張清健 鄭立新 田佩玲 葉嘉玲 楊 衛(wèi) 王柏賢 李銘臻

由于 X染色體短臂末端上的假常染色體區(qū)域和長(zhǎng)臂的性腺發(fā)育的關(guān)鍵區(qū)域,以及X染色體結(jié)構(gòu)畸變受隨機(jī)或偏離性失活作用的影響,當(dāng)X染色體變異時(shí)容易引起性腺發(fā)育異常和生育能力降低,并通常表現(xiàn)出特殊的臨床特征。本文對(duì) 367例不育患者的 X染色體異常核型進(jìn)行分析,探討 X染色體變異對(duì)患者生育能力的影響。

一、對(duì)象與方法

1.對(duì)象 10 650例均為不育及遺傳咨詢(xún)門(mén)診患者,年齡22～44歲,夫妻同居 2年以上,有正常性生活,未采取避孕措施而未能受孕。

2.方法 采用本室常規(guī)方法進(jìn)行外周血染色體檢查,G顯帶分析,必要時(shí)進(jìn)行C顯帶聯(lián)合分析。計(jì)數(shù)中期分裂相 30個(gè),嵌合型計(jì)數(shù) 100例,分析 3個(gè)分裂相。

二、結(jié)果

在 10 650例不育患者中男性4 342例,其中異常核型 346例,正常核型 3 996例;女性 6 308例,其中異常核型 21例,正常核型 6 287例。共檢出 X染色體異常核型 367例,其中 X染色體數(shù)目異常 353例(96.2%);結(jié)構(gòu)異常 14例(3.8%)。見(jiàn)表 1。

表 1 367例X染色體異常核型者主要臨床癥狀

三、討論

1.女性X染色體數(shù)目異常 在 13例女性X染色體數(shù)目異常的患者中,有 38.46%(5/13)臨床表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng),性腺發(fā)育不良癥狀;而在 6 249例核型為 46,XX的正常對(duì)照中,僅有 1.07%(67/6 249)臨床表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng),性腺發(fā)育不良癥狀。表明兩條完整的X染色體對(duì)女性的卵巢發(fā)育起著至關(guān)重要的作用。由于Xp11.2-p 22.1是Turner綜合征致病基因存在的關(guān)鍵區(qū)域[1],而 Xq13-26為卵巢發(fā)育的關(guān)鍵區(qū)域[2],所以X染色體數(shù)目的異常,將導(dǎo)致所有初級(jí)卵母細(xì)胞迅速分裂、死亡,最終消失。故患者卵巢缺如或僅剩下條索狀結(jié)締組織,卵泡缺如或小于正常,性腺合成性激素低下或不能合成性激素造成閉經(jīng)等癥狀,患者出現(xiàn)性腺發(fā)育異常,從而降低了患者的生育能力[3]。

2.男性X染色體數(shù)目異常 在本文 340例X染色體數(shù)目異常的男性患者中,全部表現(xiàn)為X染色體數(shù)目的增加,其中有90.88%(309/340)臨床表現(xiàn)為小睪丸、睪丸發(fā)育不良癥狀;而在 3 935例核型為 46,XY的正常對(duì)照中,僅有 6.35%(25/3 935)臨床表現(xiàn)為小睪丸、睪丸發(fā)育不良癥狀。這表明多余 X染色體可影響男性的睪丸發(fā)育。多余X染色體對(duì)機(jī)體發(fā)育影響的機(jī)理可能與位于X染色體的基因劑量效應(yīng)有關(guān)[4]。在47,XXY核型的男性體細(xì)胞中所含的 1條失活X染色體,而這條失活 X染色體依然有部分基因具有活性。失活 X染色體上的基因在胚胎發(fā)育早期的表達(dá),以及失活X染色體上活性基因的表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞的分化、器官的形成和各系統(tǒng)的發(fā)育都會(huì)產(chǎn)生影響[4]。

X染色體數(shù)目的異常,可能會(huì)影響決定性別基因產(chǎn)物的表達(dá)水平,從而造成患者性激素水平的異常[3],影響患者生殖器官的發(fā)育,還可造成患者配子形成過(guò)程中聯(lián)會(huì)階段的紊亂,從而降低了患者的生育能力。本文 353例X染色體數(shù)目異常的患者,臨床主要表現(xiàn)為性腺發(fā)育異常造成生育能力降低。

3.女性X染色體的結(jié)構(gòu)異常在本文 8例女性 X染色體結(jié)構(gòu)異常的患者中,有 3例臨床表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng);而在 46例發(fā)生了非 X染色體結(jié)構(gòu)異常的患者中,僅有 1例臨床表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng),多表現(xiàn)為自然流產(chǎn)。這表明X染色體結(jié)構(gòu)異常,同樣會(huì)造成女性患者卵巢發(fā)育不良而引起原發(fā)閉經(jīng)。在女性體細(xì)胞發(fā)生 X染色體與常染色體之間的平衡易位時(shí),正常的 X染色體通常處于失活狀態(tài),而含X染色體片段的兩條衍生染色體保持活性[5,6]。因此,在女性體細(xì)胞中,若 1條 X染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生異常,尤其是X染色體長(zhǎng)臂上的卵巢發(fā)育關(guān)鍵區(qū)域Xq13-26的丟失、斷裂或易位時(shí)可導(dǎo)致所有初級(jí)卵母細(xì)胞迅速分裂、死亡最終消失。故胎兒出生后的卵巢缺如或僅剩下條索狀結(jié)構(gòu)組織。進(jìn)入青春期后,由于沒(méi)有卵泡發(fā)育,不能產(chǎn)生性激素,從而導(dǎo)致原發(fā)閉經(jīng)或第二性征發(fā)育不全。本文中有 2例X短臂缺失,1例X部分短臂缺失部分長(zhǎng)臂重復(fù),1例X部分長(zhǎng)臂重復(fù)和 1例X染色體長(zhǎng)臂等臂染色體的核型,臨床表現(xiàn)為卵巢發(fā)育不良、原發(fā)閉經(jīng)等癥狀。由于遺傳選擇作用的影響,女性含片段重復(fù)的X染色體通常處于失活狀態(tài),因而一般不表現(xiàn)出異常癥狀。本文中 1例核型為 46,X,dir dup(X)(q25→q28)的女性患者,臨床表型正常,頻發(fā)自然流產(chǎn)。推測(cè)由于 X染色體的重復(fù),干擾配子形成,從而造成患者不孕或自然流產(chǎn)。

4.男性X染色體的結(jié)構(gòu)異常在本文 6例 X染色體結(jié)構(gòu)異常的男性患者中,有 2例臨床表現(xiàn)為無(wú)精子;而在 67例發(fā)生了非X染色體結(jié)構(gòu)異常的患者中,也有 22例臨床表現(xiàn)為無(wú)精子。這表明在男性中 X染色體結(jié)構(gòu)異常與非 X染色體結(jié)構(gòu)異常在生精等功能方面差異不顯著。但由于男性只有一條X染色體,當(dāng)X染色體結(jié)構(gòu)異常損傷了影響生育的某些關(guān)鍵區(qū)域,就會(huì)產(chǎn)生特殊的臨床癥狀。例如有報(bào)道 1例由于X染色體倒位導(dǎo)致表達(dá)雄性激素受體的 Xq11.2-12區(qū)域損傷,而引起雄激素不敏感綜合征,核型為 46,Y,inv(X)的男性患者表型卻為女性[7]。

綜上所述,女性細(xì)胞中無(wú)論X染色體數(shù)目異常,還是結(jié)構(gòu)畸變,都會(huì)導(dǎo)致患者卵巢發(fā)育不良或功能障礙,出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)等臨床癥狀;男性患者細(xì)胞中若 X染色體的數(shù)目異常,致睪丸發(fā)育不良或功能障礙,造成無(wú)精、少精等而引起不育。由于正常男性?xún)H含一條X染色體,若因 X染色體的結(jié)構(gòu)畸變而損傷了某些關(guān)鍵基因,患者通常會(huì)表現(xiàn)出特殊的臨床癥狀。無(wú)論男性,還是女性,若細(xì)胞中存在結(jié)構(gòu)畸變的 X染色體,都會(huì)影響患者的配子形成,造成配子數(shù)目的減少或(和)異常配子的比率增多而降低生育能力。

1 Zinn AZ,Tonk VS,ChenZ,et al.Evidence for a Turner syndrome locus or loci at Xp11.2-22.1.Am JHum Genet,1998,63：1757.

2 Gardner RJM,Sutherland GR.Chromosome Abnormalitiesand Genetic Counseling,2nd ed.New York：Oxford University Press,1996：59 ～64.

3 Ross J,Roeltgen D,Zinn A.Cognition and the sex chromosomes：studies in Turner syndrome.Horm Res,2006,65(1)：47～ 56.

4 陸國(guó)輝,杜傳書(shū),李巍,等.產(chǎn)前遺傳病診斷.廣州：廣東科技出版社,2002：280.

5 Jorde LB,Carey JC,Bamshad MJ.Medical Genetics.2nd ed.St.Louis：Mosby,1999：46～ 52.

6 Nussbaum RL,Mc Innes RR,Willard HF.Thompson＆Thompson Genetics in Medicine.6th ed.Phiadelphia：WB SaundersCo,2001：36 ～43.

7 Xu W,Robert C,Thornton PS,et al.Complete androgen insensitivity syndrome due to X chromosome inversion：a clinical report.Am JMed Genet A,2003,120(3)：434～ 436.