惡性腫瘤并靜脈血栓形成的診治分析

雷朝暉 劉建偉 李偉濤

1 資料與方法

1.1 一般資料 共計(jì)62例，男28例，女32例，年齡52～78歲，腫瘤為胰腺癌16例，胃腸道腫瘤16例(胃癌8例，肝癌2例，結(jié)腸癌6例)，肺癌12例，卵巢癌8例，腎癌2例，惡性淋巴瘤6例，未能明確來(lái)源的腹腔腫瘤10例。

1.2 血栓部位 單純下肢血栓42例，上肢血栓6例，內(nèi)臟血栓8例，多部位較嚴(yán)重血栓6例。

1.3 診斷方法 包括CT、消化道內(nèi)鏡、腫瘤標(biāo)志物的檢查，手術(shù)探查。

以抗凝治療為主，靜滴低分子肝素，然后口服抗凝藥物，或予與足夠劑量的肝素抗凝,使APTT維持正常值的1.5～2.5倍。

1.4 結(jié)果 此組首發(fā)表現(xiàn)為血栓的病例，同期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的10例，一月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的8例，其中行根治性手術(shù)12例，均為胃腸道腫瘤，隨訪3～5a無(wú)瘤生存4例，全組確診后1a內(nèi)死亡22例。(部分失訪)

2 討論

2.1 歷史回顧 1865年,Trousseau等觀察到腫瘤病人血液高凝狀態(tài)，有發(fā)生血栓形成的傾向，血栓形成和惡性腫瘤之關(guān)系間存在較密切的關(guān)系。以往對(duì)此認(rèn)識(shí)不深，此類病例容易出現(xiàn)誤診及漏診，我院有一定的經(jīng)驗(yàn)及教訓(xùn)，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)我院病例分析。

1872年A rm and T rousseau提出沒(méi)有炎癥反應(yīng)的腫瘤患者有自發(fā)凝血的傾向[1]。血栓栓塞癥是惡性腫瘤的第二位死因[2]。血栓栓塞性疾病包括∶游走性栓塞性淺靜脈炎、下肢深靜脈血栓形成(DVT)、肺血栓栓塞癥(PTE)、伴動(dòng)脈栓塞的無(wú)菌性血栓性心內(nèi)膜炎、肝靜脈栓塞(布加氏綜合征)、門(mén)靜脈栓塞、慢性彌漫性血管內(nèi)凝血、四肢和中樞性微血管動(dòng)脈栓塞,其中以DVT和PTE較為常見(jiàn)[3]。惡性腫瘤中以產(chǎn)生粘液的胰腺癌(尤其是胰體和胰尾部)伴發(fā)血栓塞癥的幾率最高,其次是胃腸道腫瘤、肺癌和卵巢癌[4]。本組亦以胰腺癌為多，且實(shí)體器官腫瘤多為晚期無(wú)手術(shù)適應(yīng)癥。

惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)性明顯高于非腫瘤患者。目前統(tǒng)計(jì)顯示, 惡性腫瘤患者中血栓的發(fā)生率為10%～30%, 而且可能是栓子脫落導(dǎo)致肺栓塞。國(guó)外學(xué)者報(bào)道, 在新發(fā)的靜脈血栓患者中, 癌癥患者所占的比例幾乎達(dá)到15%～20%。和一般人群相比, 活動(dòng)性惡性腫瘤發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)將提高 4～6倍[5]。許多因素影響血栓的發(fā)生,包括原發(fā)腫瘤的位置、發(fā)生時(shí)間、穩(wěn)定性和治療干預(yù)措施等。

2.2 癌性血栓的發(fā)生機(jī)制 血栓的形成機(jī)制可以概括為∶一方面是腫瘤生長(zhǎng)的直接結(jié)果；另外一方面是由于血液淤滯、血管壁損傷以及腫瘤治療等方面的因素。

(1)高凝狀態(tài) 腫瘤細(xì)胞能通過(guò)組織因子或其它促凝因子的作用直接激活凝血酶原。

(2)血小板異常 腫瘤細(xì)胞可通過(guò)直接接觸或間接介導(dǎo)而觸發(fā)血小板的粘附、聚集和釋放反應(yīng), 從而形成血小板栓子, 促進(jìn)內(nèi)源性凝血過(guò)程。

(3)血管壁損傷 正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗栓特性, 當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí), 其抗凝作用降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí), 瘤細(xì)胞可直接損傷血管壁。

(4)血液淤滯 腫瘤患者由于全身衰竭或長(zhǎng)期臥床, 實(shí)體瘤對(duì)血管的壓迫及骨髓增生等均可導(dǎo)致血液粘滯度增高, 從而造成血液淤滯。

(5)抗凝系統(tǒng)異常 腫瘤患者在凝血亢進(jìn)的同時(shí), 還存在抗凝活性的降低, 表現(xiàn)為抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、TM水平的下降。

3 臨床表現(xiàn)

血栓癥的癥狀隨栓塞的部位不同而不同。在臨床上,患者多同時(shí)表現(xiàn)有惡性腫瘤本身的癥狀。

(1)肢體血栓 肢體疼痛主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性疼痛、靜息性疼痛、溫差性疼痛、體位性疼痛和特發(fā)性疼痛。肢體腫脹∶見(jiàn)于靜脈性栓塞,為凹陷性不對(duì)稱性腫脹,可發(fā)展為靜脈曲張。皮膚溫度變化∶患肢皮膚溫度下降,程度與血管供血好壞有關(guān)。

(2)內(nèi)臟血栓 ①肺栓塞∶腫瘤最常見(jiàn)的血栓性并發(fā)癥表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的胸悶、憋氣、呼吸困難、暈厥和粉紅色泡沫痰。②肝、脾、腸系膜靜脈栓塞肝靜脈血栓(Budd-Ch iari synd rom e)∶以迅速發(fā)展的腹水和肝腫大為特征。常見(jiàn)于骨髓增生性疾病和肝細(xì)胞癌的患者。③脾栓塞表現(xiàn)為惡心、嘔吐、脾區(qū)疼痛、發(fā)熱,亦可有腹膜炎、胸腔積液和腹水。④腸系膜靜脈栓塞多有腹部不適、食欲不振等前驅(qū)癥狀,表現(xiàn)為劇烈腹痛伴消化道出血及全身癥狀,查體腹膜刺激征陽(yáng)性,輔助檢查有腸梗阻、腸壞死表現(xiàn)。⑤上腔靜脈綜合征∶表現(xiàn)為相應(yīng)靜脈引流區(qū)淤血水腫,嚴(yán)重者發(fā)生壞死。

4 靜脈血栓形成患者發(fā)生腫瘤的診斷

雖然已有許多研究揭示了特發(fā)性靜脈血栓形成與腫瘤之間的重要聯(lián)系,但對(duì)臨床診斷的意義尚需進(jìn)一步明確。對(duì)于特發(fā)性靜脈血栓形成患者可通過(guò)包括CT、消化道內(nèi)鏡、腫瘤標(biāo)志物的檢查來(lái)明確是否有腫瘤的存在,而對(duì)這些診斷出的腫瘤進(jìn)行治療的可能性和治療后的能否改善生存預(yù)期與生存質(zhì)量的情況尚不清楚。同時(shí),對(duì)特發(fā)性靜脈血栓患者進(jìn)行腫瘤的普查也帶來(lái)其他的問(wèn)題,如進(jìn)行各種檢查帶來(lái)的高昂的醫(yī)療費(fèi)用,某些有創(chuàng)傷性的檢查帶來(lái)的并發(fā)癥等。因此,是否對(duì)特發(fā)性靜脈血栓患者進(jìn)行進(jìn)一步的腫瘤普查的必要性還需通過(guò)更多的臨床研究來(lái)明確。

典型病例為我院收治的1例由外院轉(zhuǎn)入的病人,男，65歲,因腎結(jié)石行經(jīng)皮右腎穿刺取石,術(shù)程順利。術(shù)后8h發(fā)現(xiàn)右下肢腫脹及活動(dòng)收限，行雙下肢彩色多普勒檢查見(jiàn)右下肢靜脈血栓，即予抗凝、溶栓等治療無(wú)顯效，病人及家屬認(rèn)為醫(yī)療不當(dāng)，轉(zhuǎn)本院繼續(xù)治療。轉(zhuǎn)入診斷為左腎穿刺取石術(shù)后，(醫(yī)源性)血管外傷，下腔靜脈血栓，右下肢靜脈血栓。本院進(jìn)一步行靜脈造影，CT等檢查，見(jiàn)下腔靜脈外致密影，來(lái)源不明，腫瘤可能性較大，且手術(shù)根治機(jī)會(huì)極小，但病人及家屬并不認(rèn)同，認(rèn)為醫(yī)療不當(dāng)且與外院發(fā)生糾紛，考慮此情況，與病人及家屬充分溝通后予剖腹探查，取病理證實(shí)為腎癌，手術(shù)不能切除，繼續(xù)抗凝抗血栓治療，家屬遂無(wú)與外院發(fā)生進(jìn)一步糾紛。故在現(xiàn)階段的醫(yī)療環(huán)境里，此類病人通常預(yù)后欠佳，容易出現(xiàn)糾紛，本病例出現(xiàn)在有可能相關(guān)的醫(yī)療操作之后，充分取證，甚至做根治機(jī)會(huì)極小的手術(shù)以明確病因很有必要。

5 治療

5.1 藥物選擇及用量 腫瘤患者靜脈血栓栓塞性疾病的治療原則與非腫瘤者相似。但腫瘤患者的治療更為困難,其抗凝治療后VTE復(fù)發(fā)和抗凝藥物誘導(dǎo)出血的發(fā)生率均高于非腫瘤者。

以抗凝治療為主。當(dāng)腫瘤患者出現(xiàn)靜脈血栓形成時(shí),立即予與足夠劑量的肝素抗凝,使APTT維持于正常值的1.5～2.5倍。也可靜滴低分子肝素,然后口服抗凝藥物。一般認(rèn)為,腫瘤患者接受口服抗凝治療時(shí),發(fā)生出血的并發(fā)癥的危險(xiǎn)性相對(duì)較高。但Bona等[6]研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期抗凝治療的腫瘤與非腫瘤患者的出血發(fā)生率差異無(wú)顯著性，在沒(méi)有其他抗凝藥物禁忌證時(shí),無(wú)需因擔(dān)心出血而減小腫瘤患者抗凝藥物的劑量。目前,皮下應(yīng)用低分子肝素成為急性血栓癥的一線起始治療方法[7]。這一療法旨為避免靜脈灌注和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè),因此可以提高惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量。另外,低分子肝素可以縮短住院時(shí)間減少治療費(fèi)用。

5.2 治療周期 臨床研究發(fā)現(xiàn),活動(dòng)性的腫瘤在停止抗凝治療后,發(fā)生深靜脈血栓的腫瘤患者其再發(fā)靜脈血栓的危險(xiǎn)性是非腫瘤患者的兩倍[8]。因此認(rèn)為,只要腫瘤處于活動(dòng)狀態(tài),口服抗凝藥物就應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用。通常認(rèn)為應(yīng)用華法令抗凝應(yīng)維持PTINR在2.0～3.0。許多文獻(xiàn)都報(bào)道使用治療劑量的口服抗凝藥物過(guò)程中,腫瘤患者仍有較高的血栓再發(fā)率,但確切的發(fā)生率尚不清楚。Prandoni等[7]對(duì)823位深靜脈血栓患者給予至少3個(gè)月的抗凝治療后發(fā)現(xiàn),腫瘤患者的靜脈血栓的再發(fā)率為14.3%,而非腫瘤患者僅為3.8%。一項(xiàng)多中心的調(diào)查中也發(fā)現(xiàn),在進(jìn)行肝素和低分子肝素抗凝治療的靜脈血栓形成的腫瘤患者中,隨訪3個(gè)月的靜脈血栓的再發(fā)率為8.6%,非腫瘤患者的靜脈血栓再發(fā)率為4.1%。

5.3 抗凝治療對(duì)腫瘤的作用 低分子肝素和丙酮芐羥香豆素還可以抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,延長(zhǎng)腫瘤患者的生存時(shí)間。這主要是通過(guò)抑制腫瘤血管新生實(shí)現(xiàn)的。其可能的機(jī)制包括(1)抑制纖蛋白的形成；(2)降低組織因子水平；(3)肝素可與血管源性生長(zhǎng)因子,例如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合,使之活性降低；(4)可能還有其他更重要的調(diào)節(jié)機(jī)制,例如增加組織因子途徑抑制物的釋放和對(duì)多種基質(zhì)降解酶的抑制[9]。但是肝素對(duì)不合并血栓的腫瘤患者的直接抗腫瘤效應(yīng)仍待進(jìn)一步確定[10]?？寡ㄖ委煹淖罴殉掷m(xù)時(shí)間仍有待確定。

5.4 腔靜脈濾器的應(yīng)用 腔靜脈濾器(vena cava filters,VCF)能預(yù)防DVT患者發(fā)生致命性肺栓塞,其治療適應(yīng)證包括∶有活動(dòng)性出血者、或明顯出血危險(xiǎn)者(腫瘤侵犯大血管或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者)；先前抗凝治療失敗者。Decousus等[16]研究中,腫瘤伴DVT者隨機(jī)接受抗凝聯(lián)合下腔靜脈濾器治療或單獨(dú)抗凝治療。VCF組和單獨(dú)抗凝組在第12d的PE發(fā)生率分別為1%和4.8%,2aDVT復(fù)發(fā)率分別為20.8%和11.6%,但結(jié)果也顯示,兩組第12d和2a的死亡率無(wú)明顯差別。研究表明VCF能預(yù)防早期PE發(fā)生,但由于DVT復(fù)發(fā)率升高,未能顯示生存期的獲益。

我院曾收治1例腫瘤合并下腔靜脈壓迫病例，下腔靜脈腔內(nèi)狹窄75%，予腔靜脈濾器及支架置入，腔靜脈濾器置入成功但支架置入后不能張開(kāi)，造成阻塞加重，但考慮腫瘤晚期無(wú)進(jìn)一步處理。是否使用腔靜脈濾器應(yīng)視病人預(yù)期生存時(shí)間及個(gè)體特殊情況，應(yīng)較無(wú)腫瘤的病人更為謹(jǐn)慎。

血栓是癌癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥, 血栓使癌癥患者的治療復(fù)雜化, 且預(yù)示預(yù)后不良。而且, 急性血栓的高發(fā)生率、標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療的有限性以及治療的高失敗率使得血栓成為關(guān)系到癌癥患者生活質(zhì)量的一個(gè)重要因素。盡管如此, 癌性血栓的發(fā)生率和其對(duì)癌癥患者的影響被忽視了, 因此, 雖然有關(guān)癌性血栓的問(wèn)題取得一定進(jìn)展, 但仍需引起高度重視和進(jìn)一步研究。

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