寧舒鵬 葉玉偉

瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

寧舒鵬 葉玉偉

瘢痕疙瘩病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確。通過對近年來有關(guān)傷口愈合和瘢痕形成研究文獻(xiàn)分析總結(jié)的基礎(chǔ)上，本文主要是從細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)以及遺傳相關(guān)因素等方面對瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

瘢痕疙瘩；發(fā)病機(jī)制；轉(zhuǎn)化生長因子；核轉(zhuǎn)錄因子

瘢痕是皮膚組織創(chuàng)傷修復(fù)的必然產(chǎn)物，若在皮膚創(chuàng)傷愈合過程中成纖維細(xì)胞過度增殖及膠原過度合成，?？蓪?dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過度沉積和膠原降解減少而形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。瘢痕疙瘩是人類特有的一種病理現(xiàn)象，呈浸潤性生長，無自限性，局部痛癢感明顯。臨床單純手術(shù)切除后極易復(fù)發(fā)，治療效果不佳。因此, 瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制的研究已成為目前皮膚病學(xué)的探索熱點(diǎn)。本文將從細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)以及遺傳相關(guān)因素等方面對其發(fā)病機(jī)制做一綜述。

1 細(xì)胞因子與瘢痕形成

皮膚創(chuàng)面的愈合過程中受若干調(diào)節(jié)性肽類分子的影響。局部的生長因子和細(xì)胞因子是多功能分子，它作用于靶細(xì)胞影響該細(xì)胞的增殖，并調(diào)節(jié)細(xì)胞的活性。

1.1 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)是TGF家族中最具特征的促纖維化形成物質(zhì)，具有抗炎和促炎雙重活性，如果兩者失衡將會導(dǎo)致纖維化[1]。也是目前已明確的與瘢痕形成關(guān)系最密切、最具代表性的細(xì)胞因子。其主要生物學(xué)功能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和結(jié)締組織的合成，是一種具有強(qiáng)效促細(xì)胞分裂的分裂劑，對細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生、增殖和分化過程起著重要作用，有利于細(xì)胞修復(fù)和胚胎發(fā)育。TGF-β通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與沉積，細(xì)胞的粘附和肉芽組織的退化，刺激成纖維細(xì)胞的分化、轉(zhuǎn)化及增生，同時(shí)抑制膠原酶的產(chǎn)生，并增加膠原酶抑制劑含金屬蛋白酶(MMP1，MMP2)和α2巨球蛋白的組織抑制劑的產(chǎn)生，使瘢痕組織持續(xù)生長[2-3]。由此可推論TGF-β在瘢痕疙瘩的發(fā)生過程中通過持續(xù)刺激細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)尤其是膠原蛋白的生成和抑制膠原蛋白降解，從而導(dǎo)致過量的細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，最終導(dǎo)致纖維化和瘢痕形成。

1.2 核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)已被發(fā)現(xiàn)幾乎存在于所有的組織和細(xì)胞中，成為一種多功能轉(zhuǎn)錄因子家族，參與到機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、氧化反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等細(xì)胞的生理、病理過程中[4]。瘢痕疙瘩表現(xiàn)為持久的炎癥反應(yīng)、免疫功能異常和浸潤性生長等，具有腫瘤的特性。以及成纖維細(xì)胞的凋亡延遲或不足、異常增殖、血管生成等多種病理現(xiàn)象，而NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化又可以調(diào)控涉及上述病理現(xiàn)象的大多數(shù)基因,所以其對于揭示瘢痕疙瘩復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制有著根本意義。

1.3 成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)是細(xì)胞遷移所必需的重要因子，其對血管內(nèi)皮細(xì)胞有很強(qiáng)的促分裂作用，并可趨化血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移到膠原基質(zhì)中[5]。成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)尤其其中的堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)在組織分布廣泛，在基底膜能夠與硫酸肝素蛋白多糖結(jié)合。由于bFGF對血管內(nèi)皮細(xì)胞有很強(qiáng)的促有絲分裂作用,故其可刺激血管形成。bFGF還可以明顯下調(diào)增生性瘢痕和瘢痕疙瘩Ⅰ型膠原蛋白mRNA的表達(dá),使膠原蛋白產(chǎn)生減少，并提高膠原酶mRNA水平，刺激膠原酶表達(dá),提高其活性[6]。由此可見成纖維細(xì)胞生長因子在瘢痕疙瘩的形成過程中對細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白的生成具有調(diào)節(jié)作用，當(dāng)其異常表達(dá)時(shí)可能引起膠原蛋白過度沉積。

2 細(xì)胞外基質(zhì)

2.1 膠原代謝障礙 膠原蛋白(Collagen)是細(xì)胞外基質(zhì)中的主要成分,細(xì)胞外基質(zhì)是由膠原、結(jié)構(gòu)性蛋白及蛋白多糖等成分構(gòu)成。正常情況下，成纖維細(xì)胞膠原合成與降解維持動態(tài)平衡。但在某些生理或病理狀態(tài)下，膠原合成增多或降解減少均可能會引起膠原沉積。瘢痕疙瘩的形成與細(xì)胞外基質(zhì)的生成與降解平衡之間的失調(diào)有關(guān)。瘢痕疙瘩中膠原蛋白的合成與轉(zhuǎn)化明顯增加。HSu等對瘢痕疙瘩中的一氧化氮對成纖維細(xì)胞膠原合成的作用進(jìn)行了系統(tǒng)的研究與分析，發(fā)現(xiàn)由于瘢痕疙瘩中誘導(dǎo)性一氧化氮合酶的高表達(dá)導(dǎo)致I型膠原的大量增加。由上述可知膠原蛋白的過度合成以及降解減少是導(dǎo)致其沉積的原因，也是瘢痕疙瘩發(fā)生的重要原因之一。

2.2 透明質(zhì)酸(HA)透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)是細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分。HA形成的細(xì)胞間邊界可局限細(xì)胞因子如TGFβ、PDGF等的作用。HA與組織纖維化、膠原沉積以及血管增生等密切相關(guān)。HA長期高濃度存在時(shí)，組織的修復(fù)形式以再生為主，因而瘢痕形成不甚顯著。Galus等研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸有生成和修復(fù)細(xì)胞外基質(zhì)的功能，這種功能可以預(yù)防增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發(fā)生。透明質(zhì)酸在瘢痕疙瘩表皮、真皮中異常的分布，以及合成降解失衡可能與瘢痕疙瘩過度纖維化的特征有關(guān)。

3 遺傳相關(guān)因素

根據(jù)瘢痕疙瘩在不同人群中的發(fā)病率、臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)性的不同，推測可能有多個(gè)基因參與瘢痕疙瘩的發(fā)病過程。瘢痕疙瘩的發(fā)生具有一定的家族性，屬于多基因遺傳病，但其遺傳規(guī)律不能單純用現(xiàn)有的固定規(guī)律解釋。仍需要后續(xù)大量實(shí)驗(yàn)研究等的證明。

4 結(jié)語

瘢痕疙瘩的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，就目前研究發(fā)現(xiàn)與多種因素相關(guān)。其中與細(xì)胞因子綜合作用和細(xì)胞外基質(zhì)膠原代謝障礙等密切相關(guān)。核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號傳導(dǎo)通路在皮膚生理中的作用越來越受到重視。家族發(fā)病的聚集性使人們進(jìn)一步關(guān)注遺傳學(xué)研究。隨著研究的深入，對瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制的了解將會更加明了，將有為臨床瘢痕疙瘩的治療提供新的依據(jù)和方法。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2010.21.058

730000 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 (寧舒鵬 葉玉偉)

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