性肺曲霉病[36]。他們還在小鼠念珠菌病模型中研究發(fā)現(xiàn),與在DC和效應(yīng)PMN中一樣,IDO在感染部位通過IFN-γ和CT LA-4依賴的機(jī)制表達(dá)增加,活性增強(qiáng)。感染早期應(yīng)用IDO抑制劑1-MT使小鼠抗白念珠菌感染的能力下降,感染以及相關(guān)的炎癥病理損傷加重;體內(nèi) TNF-α、IL-6、IL-12等促炎性細(xì)胞因子表達(dá)增高;Th1型細(xì)胞增多,Th2型細(xì)胞及Treg細(xì)胞減少。1-MT能夠使PMN吞噬和殺滅白念珠菌能力下降,活性氧產(chǎn)物增多,細(xì)胞凋亡增加。另外在體外實(shí)驗(yàn)中觀察到,IDO抑制劑1-M T能夠促進(jìn)白念珠菌酵母生長(zhǎng)為菌絲,培養(yǎng)基中加入色氨酸可以部分逆轉(zhuǎn)這種作用,說明IDO能夠直接影響白念珠菌的形態(tài)[23]。

已有的研究結(jié)果表明,Th17細(xì)胞在真菌感染過程中發(fā)揮著復(fù)雜作用,Th17型免疫反應(yīng)除了有利于清除殺滅進(jìn)入體內(nèi)的真菌之外,過度增高的Th17型免疫反應(yīng)有可能加重炎癥性病理損傷并起到阻止病原體清除的作用。Treg細(xì)胞與IDO能夠抑制過度增高的炎癥反應(yīng),減輕真菌感染引起的組織病理損傷,有可能使機(jī)體在清除真菌感染和減輕炎癥病理損傷之間獲得某種平衡,使機(jī)體在獲得足夠的保護(hù)性抗真菌免疫反應(yīng)的同時(shí)不必完全清除病原體或引起不可接受的組織損傷水平。這為真菌感染的免疫干預(yù)治療提供了新的思路。

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