劉雯婷 沈念慈 朱力 丁怡 武蓉

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院眼科 上海 200040)

高眼壓癥(ocular hypertension，OHT)是指眼壓>21 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)但無青光眼性眼底及視神經(jīng)損傷表現(xiàn)的特殊人群[1]。原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma, POAG)是一種慢性、進(jìn)行性的視神經(jīng)病變,病理性高眼壓是造成視神經(jīng)損傷的重要因素之一，其特征是獲得性視神經(jīng)萎縮與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其軸突丟失,其眼壓升高時房角始終保持開放[2-3]。眼壓升高一直被認(rèn)為是青光眼進(jìn)展的主要危險因素[4]，相關(guān)研究[5]報道眼壓每升高1 mmHg，青光眼發(fā)生的風(fēng)險將增加12%。研究發(fā)現(xiàn)，約有9.5%的OHT患者在其一生中最終會發(fā)展至青光眼性視神經(jīng)損傷[6]，但并非所有的OHT人群均會最終發(fā)展至青光眼[7]。關(guān)于OHT是否會發(fā)展為POAG及OHT患者是否需要進(jìn)行干預(yù)性防治等一直是青光眼防治中的難題[8-9]，因此將潛在的早期POAG患者從龐大的OHT人群中盡早進(jìn)行識別并加強(qiáng)嚴(yán)密隨訪對于后續(xù)防治其發(fā)生不可逆性的嚴(yán)重青光眼視神經(jīng)損傷具有重要意義。我們通過對OHT及POAG患者進(jìn)行24 h晝夜眼壓監(jiān)測，深入分析2組的眼壓變化規(guī)律以期發(fā)現(xiàn)2組患者在眼壓波動方面的異同點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月～2019年3月在我科門診2次測量眼壓均>21 mmHg的患者，分別行雙眼眼底、中央角膜厚度(corneal central thickness, CCT; NIDEK CEM-530，日本)、自動靜態(tài)視野(Octopus 900,瑞士)及光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography，OCT； Zeiss CIRRUS HD-OCT 500,德國)檢查。根據(jù)視野及OCT檢查結(jié)果判定是否存在青光眼性視神經(jīng)損傷改變，從而進(jìn)行分組。52例(104眼)眼壓升高但未檢查出青光眼性視神經(jīng)損傷表現(xiàn)的患者納入OHT組，38例(76眼)眼壓升高伴有典型青光眼性視神經(jīng)損傷并排除顱內(nèi)病變后的患者納入POAG組。OHT患者的入組標(biāo)準(zhǔn)參照GDG[9](Guideline Development Group)指南：①房角開放；②未治療情況下至少一眼測量眼壓>21 mmHg；③未出現(xiàn)典型青光眼視野缺損；④ OCT未檢測到神經(jīng)纖維層缺損；⑤未出現(xiàn)典型的青光眼視乳頭改變，如青光眼視杯擴(kuò)大、盤沿變窄等；⑥除外繼發(fā)性眼壓升高，如眼外傷、葡萄膜炎等。POAG組患者的入組標(biāo)準(zhǔn)[2]：① 未治療情況下至少一眼測量眼壓>21 mmHg；②青光眼性視乳頭損害和(或)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層缺損；③青光眼性視野缺損；④前房角開放；⑤無引起視盤和視野改變的其他眼病和全身疾病。門診確診的OHT及POAG患者在2周內(nèi)于我院入院行24 h眼壓測量。

1.2 研究方法

1.2.1 24 h眼壓測量 參考24 h眼壓監(jiān)測規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)[10]，采用傳統(tǒng)24 h眼壓監(jiān)測方法，晝夜均采用坐位眼壓測量。由同一檢測人員使用非接觸性眼壓計(jì)(NIDEK NT-510，日本)測量眼壓，每個時間點(diǎn)眼壓測量3次取平均值，時間點(diǎn)從早晨9時開始每隔2 h測量眼壓1次(分別為9時、11時、13時、15時、17時、19時、21時、23時、1時、3時、5時、7時)，晚上21時測完眼壓后熄燈睡覺，23時至次日晨5時為喚醒后即刻坐位眼壓。首次9時眼壓使用非接觸眼壓計(jì)測量后，立即行Goldmann眼壓計(jì)測量壓平眼壓值。眼壓矯正值定義為非接觸眼壓計(jì)的眼壓值減去Goldmann眼壓計(jì)的壓平眼壓值，并將其余各時間點(diǎn)的非接觸眼壓計(jì)測得眼壓值進(jìn)行矯正后記錄為最終的眼壓值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.2 主要觀察指標(biāo)

1)平均眼壓值：12次的眼壓測量矯正值取算術(shù)平均值。

2)峰值眼壓及時間點(diǎn)。12次眼壓測量矯正值中的最大值及出現(xiàn)的時間點(diǎn)。如果2個或以上時間點(diǎn)的眼壓值相同且最大，則分別計(jì)算這幾個時間點(diǎn)前后相鄰2個時間點(diǎn)的眼壓值之和，選擇相加和值最大的時間點(diǎn)記錄為峰值時間點(diǎn)。

3)谷值眼壓及時間點(diǎn)。12次眼壓測量矯正值中的最小值及出現(xiàn)的時間點(diǎn)。如果最小眼壓測量值出現(xiàn)在2個或以上時間點(diǎn)時，按照最大值之間點(diǎn)選擇方法，選擇和值最小的時間點(diǎn)記錄為谷值時間點(diǎn)。

4)晝夜眼壓波動值。12次眼壓測量矯正值中的最大值和最小值的差值。

5)雙眼壓差:同一患者雙眼的晝夜眼壓波動值進(jìn)行比較，較大眼別的晝夜眼壓波動值減去較小眼別的晝夜眼壓波動值所得的差值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及CCT 本研究共納入52例(104眼)OHT患者及38例(76眼)POAG患者，2組的基礎(chǔ)資料及CCT見表1。2組患者的年齡及性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OHT組的CCT較POAG組明顯增厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 一般資料與中央角膜厚度

2.2 平均眼壓、峰值及谷值眼壓，晝夜眼壓波動值及雙眼壓差 OHT及POAG 2組患者的平均眼壓、峰值及谷值眼壓，晝夜眼壓波動值及雙眼眼壓差值見表2。POAG較OHT組在平均眼壓、峰值及谷值眼壓均有明顯升高，單眼晝夜眼壓波動及雙眼眼壓差均有明顯增大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 平均眼壓、峰值及谷值眼壓、晝夜眼壓波動及雙眼壓差/mmHg

2.3 各時間點(diǎn)頻數(shù)分布 OHT組峰值眼壓及谷值眼壓時間點(diǎn)的峰時頻數(shù)分布如下：在12個時間點(diǎn)中，峰值眼壓頻數(shù)分布最多的3個時間點(diǎn)分別為3時、9時、5時，構(gòu)成比分別為22.12%(23/104)、17.31%(18/104)、14.42%(15/104)；谷值眼壓頻數(shù)分布最多的3個時間點(diǎn)分別為21時、23時、19時，構(gòu)成比分別為22.12%(23/104)、15.38%(16/104)、13.46%(14/104)。見圖1、2。POAG組的峰值眼壓及谷值眼壓時間點(diǎn)的峰時頻數(shù)分布如下：在12個時間點(diǎn)中，峰值眼壓頻數(shù)分布最多的3個時間點(diǎn)分別為3時、5時、1時，構(gòu)成比分別為28.95%(22/76)、26.32%(20/76)、22.37%(17/76)；谷值眼壓頻數(shù)分布最多的3個時間點(diǎn)分別為21時、19時、17時，構(gòu)成比分別為32.89%(25/76)、21.05%(16/76)、13.16%(10/76)。見圖3、4。2組比較，OHT組及POAG組的峰值眼壓均集中于3～5時時間段內(nèi)，而較POAG組完全集中于凌晨時間段不同的是，OHT組除了凌晨時間段外尚有另一高峰出現(xiàn)在早晨9時左右。2組的谷值眼壓均集中于17～23時時間段內(nèi)，位于21時的頻數(shù)在2組中均占比最大。

圖1 OHT組峰值眼壓時間點(diǎn)頻數(shù)分布圖

圖2 OHT組谷值眼壓時間點(diǎn)頻數(shù)分布圖

圖3 POAG組峰值眼壓時間點(diǎn)頻數(shù)分布圖

圖4 POAG組谷值眼壓時間點(diǎn)頻數(shù)分布圖

2.4 晝夜眼壓波動及雙眼壓差分布 根據(jù)晝夜眼壓波動將單眼晝夜眼壓波動分為3組，晝夜眼壓波動≤5 mmHg為低波動組，5 mmHg<晝夜眼壓波動<8 mmHg為中波動組，晝夜眼壓波動≥8 mmHg為高波動組。OHT組位于中波動組的占比最大，為54.81%(57/104)，POAG組位于高波動組的占比最大，為53.95%(41/76)。見表3。OHT及POAG組在低、中、高波動3組中占比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

將雙眼眼壓差分為2組，≤2 mmHg為雙眼低壓差組，>2 mmHg為雙眼中高壓差組。OHT組及POAG組的雙眼眼壓差值位于低壓差組中所占比例均較中高壓差組多，占比分別為78.85%(41/52)和57.89%(22/38)。見表4。但2組在雙眼壓差占比分布的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 OHT及POAG組的晝夜眼壓波動分布及占比(mmHg)

表4 OHT及POAG組的雙眼壓差分布及占比(mmHg)

2.5 24 h眼壓檢查的臨床指導(dǎo)意義 經(jīng)過24 h眼壓測量后，OHT組中有16例患者24 h眼壓波動異常(晝夜眼壓波動>8 mmHg或雙眼壓差>4 mmHg)，占所有患者的30.77%(16/52)。16例患者中，單眼晝夜眼壓波動>8 mmHg者8例(16眼)，其中1例雙眼壓差>4 mmHg，雙眼壓波動>8 mmHg有8例(16眼)。根據(jù)24 h眼壓波動是否存在異常，將原先52例OHT患者細(xì)分為24 h眼壓波動正常(OHT-A)組36例(72眼)及24 h眼壓波動異常(OHT-B)組16例(32眼)，其中OHT-B組較OHT-A組的平均眼壓、峰值眼壓均略有增高，OHT-A組的CCT較OHT-B組更厚，但組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OHT-B組的晝夜眼壓波動高于OHT-A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與OHT-B組患者的谷值眼壓較低而導(dǎo)致了更大的晝夜眼壓波動有關(guān)，OHT-B組的谷值眼壓甚至低于OHT-A組。見表5。

經(jīng)過24 h眼壓測量后，POAG組中29例患者表現(xiàn)為晝夜眼壓波動>8 mmHg或雙眼壓差>4 mmHg，占所有患者的76.32%(29/38)。29例晝夜眼壓波動>8 mmHg的患者中，單眼波動>8 mmHg者16例(32眼)，其中2例雙眼壓差>4 mmHg，雙眼波動>8 mmHg有13例(26眼)。根據(jù)24 h眼壓測量中是否存在晝夜眼壓波動或雙眼眼壓差增大將原先的POAG組細(xì)分為眼壓波動異常組29例(58眼)及眼壓波動正常組9例(18眼)，比較發(fā)現(xiàn)眼壓波動異常組較正常組患者平均眼壓、峰值眼壓增高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而波動異常組的晝夜眼壓波動明顯大于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與異常組患者的谷值眼壓較低而導(dǎo)致了更大的晝夜眼壓波動有關(guān)，異常組的谷值眼壓甚至低于正常組，差異同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表6。

表5 OHT-A組及OHT-B組各項(xiàng)眼壓比較

表6 POAG組中波動異常組及正常組的各項(xiàng)眼壓值及角膜厚度比較

將OHT組中經(jīng)24 h眼壓監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)眼壓波動異常的16例患者記為OHT-B組，與原POAG組進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，POAG組的平均眼壓、峰值眼壓、谷值眼壓較OHT-B組均有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。POAG組的CCT薄于OHT-B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組的眼壓波動基本接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表7。

表7 POAG組與OHT-B組各項(xiàng)眼壓值及角膜厚度比較

3 討論

眼壓具有晝夜波動性和節(jié)律性，單次測量并不能充分反映總體的眼壓變化情況，24 h眼壓監(jiān)測能較全面地反映晝夜的眼壓波動，可以為青光眼的診斷及治療提供較多有價值的參考信息。

與正常人群的CCT相比，POAG組患者的CCT與之相近，而OHT組患者的CCT則明顯增厚。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果均提示OHT患者的CCT較正常人群及POAG患者更厚，推測OHT患者的眼壓升高與CCT增加導(dǎo)致的眼壓測量值偏高密切相關(guān)。CCT測量應(yīng)作為青光眼診斷前的常規(guī)檢查, 并根據(jù)CCT值進(jìn)行相應(yīng)的眼壓校正，通過校正眼壓可避免部分CCT明顯增厚的OHT患者被當(dāng)做青光眼而進(jìn)行不必要的治療[11-13]。

肖明等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，正常人群24 h眼壓監(jiān)測的平均眼壓為13.5 mmHg，峰值眼壓為15.9 mmHg，谷值眼壓為11.2 mmHg，眼壓波動為4.6 mmHg。與正常人群的眼壓值進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，本研究中2組患者的平均眼壓、峰值眼壓、谷值眼壓及眼壓波動較正常人群均有升高，而且POAG組患者的平均眼壓、峰值眼壓、谷值眼壓及眼壓波動均高于OHT組。在正常人群、OHT及POAG患者中，正常人群的各項(xiàng)眼壓均最低，而POAG患者的則最高，提示在影響青光眼患者視神經(jīng)功能的諸多因素中，高眼壓是視神經(jīng)進(jìn)行性損害的最主要且最直接的危險因素，也提示降低眼壓是干預(yù)治療最重要且有效的手段。

單眼晝夜眼壓波動比較中，OHT患者的晝夜眼壓波動大于正常人群，但明顯低于POAG患者。從具體分布情況來看，約半數(shù)OHT患者的晝夜眼壓波動位于5～8 mmHg內(nèi)，而大部分POAG患者的眼壓波動>8 mmHg。同樣POAG組的晝夜眼壓波動較OHT-B組也明顯增大。以上均提示，除了眼壓絕對值升高外，晝夜眼壓波動增加同樣是青光眼病情進(jìn)展的主要危險因素，正常人群至OHT到POAG中，呈現(xiàn)逐步遞升的趨勢[15-16]。

由于同一檢測對象的雙眼CCT一般不會有較大差異，正常人群的雙眼眼壓對稱性較高，因此一般人群雙眼眼壓差較小。比較POAG與OHT 2組發(fā)現(xiàn)雙眼眼壓差≤2 mmHg的患者均超過半數(shù)，但雙眼眼壓差在≤2 mmHg及>2 mmHg的分布占比中仍存在差異，提示早期POAG患者的發(fā)病可能以單眼眼壓先升高而后逐漸進(jìn)展到雙眼眼壓的對稱性明顯升高為主。

峰值眼壓時間點(diǎn)的分布中，本研究結(jié)果顯示2組患者的平均峰值眼壓多集中于凌晨時間段內(nèi)，與肖明等[14]的POAG患者及正常人群峰值眼壓分布在凌晨4時的情況接近。由于峰值眼壓位于夜間時間段的患者較難通過門診檢查發(fā)現(xiàn)，這部分患者比較容易漏診，因此白天門診工作時間的單次眼壓測量往往不能很好地反映患者的整體眼壓情況，由此可見24 h眼壓測量的重要性。在谷值眼壓時間點(diǎn)的分布中，發(fā)現(xiàn)2組患者的平均谷值眼壓集中于夜晚19～23時的時間段內(nèi)，與肖明等[14]的POAG患者及正常人群的谷值眼壓分布在夜晚20時也較為接近。說明正常人群、OHT及POAG患者的眼壓波動均呈現(xiàn)夜間21時左右到達(dá)低點(diǎn)，而后持續(xù)升高，在凌晨上升到高峰。POAG患者的眼壓波動分布情況與正常及OHT人群相比，未發(fā)現(xiàn)有特征性的改變，提示即使眼壓進(jìn)行性升高，仍遵循一般的晝夜節(jié)律，以凌晨高、傍晚低為主要特征，可能與夜間體位改變后眼壓升高有關(guān)[17]。

門診視野及OCT檢查未發(fā)現(xiàn)有青光眼視神經(jīng)損傷表現(xiàn)而診斷為OHT的患者中，行24 h眼壓監(jiān)測后約1/3患者發(fā)現(xiàn)存在眼壓波動異常，這是否為OHT發(fā)生視神經(jīng)損傷可能的提示征象？此類患者是否為未來可能發(fā)展為POAG的高危人群？值得進(jìn)一步觀察隨訪。OHT患者早期行24 h眼壓監(jiān)測可能有助于更為早期篩選出POAG的高危人群，對于此類高危人群應(yīng)予以更高度的重視，加強(qiáng)定期隨訪。根據(jù)有無異常分組得到的OHT-A組及OHT-B組患者的各項(xiàng)資料比較發(fā)現(xiàn)，2組的平均及峰值眼壓無明顯差異，而OHT-B組的晝夜眼壓波動值卻較OHT-A組明顯增大。在POAG組中約2/3患者24 h眼壓監(jiān)測均能發(fā)現(xiàn)眼壓波動異常。24 h眼壓監(jiān)測在POAG的診斷意義與視野及OCT所得出的POAG診斷一致性契合度頗高，提示24 h眼壓在POAG診斷中具有較高的敏感度和特異度，且與青光眼金標(biāo)準(zhǔn)診斷具有較高的一致性[18]。門診檢測到視野及視神經(jīng)青光眼性損傷的POAG組與未檢測到視野及視神經(jīng)青光眼性損傷而24 h眼壓波動異常的OHT-B組比較，POAG組的平均眼壓、峰值眼壓及谷值眼壓均有明顯增高，而在單眼晝夜眼壓波動方面，2組間比較無明顯差異。以上2點(diǎn)均提示青光眼的早期階段眼壓改變以晝夜波動增大為主，多表現(xiàn)為晝夜的某個時間點(diǎn)眼壓升高，而非所有時間點(diǎn)眼壓升高，隨著病情的進(jìn)展才逐漸發(fā)展為持續(xù)性高眼壓。

由于本實(shí)驗(yàn)入組的POAG組患者病例數(shù)較OHT組偏少，對于2組的平衡性有所影響。此外，本研究納入的POAG患者未進(jìn)行明確分期，因早、中、晚期POAG患者眼壓波動存在差異，OHT與早期POAG相比較意義更大。因此本研究尚存在不足之處，可在后續(xù)研究中繼續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并就POAG分期為早期的患者與OHT患者的24 h眼壓各項(xiàng)眼壓及波動與視野、視神經(jīng)的各項(xiàng)檢測值進(jìn)行深入分析，挖掘其內(nèi)在相關(guān)性。