楊志勇,許 靜

急性缺血性卒中發(fā)生后的早期快速干預(yù)能減輕缺血性腦損害,并有利于卒中患者的功能康復(fù)。雖然組織型纖溶酶原激活物 (tissue plasminogen activator,t-PA)溶栓用于急性缺血性卒中的治療,但嚴(yán)格的時間窗、潛在的出血危險及昂貴的價格,限制了其普遍應(yīng)用,即使在美國,也僅有不到 5%的缺血性卒中患者能及時接受溶栓治療[1]。因此需要探索更廣泛的治療途徑。

以往的研究提示在完全缺血核心的周圍區(qū)域,可能因血流相對減少而存在有部分活性的神經(jīng)元,即所謂的缺血半暗帶,如果藥物及時到達(dá)缺血半暗帶能夠預(yù)防梗死的進(jìn)展[2]。針對這一發(fā)病機制,急性缺血性卒中的藥物治療可簡單分為抗血栓藥物包括溶栓劑、抗凝劑、抗血小板藥物和神經(jīng)保護藥物如自由基清除劑,其中最廣泛應(yīng)用的是依達(dá)拉奉。在動物模型和臨床試驗中發(fā)現(xiàn)[3-4],依達(dá)拉奉通過抑制神經(jīng)細(xì)胞死亡及減輕再灌注損傷而具有神經(jīng)保護作用,并可能延長腦梗死的治療時間窗,很有希望在將來與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用,為卒中有效的治療提供新的途徑。本研究調(diào)查依達(dá)拉奉對腔隙梗死患者的短期療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)腔隙梗死癥狀出現(xiàn)在24h內(nèi);(2)表現(xiàn)出腔隙綜合征的各項癥狀,包括面部和上下肢出現(xiàn)運動或感覺障礙及構(gòu)音/吞咽困難者;(3)年齡 ＞20歲。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)腎功能不全,血清肌酐 ＞1.5mg/dl;(2)心源性腦栓塞;(3)顱內(nèi)出血;(4)TIA或腔隙綜合征迅速自行緩解。(5)意識障礙;(6)失語、凝視障礙/共濟失調(diào),提示大腦皮質(zhì)或小腦損害。

1.2 研究對象 選取 2007年 12月—2010年 1月連續(xù)收治的155例腔隙梗死患者。腔隙梗死的診斷根據(jù) TOAST系統(tǒng)[5],所有患者在住院時均接受腦 CT檢查以排除腦出血,并于入院后 24h內(nèi)進(jìn)行 MRI檢查以明確腔隙梗死的病灶。有常規(guī)臨床腔隙綜合征表現(xiàn)之一且 CT結(jié)果陰性或 MRI顯示在皮質(zhì)下或腦干部位的梗死病灶直徑≤2.0cm作為腔隙梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男 98例,女 57例,年齡 36～86歲,平均年齡 (67.4±13.0)歲,均為首次發(fā)生卒中,且在癥狀出現(xiàn)的 24h之內(nèi)入院接受治療。所有患者均未接受 t-PA溶栓治療和血管內(nèi)介入干預(yù)性治療。

1.3 分組方法 155名腔隙梗死患者分為依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組。依達(dá)拉奉組 85例中,男 57例,女 28例,年齡 38～86歲,平均年齡 (69.6±10.8)歲;常規(guī)治療組 70例中,男41例,女 29例,年齡 36～84歲,平均 (67.3±11.3)歲。兩組性別、年齡之間無明顯差異 (見表1)。

1.4 治療方案 所有患者均接受常規(guī)劑量的奧扎格雷鈉、阿加曲班或降纖酶靜脈滴注并同時口服抗血小板藥物等常規(guī)治療。卒中的危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病等,均被進(jìn)行相應(yīng)處理。依達(dá)拉奉組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加用依達(dá)拉奉 30mg溶于 100m l0.9%氯化鈉溶液,≥30min輸注完畢,12h后重復(fù)應(yīng)用,療程 4～14d,平均 (9.66±2.9)d。

1.5 評估標(biāo)準(zhǔn) 所有患者在入院時接受美國國立衛(wèi)生院卒中量表[6](national institute of health stroke scale,NIHSS)評分,計算每一項癥狀 NIHSS評分的變化,在出院時 NIHSS0被定義為癥狀治愈,NIHSS評分≥1被定義為不完全恢復(fù)。NIHSS評分共有 11大項,評分 0～42分。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 分析軟件用 SPSS13.0,計數(shù)資料采用 χ2檢驗,以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組 NIHSS評分的比較 依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組患者均表現(xiàn)出各種腔隙綜合征的主要癥狀,表現(xiàn)在面癱、上下肢運動能力、感覺和構(gòu)音障礙等方面一項或多項異常。治療后,兩組內(nèi)各項腔隙梗死癥狀的 NIHSS評分均減少,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.01,見表2)。

2.2 NIHSS0患者數(shù)量的比較 治療后,腔隙癥狀NIHSS評分為 0,提示功能的完全恢復(fù),NIHSS0患者的數(shù)量在治療前后比較顯示依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組之間無明顯差異 (P＞0.05,見表3)。

表1 兩組患者一般情況比較Table1 Comparison of general situations between two groups

表2 依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組 NIHSS評分的減少 (±s)Table2 Comparison ofNIHSSscore between two groups

表2 依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組 NIHSS評分的減少 (±s)Table2 Comparison ofNIHSSscore between two groups

注:NIHSS為美國國立衛(wèi)生院卒中量表

NIHSS評分 依達(dá)拉奉組NIHSS評分減少 P值常規(guī)治療組NIHSS評分減少 P值面癱 0.38±0.53 ＜0.01 0.27±0.45 ＜0.01上肢運動 1.51±0.75 ＜0.01 1.10±0.71 ＜0.01下肢運動 1.59±0.85 ＜0.01 1.31±0.71 ＜0.01感覺 0.19±0.39 ＜0.01 0.09±0.28 ＜0.05構(gòu)音障礙 0.16±0.37 ＜0.01 0.16±0.37 ＜0.01 NIHSS總分 3.82±1.54 ＜0.01 2.93±1.20 ＜0.01

表3 依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組NIHSS0的數(shù)量 〔n(%)〕Table3 The number of NIHSS0 in two groups

2.3 兩組之間 NIHSS評分減少的比較 對常規(guī)治療組和依達(dá)拉奉組之間 NIHSS評分減少進(jìn)行分析,顯示在感覺、上肢運動能力的恢復(fù)方面,依達(dá)拉奉組有明顯優(yōu)勢 (P＜0.05,見表4)。

表4 依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組治療后 NIHSS評分變化Table4 Comparison of NIHSSscore between two groupsafter treatment

3 討論

有研究顯示依達(dá)拉奉在急性缺血性卒中治療中的有效性,包括腔隙梗死和腦栓塞等[3,7-8]。本研究顯示無論是依達(dá)拉奉還是常規(guī)的抗血小板治療,均能夠改善急性腔隙梗死患者的臨床癥狀,尤其是運動性功能的恢復(fù)方面,包括面癱、構(gòu)音障礙和上、下肢癱瘓。雖然運動障礙對卒中患者的日常生活和工作能力影響超過其他方面的神經(jīng)功能缺損如感覺、構(gòu)音障礙和其他神經(jīng)功能缺損,但后者也影響卒中患者的生活質(zhì)量,我們的研究結(jié)果顯示依達(dá)拉奉對感覺異常和上肢運動功能恢復(fù)方面比常規(guī)的抗血小板治療有更明顯的優(yōu)勢。雖然在入院時和出院時,兩組之間在 NIHSS0的數(shù)量比較沒有顯著的差別。

依達(dá)拉奉通過清除自由基,抑制脂質(zhì)過氧化;通過抑制氧化劑損害腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和腦細(xì)胞,具有神經(jīng)保護效應(yīng)。在體外實驗,藥理學(xué)研究顯示依達(dá)拉奉抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞損害[9];在體內(nèi)實驗中,腦缺血動物模型 (大鼠)靜脈應(yīng)用依達(dá)拉奉抑制腦水腫,預(yù)防梗死擴展,改善神經(jīng)病學(xué)癥狀且減輕遲發(fā)的神經(jīng)元死亡[10]。

在腦梗死時自由基清除劑的神經(jīng)保護機制可能如下[11]:在腦梗死時氧自由基是導(dǎo)致神經(jīng)元損害有重要因素。腔隙梗死主要由于是腦動脈深穿支的阻塞,病灶主要分布于腦白質(zhì),此處有大量髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞的存在,其中富含脂質(zhì)和鐵離子等,尤其易產(chǎn)生大量的氧自由基。依達(dá)拉奉是小分子量的自由基清除劑,血腦屏障通過率估計在 60%左右[12],靜脈應(yīng)用后可以清除腦內(nèi)過多的具有細(xì)胞毒性的羥自由基和脂質(zhì)過氧化物,因此降低缺血性半暗帶羥自由基水平的增加,導(dǎo)致神經(jīng)元損害程度的減少。其次,通過抑制脂質(zhì)過氧化和氧化性 DNA損害介導(dǎo)抗氧化效應(yīng),因而具有神經(jīng)保護作用。其他機制包括通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性和抑制過亞硝酸鹽類產(chǎn)生,減少一氧化氮合成酶活性,達(dá)到抗炎效應(yīng);通過抑制 Fas/FasL信號通路基因表達(dá)和通過 Bax/Bcl-2依賴的抗凋亡機制使神經(jīng)元免于凋亡,以保護缺血神經(jīng)元[11]。另外,在動物模型和急性腦缺血患者,依達(dá)拉奉抑制缺氧/缺血條件下的腦水腫,這可能歸功于依達(dá)拉奉抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)[13]。

經(jīng)驗性治療的證據(jù)提示奧扎格雷在非栓塞性缺血性卒中治療方面至少和依達(dá)拉奉一樣有效[14-15]。但我們的研究顯示依達(dá)拉奉比單獨應(yīng)用抗凝和抗血小板治療有更佳的結(jié)果。尤其是在感覺異常和上肢功能恢復(fù)方面。在所有腔隙綜合征的癥狀亞組,依達(dá)拉奉均顯示可量化的改善效應(yīng)。

依達(dá)拉奉不影響血液凝固性、血小板聚集、纖溶或出血時間,沒有出血的額外風(fēng)險。因此在與纖溶制劑和抗血小板制劑聯(lián)合治療時,通過清除再灌注損害相關(guān)的自由基,導(dǎo)致治療時間窗的延長。

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