劉建萍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥劑科，北京市100045)

據(jù)聯(lián)合國兒童基金會(huì)的估計(jì)，2007年約有1000萬5歲以下兒童死亡，其中半數(shù)以上死亡兒童并不是因?yàn)橛缅e(cuò)了藥物，他們使用的恰恰是安全的兒童專用基本藥物。世界衛(wèi)生組織的另一篇報(bào)告支持了這種說法，報(bào)告中提到:“對(duì)于某些藥物在兒童中產(chǎn)生的效果還知之甚少。這種情況部分原因是由于在兒童中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)比在成人中要少。據(jù)世衛(wèi)組織公布的2005年調(diào)查研究，具有潛在危害的藥物治療錯(cuò)誤在兒童中更常見，可能比成人多2倍[1]?！甭?lián)合國和世界衛(wèi)生組織只作了統(tǒng)計(jì)，并沒有分析原因。原因究竟是什么？這是當(dāng)前全世界醫(yī)藥界，尤其是兒科面臨的亟待解決的重大課題。筆者認(rèn)為所謂“安全”的藥物并不安全，重要原因是用藥劑量過大。醫(yī)師們?cè)谥委熜杭膊r(shí)，肯定是根據(jù)藥品說明書嚴(yán)格定量的，那么何以見得是劑量過大呢？對(duì)這個(gè)關(guān)鍵問題筆者是這樣認(rèn)識(shí)的:機(jī)體對(duì)藥物的需求量與體質(zhì)量和體表面積之間不是確定性的函數(shù)關(guān)系，而是非確定性的相關(guān)關(guān)系，即體質(zhì)量相同、體表面積相同的人由于生理病理狀態(tài)的不同，機(jī)體對(duì)藥物的實(shí)際需求量也是不一樣的，完全按說明書給藥不可避免地存在誤差，誤差過大就可能導(dǎo)致死亡。鑒于此，本文提出黃金區(qū)域法，擬用以應(yīng)對(duì)用藥劑量盲區(qū)。

1 黃金區(qū)域法闡釋

每個(gè)機(jī)體需要的準(zhǔn)確劑量對(duì)我們來講是一個(gè)盲區(qū)，如何縮小需要量與使用量之間的誤差是當(dāng)務(wù)之急。就此問題本文提出一個(gè)縮小用藥誤差的簡(jiǎn)便實(shí)用的方法——黃金區(qū)域法。為了在理論上闡明這個(gè)方法的意義，有必要先引出黃金區(qū)域的概念。0.618(即(－1)/2的近似值)比1，是2500多年前古希臘學(xué)者畢達(dá)哥拉斯提出的，當(dāng)時(shí)稱作黃金分割(Golden section)比例。現(xiàn)在進(jìn)一步研究，提出了一個(gè)新的概念——黃金分割區(qū)域，簡(jiǎn)稱黃金區(qū)域[2]。在指定范圍0～1內(nèi)，從小到大的黃金分割點(diǎn)是0.618，從大到小的黃金分割點(diǎn)是0.382，這2個(gè)點(diǎn)之間的區(qū)域稱作黃金區(qū)域。下面用數(shù)學(xué)知識(shí)闡釋黃金區(qū)域法的理念。

將機(jī)體需要藥物劑量的經(jīng)驗(yàn)范圍映射到[0，1]區(qū)間，0和1是2個(gè)極端情況，可以認(rèn)為需要量在[0，1]區(qū)間上的概率幾乎達(dá)到1。[0，1]區(qū)間的黃金區(qū)域是0.382～0.618，這個(gè)區(qū)域的長度是0.618－0.382＝0.236，不到[0，1]區(qū)間的1/4?？梢园堰@2個(gè)黃金分割點(diǎn)設(shè)置為正態(tài)分布曲線即鐘形曲線的2個(gè)拐點(diǎn)的橫坐標(biāo)，理由如下:由于真實(shí)需求量受到生理、病理復(fù)雜過程的眾多因素影響，而這么多因素可以看作是互相獨(dú)立的，每一個(gè)因素又不起到絕對(duì)主導(dǎo)作用，根據(jù)中心極限定理，真實(shí)需要量作為隨機(jī)變量可以認(rèn)為它服從正態(tài)分布。正態(tài)分布的2個(gè)參數(shù)是數(shù)學(xué)期望μ和標(biāo)準(zhǔn)差σ。隨機(jī)變量的數(shù)學(xué)期望μ＝0.5，標(biāo)準(zhǔn)差σ＝(0.618－0.382)/2≈0.12。為什么可以認(rèn)為σ≈0.12呢？因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)范圍[0，1]區(qū)間上分布的概率可認(rèn)為達(dá)到0.9999，根據(jù)概率知識(shí)，這個(gè)區(qū)間包含了以μ＝0.5為中心的μ±4.3σ區(qū)間(μ±5σ區(qū)間上的概率通常認(rèn)為是1)，而μ±σ區(qū)間上分布的概率為0.6826，該區(qū)間長為2σ；μ±4.3σ區(qū)間上分布的概率為0.9999，區(qū)間長為8.6σ＝1。注意這里的1是指總區(qū)間長(1－0＝1)，而非概率，所以σ＝1/8.6≈0.12，因此設(shè)置σ為0.12是有道理的。其正態(tài)分布曲線如圖1所示。

圖1 正態(tài)分布曲線(陰影部分面積為概率)Fig 1Normal distribution curve(shaded area indicates the probability)

2 用黃金區(qū)域法解決藥用植物(傳統(tǒng)中藥)劑量中的極端誤差問題

現(xiàn)今醫(yī)藥市場(chǎng)上中藥制劑是一個(gè)熱門，中藥西制似乎已經(jīng)解決了劑量問題，實(shí)則不然。由于中藥存在生物變異，多數(shù)情況又不能定向提純，試驗(yàn)的隨機(jī)誤差使劑量產(chǎn)生明顯的偏差。一方面，中藥材的產(chǎn)地和收割時(shí)間、栽培方法及管理方法不同，對(duì)藥材的質(zhì)量和有效物質(zhì)的含量都會(huì)產(chǎn)生影響，造成客觀上的誤差；另一方面，在用藥時(shí)中醫(yī)醫(yī)師對(duì)疾病的判斷和對(duì)劑量的選擇常常是根據(jù)自己的模糊認(rèn)識(shí)作出來的，造成主觀上的誤差。由于主客觀因素造成的誤差是相互獨(dú)立的，2個(gè)獨(dú)立隨機(jī)變量和的方差等于方差的和，因此形成更大的誤差。這個(gè)原因?qū)е聵?biāo)識(shí)劑量與真實(shí)劑量之間常常存在著偏差，這不僅不利于治療，而且會(huì)帶來嚴(yán)重的隱患。在此以中藥注射劑為例介紹用黃金區(qū)域法處理用藥劑量中的極端誤差問題的具體做法。

目前流通的中藥注射劑劑量都標(biāo)有明確的數(shù)值，但實(shí)際是不準(zhǔn)確的，應(yīng)該給出一個(gè)區(qū)間范圍。根據(jù)上述理論，這個(gè)范圍的0.382～0.618黃金區(qū)域上分布的概率大約可達(dá)70%。調(diào)整藥量在這個(gè)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，即在不到經(jīng)驗(yàn)范圍的1/4(0.236)內(nèi)調(diào)整。但中藥注射劑的劑量一般只給出1個(gè)標(biāo)識(shí)數(shù)，它雖然不準(zhǔn)卻也不是相差太大，通常把經(jīng)驗(yàn)范圍定在這個(gè)標(biāo)識(shí)數(shù)加減自身的50%，覆蓋范圍就很全面了，那么相應(yīng)的黃金區(qū)域則是標(biāo)識(shí)數(shù)加減自身的12%的范圍。在這個(gè)范圍內(nèi)對(duì)藥量進(jìn)行調(diào)整，可以增加不發(fā)生極端情況的概率保障。以上論述可以形成在黃金區(qū)域的2個(gè)端點(diǎn)情況的給藥方案，根據(jù)患者的病情醫(yī)師也可以在黃金區(qū)域內(nèi)其它點(diǎn)選擇給藥方案，方案依醫(yī)師用藥多少的傾向性而定[3]。利用以上方法可以減少主客觀因素造成偏差過大的傾向，既簡(jiǎn)便實(shí)用又比較有效。

3 用黃金區(qū)域法改善化學(xué)藥使用量和需要量之間偏差過大的問題

化學(xué)藥比之中藥有一個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)是劑量較為精準(zhǔn)。人類到20世紀(jì)30～40年代研制出磺胺類藥物和抗生素，其對(duì)于殺滅細(xì)菌、治療感染性疾病有著驚人的效果。生產(chǎn)這些藥物很快就解決了精確劑量的問題，但是從它誕生之日起就一直伴隨著藥物毒副作用和不良反應(yīng)。西方醫(yī)學(xué)正視這個(gè)問題，并且始終嚴(yán)肅認(rèn)真地對(duì)待。筆者認(rèn)為，除此之外還存在1個(gè)問題需要重視，即用藥劑量精準(zhǔn)和機(jī)體所需藥量精準(zhǔn)不是一回事，這是因?yàn)橥瑯拥募膊〔煌娜擞捎谏?、病理狀態(tài)的差異，所需藥物的治療量也存在著差異，用藥劑量產(chǎn)生的誤差可能是造成藥品不良反應(yīng)的重要原因。這就是聯(lián)合國報(bào)告中提到的兒童在正常用藥情況下高死亡率的原因。為什么兒童死亡率明顯高于成人呢？

生理方面，兒童時(shí)期處于不斷發(fā)育之中，年齡越小生長越快，所需營養(yǎng)物質(zhì)和液體總量相對(duì)都較成人高，但其消化力差，藥物反應(yīng)靈敏，更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)；病理方面，幼兒稍受疾病刺激或?qū)λ幬锊贿m應(yīng)即可出現(xiàn)異常血象，如有核紅細(xì)胞增多等，肝、脾也可腫大，回復(fù)到胎兒造血狀態(tài)；免疫方面，嬰兒時(shí)期對(duì)不少感染性疾病易感，受環(huán)境因素影響也非常明顯，這個(gè)時(shí)期發(fā)病率都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過成人時(shí)期；治療方面，兒童時(shí)期新陳代謝旺盛，藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的過程一般比成人快，小兒體液占體質(zhì)量的比例較成人大，水鹽轉(zhuǎn)換率高，對(duì)藥物異常敏感，極易出現(xiàn)水和電解質(zhì)的調(diào)節(jié)失衡，這種失衡又直接影響藥物的吸收和代謝，加之小兒消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝及腎功能皆不完善，因此用藥不當(dāng)易導(dǎo)致不良反應(yīng)和中毒，年齡越小用藥就越要小心，用中藥也不例外；預(yù)后方面，小兒恢復(fù)功能旺盛，病后若經(jīng)適當(dāng)治療往往迅速痊愈，但另一方面小兒的危重急癥可以急劇發(fā)展而導(dǎo)致死亡，醫(yī)師用藥量與真實(shí)需要量相比偏差過大是導(dǎo)致直接死亡的重要原因，又由于新生兒多種酶系統(tǒng)功能不完善，對(duì)那些在肝內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化及經(jīng)腎臟排泄的藥物格外敏感，容易發(fā)生意外，用藥劑量更需倍加小心[4]。

小兒用藥劑量隨年齡、體質(zhì)量變化，已有多種計(jì)算方法，比如根據(jù)成人劑量折算的方法計(jì)10多種。目前較普遍采用的是根據(jù)兒童體質(zhì)量計(jì)算藥物劑量，方法是:藥物劑量(每日或每次)＝藥量/kg×估計(jì)體質(zhì)量(kg)。另一種常用方法是根據(jù)體表面積確定給藥量，這個(gè)方法既適用于成人，又適用于各年齡小兒，即兒童體表面積(m2)＝0.035(m2·kg－1)×體質(zhì)量(kg)+0.1 m2(30 kg以上兒童體質(zhì)量每增加5 kg體表面積再增加0.1 m2)。

以上種種計(jì)算給藥量的方法，包括普遍認(rèn)為比較準(zhǔn)確的體表面積法，其實(shí)都是存在誤差的經(jīng)驗(yàn)公式，不是準(zhǔn)確的函數(shù)公式。多數(shù)醫(yī)師以為在規(guī)定范圍內(nèi)用藥就是安全的，正是這個(gè)原因可能產(chǎn)生極端偏差，導(dǎo)致治療事故發(fā)生。這說明不僅中藥而且化學(xué)藥使用量和需要量之間的誤差也是如此明顯地存在，用黃金區(qū)域法進(jìn)行矯正完全適用。

由于目前甲型H1N1流感在世界范圍內(nèi)仍然處于流行階段，磷酸奧司他韋膠囊(達(dá)菲)是治療“甲流”的一線口服用藥，銷量巨大，使用時(shí)應(yīng)非常慎重；又由于個(gè)體差異，機(jī)體對(duì)藥物的準(zhǔn)確需求量是個(gè)盲區(qū)，我們只能獲得需求量的經(jīng)驗(yàn)范圍，在這個(gè)范圍內(nèi)用藥也可能出現(xiàn)過大偏差，使用時(shí)應(yīng)更加慎重。下面用黃金區(qū)域法對(duì)達(dá)菲劑量進(jìn)行調(diào)整。達(dá)菲說明書“用法用量”中對(duì)1歲以上的兒童推薦劑量如表1所示。

表1 達(dá)菲說明書“用法用量”中1歲以上的兒童推薦劑量Tab 1Proposed dosage for children over 1 years in usage and dosage of Tamiflu

以表1中推薦劑量每次60 mg為例，體質(zhì)量在區(qū)間(23，40]，即23＜體質(zhì)量≤40 kg，用藥量是60 mg，每日2次。若患兒體質(zhì)量是23 kg，則每次45 mg；若患兒體質(zhì)量是23.1 kg，則推薦劑量是每次60 mg，這個(gè)劑量跨越太猛烈了，容易產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響。用黃金區(qū)域法把60 mg減少本身的12%，劑量為52.8 mg，這個(gè)變化溫和了許多，大大增加了不發(fā)生極端情況的概率保障。另外對(duì)體質(zhì)量為40 kg的患兒，達(dá)菲推薦劑量是60 mg，若患兒體質(zhì)量只增加0.1 kg，達(dá)菲推薦劑量卻猛增到75 mg，這也使風(fēng)險(xiǎn)因素增加。用黃金區(qū)域法調(diào)整，劑量應(yīng)為60+60×12%＝67.2(mg)，同樣增加了安全性的概率保障。12%是最大調(diào)整量，視體質(zhì)量或病情還可適量減少。這個(gè)方法簡(jiǎn)便易行，有理論依據(jù)，建議普遍推廣。

4 討論

本文揭示化學(xué)藥客觀需求量的盲區(qū)是帶有普遍意義的現(xiàn)實(shí)問題，對(duì)于它的嚴(yán)重性，西醫(yī)工作者應(yīng)該有清醒的認(rèn)識(shí)，不可盲目樂觀。中醫(yī)除有客觀需求量的盲區(qū)，比西醫(yī)多1個(gè)盲區(qū)就是藥物使用量不準(zhǔn)的盲區(qū)，更不可盲目樂觀。醫(yī)藥科學(xué)是通過大量重復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)客觀規(guī)律性，并利用這個(gè)規(guī)律設(shè)計(jì)和指導(dǎo)治療方案，科學(xué)的統(tǒng)計(jì)方法是東西方醫(yī)學(xué)進(jìn)行研究時(shí)必須使用的基本方法。本文提出運(yùn)用黃金區(qū)域法應(yīng)對(duì)用藥劑量盲區(qū)，愿與中醫(yī)、西醫(yī)理論研究者和臨床實(shí)踐者共同探討。

[1]衛(wèi)生部.量身定制兒童藥物[EB/OL].http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohbgt/s6716/200806/36287.htm.2008-06-17.2010-03-20.

[2]劉建萍.黃金區(qū)域應(yīng)該成為健康和醫(yī)藥的重要理念[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2007，34(12):2266.

[3]劉建萍.中藥注射劑的發(fā)展道路應(yīng)該如何走[J].中國藥房，2007，18(27):2081.

[4]《大不列顛百科全書》編委會(huì).大不列顛百科全書(一部)[M].2005年版.北京:中國大百科全書出版社，2005:433.