保守的 microRNA-miR-8/miR-200及其靶分子 USH/FOG2通過調(diào)控 PI3K水平控制生長(zhǎng)過程

決定體形大小的因素是生物學(xué)界一直試圖解答的疑問。本文報(bào)道了一種保守的微 RNA(microRNA)miR-8及其靶基因USH可以調(diào)節(jié)果蠅的體型。miR-8缺失的果蠅體積較小,而且脂肪體 (相當(dāng)于果蠅的肝臟及脂肪組織)內(nèi)的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程也存在缺陷。脂肪體的特異表達(dá)和單克隆分析顯示,miR-8激活了 PI3K,從而以細(xì)胞自主的方式促進(jìn)脂肪細(xì)胞的生長(zhǎng)并以非細(xì)胞自主的方式促進(jìn)生物體的生長(zhǎng)。

眾所周知,胰島素 (或果蠅體內(nèi)的胰島素類多肽)與胰島素受體底物 (insulin receptor substrate,I RS)結(jié)合可觸發(fā)一種磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng),其涉及的酶類有:IRS,磷酸肌醇 -3激酶 (phosphoinositide-3 kinase,PI3K)和 Akt/PKB。一個(gè)有活性的 PI3K復(fù)合物包括一個(gè)催化亞基和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基。磷酸化的Akt(p-Akt)可使許多蛋白包括 forkhead boxO轉(zhuǎn)錄因子 (forkhead boxO transcription factor,FOXO)磷酸化,而這些蛋白則與細(xì)胞凋亡和增殖、代謝和生命周期的控制相關(guān)。一旦激活,該級(jí)聯(lián)反應(yīng)將促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。

比較分析證實(shí)了USH及其人體類似物 FOG2分別是人類的 miR-200和果蠅的 miR-8的靶基因。miR-8/200可通過與USH/FOG2 mRNA的3’端UTR序列進(jìn)行直接的堿基配對(duì),負(fù)向調(diào)節(jié)USH/FOG2的功能。相反USH/FOG2則能直接與p85a(PI3K的調(diào)節(jié)性亞單位)結(jié)合,干擾 PI3K復(fù)合物的形成,從而抑制 PI3K活性,而活化的 Akt可抑制 FOXO活性。進(jìn)一步分析證實(shí),miR-8/200可在果蠅與人體內(nèi)抑制 FOXO活性。因此,miR-8/200可特異地調(diào)節(jié) PI3K-Akt-FOXO信號(hào)通路,由此在人類和果蠅體內(nèi)阻遏細(xì)胞的生長(zhǎng)。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)了兩種新的胰島素信號(hào)通路調(diào)節(jié)因子 miR-8/miR-200和 USH/FOG2。它們可以通過調(diào)節(jié)受該信號(hào)通路控制的體液因子的分泌,以一種非細(xì)胞自主的方式控制外周組織的生長(zhǎng)。

Cell,2009,139(6):1096-1108(王皓帆)