張 瑞 高建魯

(1．泰山醫(yī)學(xué)院研究生部，山東 泰安 271000；2．泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城醫(yī)院，山東 聊城 252000)

原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG)視功能損害的多因素學(xué)說[1]認(rèn)為眼壓升高是青光眼視功能損害的基本因素,但并不是唯一因素。如糖尿病、高血壓、血管痙攣、眼動脈低灌注壓、血液流變學(xué)異常等,這些因素可以單獨引起視功能損害,也可以與眼壓共同作用。眼部血流動力學(xué)改變已被認(rèn)為是原發(fā)性開角型青光眼視神經(jīng)和視功能損害機制中的一個重要因素。大量的臨床研究與實踐證明，前列腺素類藥物(PGF2α)具有明顯的降壓優(yōu)勢[2]，不良反應(yīng)小，已被推崇為一線藥物。本文就拉坦前列腺素對POAG眼血流的影響作一綜述。

1 影響眼血流改變的因素

造成眼血流動力學(xué)改變的可能原因理論上有三種：血流阻力增加；眼的灌注壓降低；血液黏度增加?，F(xiàn)已有大量的文獻(xiàn)報道了血流阻力增加和灌注壓降低對眼血流的影響。血流阻力增加主要歸因于血管的結(jié)構(gòu)改變，如血管解剖學(xué)結(jié)構(gòu)改變，血管炎，動脈粥樣硬化以及血管管徑的調(diào)節(jié)功能失調(diào)，血流灌注壓降低主要歸因于眼內(nèi)壓增高以及體循環(huán)血壓降低?，F(xiàn)就幾個常見的危險因素討論如下。

1.1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是心肌梗死和腦梗塞等嚴(yán)重的心腦血管疾病的主要病因[3]。許多教科書也把動脈粥樣硬化看作是青光眼視神經(jīng)損傷的潛在性危險因子。有文獻(xiàn)報道青光眼患者小梁網(wǎng)中的內(nèi)皮性白細(xì)胞粘附分子1(ELAM-1)顯著性增高。ELAM-1是動脈血管內(nèi)粥樣斑塊的早期特征性標(biāo)志。但是青光眼性視神經(jīng)損傷與動脈硬化關(guān)系不大。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，男性比女性更早更多的發(fā)生動脈硬化，而女性發(fā)生正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma, NTG)的危險性更大。同樣，肥胖是動脈硬化和眼內(nèi)壓增高的一個明確的危險因素。然而，NTG患者傾向于較低的體重指數(shù)。高膽固醇血癥以及吸煙都會使眼內(nèi)壓增高但是與NTG的發(fā)病無關(guān)。以上結(jié)果提示，動脈硬化可能不是眼血流降低的主要原因，也不是青光眼性視神經(jīng)損害(glaucomatous optic nerve damage，GON)的主要危險因素。

1.2 低血壓

Graham等[4]發(fā)現(xiàn)高血壓伴有青光眼患者用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類降壓藥后，盡管眼內(nèi)壓正常情況下，視野仍有惡化趨勢，這可能與血壓降低的同時降低了眼內(nèi)灌注壓，從而降低了視乳頭的供血有關(guān)。研究[5]證明，正常眼壓性青光眼患者(normal tension glaucoma，NTG)和POAG患者的平均血壓顯著性降低，發(fā)生雙眼盲的青光眼患者中低血壓的患者占很大比例,因出血性疾病導(dǎo)致的血壓下降也會導(dǎo)致GON的發(fā)生。此外，有文獻(xiàn)報道伴有直立型低血壓的青光眼患者發(fā)展成GON的機會比正常人大，夜間血壓波動的患者比無血壓波動的患者發(fā)生青光眼性視神經(jīng)損害的危險性大[6]。這可能是因為低血壓的青光眼患者對眼壓變化的敏感性增加所致。

1.3 血管調(diào)節(jié)障礙綜合征

原發(fā)性血管調(diào)節(jié)障礙綜合征(primary vascular dysregulation，PVD)患者機體或組織的血管不能良好地根據(jù)需要調(diào)節(jié)血流，PVD患者對寒冷、機械和情感壓力等刺激有與正常人不同的反應(yīng)，四肢易冷、口渴感降低和對藥物高敏，PVD患者表現(xiàn)出與正常人不同的視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血管調(diào)節(jié)[7]。患PVD者較正常人視網(wǎng)膜血管形態(tài)不規(guī)則且寒冷刺激后血管直徑隨心率波動增大。刺激PVD者的視網(wǎng)膜后其血管舒張程度較非PVD者減小，經(jīng)刺激試驗后PVD者脈絡(luò)膜血管收縮也更為明顯[8]。PVD降低了眼血液灌注的穩(wěn)定性，眼血流隨著眼壓及血壓的波動而波動，這種慢性的缺血/再灌注通過氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)纖維，最終產(chǎn)生GON。

2 原發(fā)性開角型青光眼的眼血流變化

青光眼視神經(jīng)損害發(fā)生在鞏膜篩板,而視乳頭表層的血流供應(yīng)來自視網(wǎng)膜中央動脈(central retinal artery,CRA)。篩板前區(qū)和篩板區(qū)的血液來源于睫狀后短動脈( short posterior ciliary artery,SPCA) 篩板后區(qū)由SPCA 及其分支以及CRA 的分支供應(yīng),且CRA 和SPCA 皆屬于眼動脈(ophthalmic artery ,OA)的分支。因此OA、CRA、SPCA 的血流參數(shù)能反映視乳頭局部的血供狀態(tài)。

彩色多普勒成像技術(shù)對POAG患者血流動力學(xué)研究表明，POAG患者眼動脈的舒張期血流下降，睫狀后動脈收縮期及舒張期血流速度明顯下降，阻力指數(shù)升高，表明POAG患者睫狀后動脈血流供應(yīng)明顯下降，提示視乳頭及脈絡(luò)膜血液供應(yīng)不足[9]。Orgul等[10]連續(xù)在兔眼球后注射內(nèi)皮素-1，7天后眼部血流減少大約38%,并應(yīng)用共焦掃描激光眼底鏡檢查發(fā)現(xiàn)伴隨有杯凹擴(kuò)大和盤沿體積縮小等視神經(jīng)改變,提示不影響眼壓的慢性局部缺血會導(dǎo)致青光眼性視神經(jīng)病變。Schwartz等[11]研究表明視盤熒光缺損與視野缺損和神經(jīng)纖維層丟失呈明顯相關(guān),提示視神經(jīng)的血液供應(yīng)直接影響青光眼的視野損害。Duijm等[12]對POAG、NTG患者做眼底熒光造影(FFA)檢查，結(jié)果表明POAG有明顯視網(wǎng)膜循環(huán)異常；熒光通過時間延長，動脈染色速度減慢。趙靖等應(yīng)用彩色多普勒成像技術(shù)對30例59眼POAG患者進(jìn)行OA、PCA、CRA血流檢測，結(jié)果顯示血流速度明顯下降，尤其是舒張期血流。

總之, POAG患者眼部血液供應(yīng)較正常人明顯不足, 視神經(jīng)、視神經(jīng)乳頭及視網(wǎng)膜的血液供應(yīng)主要來自PCA及CRA, 而POAG患者PCA及CRA血液循環(huán)有明顯改變, 證明了血管因素-血流動力學(xué)在POAG發(fā)病機制中的重要作用。但目前的資料尚無法證明眼血流改變是GON的原因還是結(jié)果。

3 前列腺素類降壓藥的藥效學(xué)性質(zhì)

前列腺素類藥物PGF2α 是一種新型的抗青光眼藥物，其作用機制是通過與其對應(yīng)的FP受體相結(jié)合，作用于睫狀肌和葡萄膜-鞏膜通道的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，造成睫狀肌松弛，肌間隙增寬；減少了房水外流的阻力，導(dǎo)致房水外流增加而降低IOP。目前，在歐美國家已成為處方量最大的抗青光眼一線藥物，其代表藥物包括拉坦前列素(latanoprost, Xalatan)、曲伏前列素(travoprost)和貝美前列素(bimatoprost, Lumigan)。前列腺素類藥物最常見的眼部不良反應(yīng)是結(jié)膜充血(50%以上)，其次為睫毛生長和虹膜顏色加深。拉坦前列素局部用藥全身不良反應(yīng)少，對心肺無影響[13]。

4 拉坦前列素對眼血流的影響

拉坦前列素滴眼液在臨床應(yīng)用已有較長時間，其良好的降眼壓效果、眼部耐受性和依從性已為眾多臨床研究所證實。由于許多天然的前列腺素對心血管系統(tǒng)具有顯著的活性，因此人們認(rèn)為作為青光眼藥物人工合成的前列腺素類藥物，即使具有受體選擇性,也可能會對眼部的微血管產(chǎn)生作用?，F(xiàn)在我們主要討論其對POAG患者眼血流的影響。

4.1 0.005 %latanoprost( 拉坦前列素,又稱xalatan 沙拉坦,適利達(dá))

Latanoprost 是一種選擇性FP-前列腺素受體激動劑，具有良好的降眼壓效果。Geyer等[14]在健康人身上試用latanoprost 后發(fā)現(xiàn)latanoprost 能提高眼灌注壓(ocular perfusion pressure,OPP) 和搏動性眼血流量(pulsatile ocular blood flow,POBF),且POBF 的上升與OPP 的上升沒有相關(guān)性。Ishii 等[15]利用激光斑點組織血流分析方法發(fā)現(xiàn)在動物和健康人, latanoprost 能增加視盤的血流速度,并證實這種作用不依賴于眼壓下降。Latanoprost 用于可疑青光眼和原發(fā)性開角型青光眼患者1個月, 其平均POBF 增加30%[16]。用于高眼壓癥(ocular hypertension ,OHT) 和POAG患者3個月,眼動脈的收縮期峰值血流速度(peak systonic velocity，PSV) 增加[17]。用于正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma,NTG) 患者，其POBF也提高[16]。Stjernschantz等[17]用放射性標(biāo)記微球來測量0.005%的拉坦前列素對猴眼局部血流的影響。用濃度為0.005%的拉坦前列素單次點眼6 h后，發(fā)現(xiàn)除了前鞏膜組織血流量中度增加外，眼的其他組織局部血流變化無顯著統(tǒng)計學(xué)意義。在貓動物模型中，同樣發(fā)現(xiàn)拉坦前列素可舒張眼前節(jié)組織的血管而不引起眼其他組織血流及血流量的變化[17]。Astin 等[18]報道了由NO合酶介導(dǎo)的前列腺素類藥物對家兔眼結(jié)膜，前鞏膜以及前葡萄膜的血管起舒張作用。Ishii等[19]在猴動物模型中，應(yīng)用激光散斑分析可以確定聯(lián)合滴注噻嗎洛爾與拉坦前列素6天后對視網(wǎng)膜血流無任何影響，但是可以顯著增加猴眼的視乳頭血流。

Vetrugno等[20]通過搏動性眼血流檢測系統(tǒng)對12名原發(fā)性開角型青光眼患者(24只眼)追蹤調(diào)查6個月，發(fā)現(xiàn)接受拉坦前列腺素治療眼，在用藥首日，搏動性眼血流增加了55.8%之多，并且在實驗結(jié)束時，仍維持著22.6%的增幅。McKibbin和Menage[21]通過研究19名正常眼壓性青光眼患者(32只眼)，每日1次0.005%拉坦前列腺素點眼持續(xù)用藥3～4周后，平均搏動性眼血流增幅從656 μl/min到796 μl/min(P<0.001)。Georgopoulos等[22]通過20名原發(fā)性開角型青光眼和4名正常眼壓性青光眼患者，經(jīng)拉坦前列腺素治療1周后，右眼搏動性眼血流增加到(201.2±167.4)μl/min(P<0.001)，左眼搏動性眼血流增加至(203.8±187.3) μl/min(P<0.001)。最近，Liu等[16]對比了0.2%溴莫尼定和0.005%拉坦前列腺素對25名正常眼壓性青光眼患者搏動性眼血流的影響。在該實驗中，拉坦前列腺素增加了22.8%的搏動性眼血流，而溴莫尼定增加了10.4%。同樣，拉坦前列腺素治療組，搏動性眼血流在早晨、中午、晚上均有增加，而溴莫尼定治療組只在早晨出現(xiàn)增加。以上研究證明，拉坦前列素在降眼壓的同時可增加眼血流。

4.2 0.03% bimatoprost

Inan 等[8]提出bimatoprost 能增加健康人眼動脈的舒張末期血流速度(end diastolic velocity，EDV)。Agarwal 等[9]發(fā)現(xiàn)原先用timolol 和pilocarpine 聯(lián)合治療的原發(fā)性閉角型青光眼患者改用bimatoprost 后其平均POBF 提高46.8 %。

4.3 0.004 % travoprost

Inan 等[8]研究發(fā)現(xiàn)travoprost 對健康人的眼壓降低效應(yīng)與brimonidine 相當(dāng)，并且優(yōu)于betaxolol；它還能降低健康人眼動脈及其分支血管的阻力指數(shù)(resistance index，RI)，并增加其血流速度。

4.4 0.15% unoprostone

眼底搏動幅度(fundus pulsatile amplitude，F(xiàn)PA) 是在1個心動周期中，由激光干涉儀測出的眼底局部與角膜之間距離變化的最大值，用于估計細(xì)小局部的搏動性血流量。經(jīng)靜脈給健康人注入內(nèi)皮-1(endothelin-1，ET-1)可引起脈絡(luò)膜血流量和FPA下降；如同時眼局部使用unoprostone 則這些效應(yīng)被削弱，提示在脈絡(luò)膜unoprostone可以有拮抗ET-1 的作用。有學(xué)者認(rèn)為NTG患者的眼部血流異?？赡芘cET-1調(diào)節(jié)系統(tǒng)的功能異常有關(guān)。因此，unoprostone 有可能有益于這些患者[10]。臨床實驗[4]表明，unoprostone 可以提高可疑青光眼和POAG患者的POBF，穩(wěn)定中心和周邊黃斑的視功能。但將unoprostone 用于眼壓已經(jīng)很低、有血管痙攣的NTG患者1周，眼壓沒有改變，也未發(fā)現(xiàn)其眼部血流動力學(xué)發(fā)生改變[1]。這提示unoprostone 改善眼血流很可能還是通過降低眼壓而發(fā)揮作用的。

5 結(jié) 語

目前，前列腺素類藥物對眼血流的研究大多數(shù)還只限于短期效應(yīng),青光眼需要終生治療,因此有必要認(rèn)真研究這些藥物對眼部血流及視功能產(chǎn)生的遠(yuǎn)期效果?？傊?在青光眼的治療中,不能僅考慮降低眼壓,對于不同類型的青光眼患者,應(yīng)考慮不同的青光眼藥物可能會對眼部血流產(chǎn)生的影響。

[1] Van Buskirk, Parker RA, Pache M, et al. Cioffi, Glaucomatous optic neuropathy[J]. Am J Ophthalmol, 1992, 113(4): 447-452.

[2] Linden C, Sommer A, Alm A, et al. Prostaglandin analogues in the treatment of glaucoma[J]. Drugs Aging, 1999, 14(5): 387-398.

[3] Sommer A, Huang EC, Barocas VH, et al. Glaucoma risk factors observed in the Baltimore Eye Survey[J]. Curr Opin Ophthalmol, 1996. 7(2): 93-98.

[4] Graham S, Van Buskirk EM, Cioffi GA, et al. Are vascular factors involved in glaucomatous damage[J]Aust N Z J Ophthalmol, 1999, 27(5): 354-356.

[5] Demailly P, Jones L, Parker RA, et al. Do patients with low tension glaucoma have particular cardiovascular characteristics[J]? Ophthalmologica, 1984, 188(2): 65-75.

[6] Graham SL, Drance SM, Emond SK, et al. Nocturnal hypotension: role in glaucoma progression[J]. Surv Ophthalmol, 1999, 43 (Suppl 1): S10-16.

[7] Flammer J, Greenspan SL,Von Stetten E,et al.Vascular dysregulation: a principal risk factor for glaucomatous damage[J]? J Glaucoma, 1999, 8(3): 212-219.

[8] Flammer J, Pache M, Resink T.Vasospasm, its role in the pathogenesis of diseases with particular reference to the eye[J]. Prog Retin Eye Res, 2001, 20(3): 319-349.

[9] 宋愈, 包貴生,王守靜.彩色多普勒超聲觀測青光眼血流動力學(xué)變化[J]. 美中國際眼科雜志, 2001,3:73-79.

[10] Orgul S, Van Buskirk EM, Cioffi GA, et al. An endothelin-1 induced model of optic nerve ischemia in the rabbit[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1996, 37(9): 1860-1869.

[11] Weinstein BI, Fukaya Y, Araie M, et al. Decreased 3 alpha-hydroxysteroid dehydrogenase activity in peripheral blood lymphocytes from patients with primary open angle glaucoma[J]. Exp Eye Res, 1996, 62(1): 39-45.

[12] Duijm HF, TJ vanden Berg, Greve EL. A comparison of retinal and choroidal hemodynamics in patients with primary open-angle glaucoma and normal-pressure glaucoma[J]. Am J Ophthalmol, 1997, 123(5): 644-656.

[13] 趙明慧,王小兵, 鄒俊. 前列腺素類藥物治療青光眼的臨床評估[J]. 世界臨床藥物, 2006,35(7): 409-412.

[14] Geyer O, Tamaki Y, Kanno M, et al. Acute effect of latanoprost on pulsatile ocular blood flow in normal eyes[J]. Am J Ophthalmol, 2001, 131(2): 198-202.

[15] Ishii K, Tomidokoro A, Nagahara M, et al. Effects of topical latanoprost on optic nerve head circulation in rabbits, monkeys, and humans[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2001, 42(12): 2957-2563.

[16] Liu CJ, Von Stetten E, Emond S K, et al. Effect of latanoprost 0.005% and brimonidine tartrate 0.2% on pulsatile ocular blood flow in normal tension glaucoma[J]. Br J Ophthalmol, 2002, 86(11): 1236-1239.

[17] Stjernschantz J, Greenspan SL, Von Stetten E, et al. Microvascular effects of selective prostaglandin analogues in the eye with special reference to latanoprost and glaucoma treatment[J]. Prog Retin Eye Res, 2000, 19(4): 459-496.

[18] Astin M, Stjernschantz J, Selen G. Role of nitric oxide in PGF2 alpha-induced ocular hyperemia[J]. Exp Eye Res, 1994, 59(4): 401-407.

[19] Ishii K, Astin M, Araie M. Effect of topical latanoprost-timolol combined therapy on retinal blood flow and circulation of optic nerve head tissue in cynomolgus monkeys[J]. Jpn J Ophthalmol, 2000, 44(3): 227-234.

[20] Vetrugno M, Stjernschantz J, Selen G, et al. Latanoprost 0.005% in POAG: effects on IOP and ocular blood flow[J]. Acta Ophthalmol Scand Suppl, 1998,227: 40-41.

[21] McKibbin M, Resul B, Menage MJ. The effect of once-daily latanoprost on intraocular pressure and pulsatile ocular blood flow in normal tension glaucoma[J]. Eye (Lond), 1999, 13 ( Pt 1): 31-34.

[22] Georgopoulos GT, Rorabeck CH, Waddell J P, et al.The short-term effect of latanoprost on intraocular pressure and pulsatile ocular blood flow[J]. Acta Ophthalmol Scand, 2002, 80(1): 54-58.