孫立魁 辛仁東 謝克勤

淺談醫(yī)療器械安全性評價的動物試驗(yàn)替代趨勢

孫立魁1,2辛仁東1謝克勤2

1 國家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心 (濟(jì)南 250101) 2 山東大學(xué)毒理學(xué)研究所 (濟(jì)南 250012)

國際上用動物試驗(yàn)替代方法來評價健康相關(guān)產(chǎn)品的安全已成為趨勢，我國對醫(yī)療器械安全性評價目前基本上還使用動物試驗(yàn)的方法，沒有建立相應(yīng)的非動物體外毒理學(xué)研究方法，亦無專門的體外動物試驗(yàn)替代方法評價機(jī)構(gòu)和標(biāo)準(zhǔn)研究機(jī)構(gòu)。隨著我國越來越多的醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)入歐盟和世界市場，必將對中國的醫(yī)療器械檢驗(yàn)技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)提出了新的技術(shù)壁壘。為此，我們應(yīng)該加大醫(yī)療器械安全性評價動物試驗(yàn)替代方法的科研投入力度，以盡快實(shí)現(xiàn)與國際先進(jìn)方法接軌。

醫(yī)療器械 安全評價 動物試驗(yàn)替代

[1] 中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：評價與試驗(yàn)》GB/T16886.1-2001 idt ISO10993-11:2003

[2] 歐盟2003年技術(shù)壁壘概況

[3] 程樹軍, 鄒志飛, 黃韌. 化妝品毒性檢驗(yàn)壁壘性替代技術(shù)的研究進(jìn)展.中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2006，16：379-381 ■

The Tendency of Anim al Testing Alternatives on Safety Evaluation for Medical Devices

SUN Li-kui1,2XIN Ren-dong1XIE Ke-qin2
1 State Food and Drug Administration Ji’nan Quality Supervision and Inspection Center for Medical Devices (Ji’nan 250101) 2 Institute of Toxicology Shandong University (Ji’nan 250012)

Animal testing alternatives have been the tendency of safety evaluations about healthy product in the world nowadays. However safeties of medical devices are mostly evaluated by animal testing in China. No-animal invitro toxicology study methods haven’t been established yet. There are no special institute about methods evaluation and standard studies on invitro animal testing alternatives also. As more and more Chinese medical devices come into EU and world markets, new technical bulwark must emerge in our inspection technology and standards of medical devices. We should spend more scientif i c research to animal testing alternatives of medical devices safety evaluation in order to keep up w ith the international advanced technology.

medical devices, safety evaluation, animal testing alternatives

1006-6586(2010)08-0047-02

R197.39

A

在醫(yī)療器械安全性評價檢測方法方面，目前世界各國基本上仍使用整體實(shí)驗(yàn)動物(小鼠、大鼠、豚鼠、家兔等)進(jìn)行安全性試驗(yàn)，而運(yùn)用減少(Reduction)、替代(Replacement)、優(yōu)化(Refinement)動物試驗(yàn)的3R原則和采用動物試驗(yàn)替代方法進(jìn)行安全評價，已成為歐洲社會努力實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)之一，歐盟和部分發(fā)達(dá)國家已將替代方法納入法規(guī)管理范圍，如歐盟REACH、OECD、美國EPA等均有相應(yīng)的規(guī)定。在目前國際上健康相關(guān)產(chǎn)品的安全評價大力推行動物試驗(yàn)替代方法的趨勢下，我們應(yīng)該加大醫(yī)療器械安全性評價動物試驗(yàn)替代方法的科研投入力度，有步驟地推進(jìn)替代方法研究。

我國醫(yī)療器械安全性評價主要從生物、物理、化學(xué)等方面進(jìn)行評價，熱原實(shí)驗(yàn)主要是用家兔法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，急性、亞急性、亞慢性、慢性毒性實(shí)驗(yàn)主要用大鼠、小鼠，皮內(nèi)、皮膚刺激實(shí)驗(yàn)用家兔進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，皮膚致敏實(shí)驗(yàn)用豚鼠實(shí)驗(yàn)，口腔粘膜刺激實(shí)驗(yàn)用倉鼠實(shí)驗(yàn)，精子畸變實(shí)驗(yàn)用小鼠實(shí)驗(yàn)，微核實(shí)驗(yàn)也是用小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，植入實(shí)驗(yàn)用家兔或是犬進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，絕大部分毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)都是用動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評價的[1]。而大家都知道，動物實(shí)驗(yàn)費(fèi)時、費(fèi)力，即耗費(fèi)大量資金又不利于動物福利，嚴(yán)重偏離了3R原則，目前國際上已驗(yàn)證的替代方法有：皮膚腐蝕性試驗(yàn)：TER；EpiSkin；EpiDerm，皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)：EpiSkin；改良EpiDermSIT，SkinEthic RHE；眼刺激實(shí)驗(yàn)：Screening for Strong/Severe Irritations(BCOP，IRE，ICE，HETCAM)；光毒性實(shí)驗(yàn)：3T3 NRU PT；體外皮膚吸收試驗(yàn)：人/豬皮膚；誘變性/遺傳毒理學(xué)：細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)、體外哺乳類動物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、體外微核試驗(yàn)、體外哺乳類動物細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)；胚胎毒性試驗(yàn)：WEC, MM, EST。已驗(yàn)證的減少/優(yōu)化實(shí)驗(yàn)有：急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)：固定劑量、急性毒性試驗(yàn)、上下法試驗(yàn)；皮膚敏感試驗(yàn)：局部淋巴結(jié)分析試驗(yàn)(LLNA)；3T3中性紅吸收光毒性試驗(yàn)；急性毒性的角質(zhì)細(xì)胞試驗(yàn)、急性毒性的3T3細(xì)胞試驗(yàn)；眼刺激性/腐蝕性的雞胚尿囊膜試驗(yàn)；胚胎和發(fā)育毒性的干細(xì)胞試驗(yàn)。未驗(yàn)證的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)有：急性表皮和吸入毒性試驗(yàn)、眼刺激試驗(yàn)、皮膚敏感試驗(yàn)、光過敏試驗(yàn)、亞急性和亞慢性毒性試驗(yàn)、慢性毒性試驗(yàn)、靶器官和系統(tǒng)毒性試驗(yàn)、(非遺傳毒性)致癌性試驗(yàn)、生物運(yùn)動學(xué)實(shí)驗(yàn)[2]。這些替代方法將大大節(jié)省動物資源和安全性評價投入。而我國目前還沒有建立醫(yī)療器械非動物體外毒理學(xué)研究方法，無法實(shí)現(xiàn)與歐盟、美國、國際經(jīng)合組織(OECD)等國家和國際組織先進(jìn)方法的接軌。

2010-05-04

孫立魁，工程師；辛仁東，研究員， 國家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心主任；謝克勤，教授，博士生導(dǎo)師，山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副院長，通訊作者(Email:keqinx@sdu.edu.cn)

世界上許多國家和組織都已經(jīng)成立了自己的替代方法驗(yàn)證中心。歐洲替代方法驗(yàn)證中心(ECVAM)2005年啟動了“歐洲走向替代”(Europe Goes Alternative)這一探索動物試驗(yàn)替代方法的歐洲合作項(xiàng)目。美國替代方法驗(yàn)證統(tǒng)籌委員會(ICCVAM)成立于1994年。2005年，日本在國立衛(wèi)生研究所(NIHS)生物安全研究中心的藥學(xué)部成立了日本替代方法驗(yàn)證中心(JaCVAM)，主要任務(wù)是開展新的體外方法研究，依據(jù)專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對新的替代方法進(jìn)行驗(yàn)證和評價，參與國際間的驗(yàn)證活動。2006年韓國成立了動物實(shí)驗(yàn)替代法學(xué)會。3R研究處于前三位的國家分別是美國、德國和英國。在亞洲，日本處于領(lǐng)先地位。我國2008年底在廣州成立了中國替代方法研究評價中心，主要是針對化妝品毒性檢驗(yàn)方面進(jìn)行了相關(guān)替代方法研究，在醫(yī)療器械安全性評價替代方法方面的研究較少，中國藥品生物制品檢定所在家兔熱原實(shí)驗(yàn)體外替代方面曾有過嘗試性研究，但我國始終沒有專門的醫(yī)療器械體外動物試驗(yàn)替代方法評價機(jī)構(gòu)和標(biāo)準(zhǔn)研究機(jī)構(gòu)。

3R不僅僅是一個研究與應(yīng)用領(lǐng)域中的科學(xué)問題，它還與經(jīng)濟(jì)發(fā)展密切相關(guān)，應(yīng)當(dāng)受到國家的重視。2003年1月27日至28日，歐盟正式通過了化妝品指令76/768/EEC的第7次修訂，要求在歐盟范圍內(nèi)禁止對化妝品做動物試驗(yàn)，同時在歐盟范圍內(nèi)禁止銷售做過動物試驗(yàn)的化妝品，無論這種試驗(yàn)是在歐盟內(nèi)還是在歐盟之外完成的。對大多數(shù)檢驗(yàn)來說(14項(xiàng)試驗(yàn)中的11項(xiàng))，該項(xiàng)禁令最遲在2009年生效。除非替代試驗(yàn)方法(非動物試驗(yàn)方法)已經(jīng)得到批準(zhǔn)，并在歐洲共同體層次得到驗(yàn)證，否則試驗(yàn)和銷售禁令將于提議日期生效[3]。這對此類產(chǎn)品將產(chǎn)生瓶頸效應(yīng)，制約進(jìn)出口貿(mào)易發(fā)展，醫(yī)療器械的生物學(xué)和毒理學(xué)檢驗(yàn)，也是進(jìn)出口監(jiān)督檢驗(yàn)的重要內(nèi)容，隨著我國越來越多的醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)入歐盟和世界市場，相關(guān)法規(guī)必將對中國的醫(yī)療器械檢驗(yàn)技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)提出新的技術(shù)壁壘，將影響到中國醫(yī)療器械、包裝材料等產(chǎn)品的進(jìn)出口。若不及時推行動物實(shí)驗(yàn)替代方法的驗(yàn)證與官方認(rèn)可，進(jìn)行國際合作與互認(rèn)，必將阻礙我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展。

因此，在我國進(jìn)行動物試驗(yàn)替代方法的研究和推廣已經(jīng)迫在眉睫，我們應(yīng)該進(jìn)行3R普及教育和培訓(xùn)，加大醫(yī)療器械安全性評價動物試驗(yàn)替代方法的科研投入力度，得到國家的相關(guān)法規(guī)認(rèn)可，進(jìn)行程序驗(yàn)證，疏通申請領(lǐng)域，建立信任程序，加強(qiáng)企業(yè)間的合作，建立專門用于替代動物試驗(yàn)的毒理學(xué)檢測方法，率先在醫(yī)療器械安全性評價領(lǐng)域內(nèi)啟動替代方法的研究與驗(yàn)證，必將為及時建立應(yīng)對歐盟指令與法規(guī)的檢測技術(shù)，開展儲備技術(shù)的研究奠定基礎(chǔ)。以盡快實(shí)現(xiàn)與歐盟、美國、國際經(jīng)合組織(OECD)等國家和國際組織先進(jìn)方法的接軌，保障進(jìn)出口醫(yī)療器械安全和人民群眾的健康。