雷貝拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“寰奂饔玫挠绊?/h1>
2010-08-08 02:58:14馬騰王斌
中國介入心臟病學(xué)雜志 2010年4期
馬騰 王斌
臨床中對(duì)冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的治療，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)已經(jīng)成為目前解決冠脈狹窄最常用的治療方法。在接受PCI術(shù)的冠心病患者，術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)的強(qiáng)化抗血小板聚集治療已經(jīng)成為常規(guī)治療方案。阿司匹林和氯吡格雷可損害消化道，甚至引起消化道潰瘍、出血，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)在目前預(yù)防或治療消化道損傷的有效藥物。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在與氯吡格雷合用的情況下，PPI會(huì)降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，從而增加PCI患者再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。也有研究認(rèn)為，不同的PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響也不同。本研究旨在初步探討質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑(rabeprazole)對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響。
對(duì)象與方法
一、病例選擇
2009年2月至2009年12月在北京大學(xué)航天中心醫(yī)院心內(nèi)科住院并行擇期PCI術(shù)的冠心病患者120例入選，其中穩(wěn)定型心絞痛患者34例，不穩(wěn)定型心絞痛患者86例。術(shù)前均給予阿司匹林和氯吡格雷強(qiáng)化抗血小板聚集治療，并根據(jù)是否給予PPI雷貝拉唑按照病案號(hào)的單雙號(hào)隨機(jī)分為兩組，雷貝拉唑組和對(duì)照組。雷貝拉唑組入選60例，在阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板的治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)加用雷貝拉唑;對(duì)照組入選60例，單純給予阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療，不加用雷貝拉唑。兩組患者在PCI術(shù)前均按常規(guī)完善相關(guān)檢查，包括血、尿、便常規(guī)、肝腎功能、血脂等。其他治療方案(包括硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、他汀類藥物等)相同，均按常規(guī)給予。凡入選的患者，在入組前均簽署知情同意書。
排除標(biāo)準(zhǔn):(1)2周內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死的患者;(2)入組前服用氯吡格雷不滿7天;(3)血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L;(4)貧血(血紅蛋白低于100 g/L);(5)對(duì)阿司匹林或氯吡格雷過敏或有禁忌;(6)入組前1個(gè)月內(nèi)已服用PPI;(7)腎功能不全(肌酐 ＞221 μmol/L)。
二、研究方案
1.患者入院后常規(guī)檢查血常規(guī)、便常規(guī)+潛血、肝、腎功能、凝血功能、CK-MB、肌鈣蛋白 I(TnI)、血脂、心電圖，并按照病案號(hào)的單雙號(hào)隨機(jī)分為雷貝拉唑組和對(duì)照組。兩組患者均于術(shù)前至少提前72 h服用阿司匹林(商品名:拜阿司匹靈，德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):H20080331，每次300 mg，每日1次，1個(gè)月后改為100 mg，每日1次，長期服用)和氯吡格雷(商品名:波立維，杭州賽諾非安萬特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):J20080090，首次負(fù)荷量300 mg，以后75 mg，每日1次)。兩組其余治療和PCI均按常規(guī)進(jìn)行。但雷貝拉唑組中患者均于PCI后開始加用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(商品名:濟(jì)諾，江蘇濟(jì)川制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):H20040916)，服用方法:20 mg，每日1次，連續(xù)服藥7天。對(duì)照組則不加雷貝拉唑。
2.用藥的方法及觀察指標(biāo):兩組均于PCI術(shù)后12 h以內(nèi)復(fù)查血常規(guī)、血CK-MB和TnI、心電圖，如果有癥狀或其他情況時(shí)加做心電圖;PCI術(shù)7天后晨起空腹采血，測(cè)定血小板聚集率，并復(fù)查血常規(guī)，觀察治療前后血紅蛋白的變化情況。
兩組患者介入術(shù)后均隨訪1個(gè)月，記錄此期內(nèi)心肌缺血發(fā)作(以胸痛癥狀及同時(shí)出現(xiàn)心電圖ST-T改變?yōu)樵\斷標(biāo)準(zhǔn))、心肌梗死、血運(yùn)重建或因冠脈缺血致再次入院、心血管死亡等臨床事件。并隨訪PCI術(shù)后1個(gè)月內(nèi)所有患者的便潛血情況。
3.血小板聚集率的測(cè)定:取外周靜脈血約2.7 ml，用3.8%枸櫞酸鈉與靜脈血1:9比例混合，混勻，以1000～1200 r/min，離心5 min，提取富含血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)后，剩余部分再以3000 r/min，離心10 min，提取乏血小板血漿(platelet-poor plasma，PPP)，用 PPP調(diào)整 PRP至(200～300)×109/L，用PPP作空白對(duì)照。分別以二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP，美國 Sigma 公司)10 μmol/L及0.5 mmol/L花生四烯酸(arachidonic acid，AA，美國Sigma公司)為誘導(dǎo)劑加至PRP中，于37℃孵育1 min，放于檢測(cè)孔內(nèi)。反應(yīng)時(shí)間6 min，使用血小板聚集分析儀(CHRONO-LOG公司，WHOLE-BLOOD AGGREGOMETERTM)描記血小板聚集曲線，測(cè)最大聚集率及斜率。測(cè)量結(jié)果用百分率(%)表示。
4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:使用SAS 8.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中計(jì)量資料用珋x±s表示，兩組間的比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，兩組間的比較采用χ2檢驗(yàn)。
結(jié) 果
1.臨床資料的比較:兩組的臨床資料各項(xiàng)參數(shù)比較，均衡性良好，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。
2.治療情況的比較:如表2所示，兩組藥物治療情況及介入治療情況的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
3.血小板聚集率:兩組患者于PCI術(shù)7天之后測(cè)得的血小板聚集率見表3。從表中可以看出，服用阿司匹林和氯吡格雷后的AA和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率均有明顯降低，但雷貝拉唑組與對(duì)照組的AA誘導(dǎo)的血小板聚集率和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率差異均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示雷貝拉唑?qū)Π⑺酒チ趾吐冗粮窭卓寡“寰奂淖饔镁鶝]有明顯影響。
表1 雷貝拉唑組和對(duì)照組的臨床特征資料比較
表2 雷貝拉唑組和對(duì)照組的治療情況的比較
表3 雷貝拉唑組和對(duì)照組血小板聚集率的比較s)
表3 雷貝拉唑組和對(duì)照組血小板聚集率的比較s)
項(xiàng)目 雷貝拉唑組(60例) 對(duì)照組(60例) t值 P值血小板聚集率(AA誘導(dǎo)，%)2.2± 2.4 3.0± 2.5 1.84 0.0684血小板聚集率(ADP誘導(dǎo)，%)32.4±20.3 37.1±19.0 1.30 0.1971
一些研究認(rèn)為，按常規(guī)劑量服用氯吡格雷后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率＞70%者被認(rèn)為存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。在本研究中雷貝拉唑組的60例患者中，2例(3.3%)患者存在氯吡格雷抵抗，對(duì)照組例中有1例(1.7%)存在氯吡格雷抵抗，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.3419，P=0.5587)。
4.臨床事件:在PCI術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的隨訪中，雷貝拉唑組有2例(3.3%)出現(xiàn)心肌缺血發(fā)作，表現(xiàn)為胸痛發(fā)作伴隨心電圖ST段壓低。對(duì)照組有3例(5.0%)出現(xiàn)胸痛癥狀，其中3例為心肌缺血發(fā)作(胸痛伴隨心電圖ST段壓低)，另有1例患者僅出現(xiàn)不典型胸痛，但未發(fā)現(xiàn)心電圖ST-T改變，未歸入心肌缺血發(fā)作。兩組PCI術(shù)后心肌缺血的發(fā)生率差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.2087，P=0.6478)。
雷貝拉唑組患者PCI術(shù)后CK-MB升高(≥2倍)和TnI(≥5倍)分別為2例和4例，而對(duì)照組術(shù)后CK-MB升高者2例，TnI升高3例，在兩組之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中TnI檢測(cè)結(jié)果均為陰性，上述隨訪期間有心肌缺血發(fā)作的患者，雷貝拉唑組有1例(1.6%)其CK-MB高于正常值上限，對(duì)照組均在正常值范圍內(nèi)(0%)，兩組間差異也無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.0084，P=0.3153)。
在對(duì)兩組患者PCI術(shù)后1個(gè)月的隨訪中，均未發(fā)生心血管疾病死亡、急性心肌梗死發(fā)作或接受血運(yùn)重建治療。
5.消化道出血:兩組患者中，雖然有消化性潰瘍病史者在雷貝拉唑組中(7例，11.7%)高于對(duì)照組(2例，3.3%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組于介入治療前所查便潛血陽性率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，出院前雷貝拉唑組便潛血陽性者0例(0%)，對(duì)照組增加到4例(6.7%)，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.1379，P=0.0419)，在 PCI術(shù)后 1個(gè)月的隨訪過程中，雷貝拉唑組便潛血陽性者仍為0例(0%)，對(duì)照組5例(8.3%)，兩組之間差異有增大的趨勢(shì)(χ2=5.2174，P=0.0224)。但兩組均無較大量消化道出血。
由表1可見，入院時(shí)兩組患者的血紅蛋白并無明顯差異(t=1.00，P=0.3174)，經(jīng)治療7天后復(fù)查血常規(guī)，并與入院時(shí)所查的血紅蛋白量比較。在雷貝拉唑組中，治療前、后的血紅蛋白量相比較并差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［治療前為(127.9±16.4)g/L，治療后為(125.6±14.2)g/L，t= －0.81，P=0.4172］。而在對(duì)照組中，治療前、后的血紅蛋白量差異存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［治療前為(130.6±13.9)g/L，治療后為(120.5 ±11.8)g/L，t= －4.31，P＜0.01］。同時(shí)比較治療7 d后，雷貝拉唑組和對(duì)照組的血紅蛋白量，差異也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－2.12，P=0.0362)。
討 論
近年來，質(zhì)子泵抑制劑對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集作用的影響引起越來越多的關(guān)注。但是，早先的研究結(jié)果認(rèn)為，質(zhì)子泵抑制劑降低了氯吡格雷抗血小板的作用，而近期的一些研究卻又得出了不同的結(jié)論。目前認(rèn)為，與不同的PPI藥物有關(guān)。
氯吡格雷是一種前體藥物，需通過肝臟微粒體中細(xì)胞色素P450(CYP)同工酶的氧化水解，生成一種活性代謝產(chǎn)物來發(fā)揮作用，該活性代謝產(chǎn)物不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12結(jié)合，從而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用［1-2］。參與氯吡格雷氧化水解的CYP同工酶主要有CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19。而質(zhì)子泵抑制劑也主要通過細(xì)胞色素P450酶系在肝臟代謝，參與它們代謝的同功酶主要是CYP2C19和CYP3A4［3］。因此，質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷合用時(shí)可能會(huì)因共同競爭CYP同工酶的相同結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生藥物間的相互作用。
最早發(fā)現(xiàn)對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集作用不良影響的質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑。Gilard等［4］觀察了124例PCI術(shù)后的冠心病患者，發(fā)現(xiàn)在服用阿司匹林、氯吡格雷的同時(shí)，服用奧美拉唑(20 mg/d，64例)7 d后的血小板反應(yīng)指數(shù)(PRI)為(51.4±16.4)%，安慰劑組(20 mg/d，n=60)的 PRI為(39.8±15.4)%，奧美拉唑組比安慰劑組的PRI明顯升高(P＜0.01)，提示奧美拉唑降低了氯吡格雷的抗血小板作用的藥效。
兩項(xiàng)臨床回顧性研究證實(shí)，因患急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)而接受氯吡格雷治療的患者，同時(shí)合用奧美拉唑會(huì)增加ACS再發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)［5-6］。但最近的一項(xiàng)研究得出了與以往研究結(jié)果相矛盾的結(jié)論［7］。該研究分別從實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)與臨床事件兩個(gè)角度，觀察質(zhì)子泵抑制劑對(duì)氯吡格雷的影響。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方面，以ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率為觀察項(xiàng)目，其中PPI組28例，無PPI組71例。在給予氯吡格雷負(fù)荷量600 mg后的2 h、6 h、18～24 h時(shí)測(cè)血小板抑制率，兩組之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PPI組的血小板抑制率明顯低于無PPI組，3 個(gè)時(shí)間段的P 值分別為0.003、0.02、0.03。隨后給予氯吡格雷150 mg每日1次的維持量，15 d后再次測(cè)血小板抑制率，PPI組的平均血小板抑制率(29.4%)仍低于無PPI組(48.8%)，但兩組之間接近差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)。在臨床事件的隨訪方面，分別觀察五種不同的PPI——泮托拉唑(1844例)、奧美拉唑(1675例)、埃索美拉唑(613例)、蘭索拉唑(441例)、雷貝拉唑(66例)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，氯吡格雷合用PPI與再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、心血管死亡等風(fēng)險(xiǎn)無明顯的相關(guān)性。這項(xiàng)研究中雖然使用了目前的五種PPI，但由于雷貝拉唑的觀察例數(shù)較少(66例)，未予單獨(dú)分析。Juurlink等［6］在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，在臨床事件方面，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和泮托拉唑，與再發(fā)心肌梗死無關(guān)，而其他PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑或雷貝拉唑)則與之相關(guān)。但該研究僅把泮托拉唑作為主要研究對(duì)象，對(duì)其他三種PPI并未進(jìn)一步分組。
本研究選用的新一代質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑，較奧美拉唑、蘭索拉唑能更快速抑制H+-K+-ATP酶的活性和氫離子轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌均有抑制作用，在抗胃酸分泌能力、緩解癥狀和治愈消化道黏膜損害的臨床效果方面優(yōu)于其他抗酸藥物。臨床常用于良性活動(dòng)性胃十二指腸潰瘍、反流性食管炎、Zollinger-Ellison綜合征的治療。雷貝拉唑雖然也屬于苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑，但雷貝拉唑的代謝并不依賴于CYP2C19，而主要是通過非酶途徑進(jìn)行代謝，轉(zhuǎn)化為雷貝拉唑硫醚(rabeprazole thioether)，CYP2C19催化的氧化反應(yīng)在其代謝中只占很小一部分，并且雷貝拉唑與CYP2C19的親和力不高，因此雷貝拉唑本身對(duì)CYP2C19影響較少。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，CYP2C19的基因多態(tài)性對(duì)雷貝拉唑的抑酸效果和藥物代謝影響不大［8-11］。故認(rèn)為雷貝拉唑很少產(chǎn)生藥物之間的相互作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑的代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚對(duì)CYP2C19具有較強(qiáng)的抑制作用［12-15］，其抑制常數(shù)Ki為2～8 μmol/L(通常認(rèn)為抑制常數(shù)Ki越小，表示對(duì)該同功酶抑制效力越強(qiáng))［12］，而奧美拉唑?qū)YP2C19的抑制常數(shù)Ki為0.4～1.5 μmol/L，泮托拉唑?qū)YP2C19抑制作用較弱，抑制常數(shù)Ki為14～69 μmol/L。由于雷貝拉唑硫醚對(duì)CYP2C19的抑制效力，可能會(huì)引起具有臨床意義的藥物相互作用。Ho等［5］的一項(xiàng)臨床總結(jié)發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷合用PPI(奧美拉唑、雷貝拉唑)的患者比單獨(dú)使用氯吡格雷患者的心血管事件(包括ACS再入院、血運(yùn)重建治療和死亡等)發(fā)生率均升高(P＜0.001)，提示PPI的使用與不良結(jié)局之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)性，然而這一研究為回顧性研究，其意義仍有待于評(píng)估。
本研究通過120例患者進(jìn)行了前瞻性、隨機(jī)臨床研究，探討雷貝拉唑?qū)β冗粮窭椎目寡“寰奂饔煤蛯?duì)消化道出血的影響。在聯(lián)合用藥7天后進(jìn)行的血小板聚集功能檢測(cè)顯示，由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率在兩組之間均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明雷貝拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“寰奂淖饔脹]有明顯不良影響。
根據(jù)本研究的臨床隨訪資料，兩組PCI術(shù)后的CK-MB、TnI的升高差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在1個(gè)月的隨訪期間內(nèi)，兩組均未發(fā)生心血管疾病死亡、再發(fā)急性心肌梗死或接受血運(yùn)重建治療等不良事件，雷貝拉唑組中2例(3.3%)有心肌缺血發(fā)作，對(duì)照組3例(5.0%)有心肌缺血發(fā)作，兩組間亦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.6478)。說明短時(shí)間內(nèi)同時(shí)服用雷貝拉唑沒有增加短期心血管事件的發(fā)生。
關(guān)于雷貝拉唑?qū)ο詽兊闹委熀拖赖谋Ｗo(hù)作用，有試驗(yàn)證實(shí)，雷貝拉唑與奧美拉唑等效，而對(duì)于改善疼痛癥狀，雷貝拉唑比奧美拉唑更佳［16］。在我們的研究中，兩組PCI術(shù)前消化性潰瘍病史例數(shù)和便潛血陽性例數(shù)差異沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管雷貝拉唑組有消化道潰瘍病史的病例數(shù)偏多(11.7%對(duì)3.3%，P=0.0831)，但是由于加用雷貝拉唑，雷貝拉唑組PCI術(shù)后未出現(xiàn)1例便潛血陽性，而對(duì)照組在PCI術(shù)后住院期間和1月隨訪的便潛血陽性率6.7%和8.3%。隨著時(shí)間的延長，兩組便潛血試驗(yàn)陽性率的差異有增加的趨勢(shì)，提示雷貝拉唑?qū)τ诎⑺酒チ趾吐冗粮窭讓?dǎo)致的消化道損傷和出血有一定的預(yù)防作用。由治療7天后復(fù)查血紅蛋白的結(jié)果看來，雖然兩組均未出現(xiàn)明顯貧血的病例，但對(duì)照組的血紅蛋白值較治療前明顯降低，并且也低于雷貝拉唑組在治療后的血紅蛋白值，同樣也可以提示雷貝拉唑有減少消化道出血的作用。
總之，在PCI術(shù)后使用氯吡格雷和阿司匹林的基礎(chǔ)上，短期合用雷貝拉唑，沒有影響氯吡格雷抗血小板聚集的作用，也沒有增加短期PCI術(shù)后的心血管事件的發(fā)生率。PCI術(shù)后加用雷貝拉唑可以保護(hù)消化道，減少消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于有消化性潰瘍或出血?dú)v史的患者具有更大的意義。
本研究不足之處在于入選病例數(shù)仍然不夠多，觀察時(shí)間及隨訪時(shí)間較短，研究結(jié)果尚不能推廣到雷貝拉唑與氯吡格雷長期聯(lián)合應(yīng)用的情況，因此仍需要更大規(guī)模和更長時(shí)間的臨床研究來評(píng)估包括雷貝拉唑在內(nèi)的PPI與氯吡格雷合用可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。
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馬騰 王斌
臨床中對(duì)冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的治療，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)已經(jīng)成為目前解決冠脈狹窄最常用的治療方法。在接受PCI術(shù)的冠心病患者，術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)的強(qiáng)化抗血小板聚集治療已經(jīng)成為常規(guī)治療方案。阿司匹林和氯吡格雷可損害消化道，甚至引起消化道潰瘍、出血，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)在目前預(yù)防或治療消化道損傷的有效藥物。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在與氯吡格雷合用的情況下，PPI會(huì)降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，從而增加PCI患者再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。也有研究認(rèn)為，不同的PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響也不同。本研究旨在初步探討質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑(rabeprazole)對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響。
對(duì)象與方法
一、病例選擇
2009年2月至2009年12月在北京大學(xué)航天中心醫(yī)院心內(nèi)科住院并行擇期PCI術(shù)的冠心病患者120例入選，其中穩(wěn)定型心絞痛患者34例，不穩(wěn)定型心絞痛患者86例。術(shù)前均給予阿司匹林和氯吡格雷強(qiáng)化抗血小板聚集治療，并根據(jù)是否給予PPI雷貝拉唑按照病案號(hào)的單雙號(hào)隨機(jī)分為兩組，雷貝拉唑組和對(duì)照組。雷貝拉唑組入選60例，在阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板的治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)加用雷貝拉唑;對(duì)照組入選60例，單純給予阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療，不加用雷貝拉唑。兩組患者在PCI術(shù)前均按常規(guī)完善相關(guān)檢查，包括血、尿、便常規(guī)、肝腎功能、血脂等。其他治療方案(包括硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、他汀類藥物等)相同，均按常規(guī)給予。凡入選的患者，在入組前均簽署知情同意書。
排除標(biāo)準(zhǔn):(1)2周內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死的患者;(2)入組前服用氯吡格雷不滿7天;(3)血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L;(4)貧血(血紅蛋白低于100 g/L);(5)對(duì)阿司匹林或氯吡格雷過敏或有禁忌;(6)入組前1個(gè)月內(nèi)已服用PPI;(7)腎功能不全(肌酐 ＞221 μmol/L)。
二、研究方案
1.患者入院后常規(guī)檢查血常規(guī)、便常規(guī)+潛血、肝、腎功能、凝血功能、CK-MB、肌鈣蛋白 I(TnI)、血脂、心電圖，并按照病案號(hào)的單雙號(hào)隨機(jī)分為雷貝拉唑組和對(duì)照組。兩組患者均于術(shù)前至少提前72 h服用阿司匹林(商品名:拜阿司匹靈，德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):H20080331，每次300 mg，每日1次，1個(gè)月后改為100 mg，每日1次，長期服用)和氯吡格雷(商品名:波立維，杭州賽諾非安萬特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):J20080090，首次負(fù)荷量300 mg，以后75 mg，每日1次)。兩組其余治療和PCI均按常規(guī)進(jìn)行。但雷貝拉唑組中患者均于PCI后開始加用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(商品名:濟(jì)諾，江蘇濟(jì)川制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):H20040916)，服用方法:20 mg，每日1次，連續(xù)服藥7天。對(duì)照組則不加雷貝拉唑。
2.用藥的方法及觀察指標(biāo):兩組均于PCI術(shù)后12 h以內(nèi)復(fù)查血常規(guī)、血CK-MB和TnI、心電圖，如果有癥狀或其他情況時(shí)加做心電圖;PCI術(shù)7天后晨起空腹采血，測(cè)定血小板聚集率，并復(fù)查血常規(guī)，觀察治療前后血紅蛋白的變化情況。
兩組患者介入術(shù)后均隨訪1個(gè)月，記錄此期內(nèi)心肌缺血發(fā)作(以胸痛癥狀及同時(shí)出現(xiàn)心電圖ST-T改變?yōu)樵\斷標(biāo)準(zhǔn))、心肌梗死、血運(yùn)重建或因冠脈缺血致再次入院、心血管死亡等臨床事件。并隨訪PCI術(shù)后1個(gè)月內(nèi)所有患者的便潛血情況。
3.血小板聚集率的測(cè)定:取外周靜脈血約2.7 ml，用3.8%枸櫞酸鈉與靜脈血1:9比例混合，混勻，以1000～1200 r/min，離心5 min，提取富含血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)后，剩余部分再以3000 r/min，離心10 min，提取乏血小板血漿(platelet-poor plasma，PPP)，用 PPP調(diào)整 PRP至(200～300)×109/L，用PPP作空白對(duì)照。分別以二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP，美國 Sigma 公司)10 μmol/L及0.5 mmol/L花生四烯酸(arachidonic acid，AA，美國Sigma公司)為誘導(dǎo)劑加至PRP中，于37℃孵育1 min，放于檢測(cè)孔內(nèi)。反應(yīng)時(shí)間6 min，使用血小板聚集分析儀(CHRONO-LOG公司，WHOLE-BLOOD AGGREGOMETERTM)描記血小板聚集曲線，測(cè)最大聚集率及斜率。測(cè)量結(jié)果用百分率(%)表示。
4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:使用SAS 8.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中計(jì)量資料用珋x±s表示，兩組間的比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，兩組間的比較采用χ2檢驗(yàn)。
結(jié) 果
1.臨床資料的比較:兩組的臨床資料各項(xiàng)參數(shù)比較，均衡性良好，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。
2.治療情況的比較:如表2所示，兩組藥物治療情況及介入治療情況的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
3.血小板聚集率:兩組患者于PCI術(shù)7天之后測(cè)得的血小板聚集率見表3。從表中可以看出，服用阿司匹林和氯吡格雷后的AA和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率均有明顯降低，但雷貝拉唑組與對(duì)照組的AA誘導(dǎo)的血小板聚集率和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率差異均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示雷貝拉唑?qū)Π⑺酒チ趾吐冗粮窭卓寡“寰奂淖饔镁鶝]有明顯影響。
表1 雷貝拉唑組和對(duì)照組的臨床特征資料比較
表2 雷貝拉唑組和對(duì)照組的治療情況的比較
表3 雷貝拉唑組和對(duì)照組血小板聚集率的比較s)
表3 雷貝拉唑組和對(duì)照組血小板聚集率的比較s)
項(xiàng)目 雷貝拉唑組(60例) 對(duì)照組(60例) t值 P值血小板聚集率(AA誘導(dǎo)，%)2.2± 2.4 3.0± 2.5 1.84 0.0684血小板聚集率(ADP誘導(dǎo)，%)32.4±20.3 37.1±19.0 1.30 0.1971
一些研究認(rèn)為，按常規(guī)劑量服用氯吡格雷后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率＞70%者被認(rèn)為存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。在本研究中雷貝拉唑組的60例患者中，2例(3.3%)患者存在氯吡格雷抵抗，對(duì)照組例中有1例(1.7%)存在氯吡格雷抵抗，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.3419，P=0.5587)。
4.臨床事件:在PCI術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的隨訪中，雷貝拉唑組有2例(3.3%)出現(xiàn)心肌缺血發(fā)作，表現(xiàn)為胸痛發(fā)作伴隨心電圖ST段壓低。對(duì)照組有3例(5.0%)出現(xiàn)胸痛癥狀，其中3例為心肌缺血發(fā)作(胸痛伴隨心電圖ST段壓低)，另有1例患者僅出現(xiàn)不典型胸痛，但未發(fā)現(xiàn)心電圖ST-T改變，未歸入心肌缺血發(fā)作。兩組PCI術(shù)后心肌缺血的發(fā)生率差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.2087，P=0.6478)。
雷貝拉唑組患者PCI術(shù)后CK-MB升高(≥2倍)和TnI(≥5倍)分別為2例和4例，而對(duì)照組術(shù)后CK-MB升高者2例，TnI升高3例，在兩組之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中TnI檢測(cè)結(jié)果均為陰性，上述隨訪期間有心肌缺血發(fā)作的患者，雷貝拉唑組有1例(1.6%)其CK-MB高于正常值上限，對(duì)照組均在正常值范圍內(nèi)(0%)，兩組間差異也無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.0084，P=0.3153)。
在對(duì)兩組患者PCI術(shù)后1個(gè)月的隨訪中，均未發(fā)生心血管疾病死亡、急性心肌梗死發(fā)作或接受血運(yùn)重建治療。
5.消化道出血:兩組患者中，雖然有消化性潰瘍病史者在雷貝拉唑組中(7例，11.7%)高于對(duì)照組(2例，3.3%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組于介入治療前所查便潛血陽性率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，出院前雷貝拉唑組便潛血陽性者0例(0%)，對(duì)照組增加到4例(6.7%)，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.1379，P=0.0419)，在 PCI術(shù)后 1個(gè)月的隨訪過程中，雷貝拉唑組便潛血陽性者仍為0例(0%)，對(duì)照組5例(8.3%)，兩組之間差異有增大的趨勢(shì)(χ2=5.2174，P=0.0224)。但兩組均無較大量消化道出血。
由表1可見，入院時(shí)兩組患者的血紅蛋白并無明顯差異(t=1.00，P=0.3174)，經(jīng)治療7天后復(fù)查血常規(guī)，并與入院時(shí)所查的血紅蛋白量比較。在雷貝拉唑組中，治療前、后的血紅蛋白量相比較并差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［治療前為(127.9±16.4)g/L，治療后為(125.6±14.2)g/L，t= －0.81，P=0.4172］。而在對(duì)照組中，治療前、后的血紅蛋白量差異存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［治療前為(130.6±13.9)g/L，治療后為(120.5 ±11.8)g/L，t= －4.31，P＜0.01］。同時(shí)比較治療7 d后，雷貝拉唑組和對(duì)照組的血紅蛋白量，差異也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－2.12，P=0.0362)。
討 論
近年來，質(zhì)子泵抑制劑對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集作用的影響引起越來越多的關(guān)注。但是，早先的研究結(jié)果認(rèn)為，質(zhì)子泵抑制劑降低了氯吡格雷抗血小板的作用，而近期的一些研究卻又得出了不同的結(jié)論。目前認(rèn)為，與不同的PPI藥物有關(guān)。
氯吡格雷是一種前體藥物，需通過肝臟微粒體中細(xì)胞色素P450(CYP)同工酶的氧化水解，生成一種活性代謝產(chǎn)物來發(fā)揮作用，該活性代謝產(chǎn)物不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12結(jié)合，從而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用［1-2］。參與氯吡格雷氧化水解的CYP同工酶主要有CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19。而質(zhì)子泵抑制劑也主要通過細(xì)胞色素P450酶系在肝臟代謝，參與它們代謝的同功酶主要是CYP2C19和CYP3A4［3］。因此，質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷合用時(shí)可能會(huì)因共同競爭CYP同工酶的相同結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生藥物間的相互作用。
最早發(fā)現(xiàn)對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集作用不良影響的質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑。Gilard等［4］觀察了124例PCI術(shù)后的冠心病患者，發(fā)現(xiàn)在服用阿司匹林、氯吡格雷的同時(shí)，服用奧美拉唑(20 mg/d，64例)7 d后的血小板反應(yīng)指數(shù)(PRI)為(51.4±16.4)%，安慰劑組(20 mg/d，n=60)的 PRI為(39.8±15.4)%，奧美拉唑組比安慰劑組的PRI明顯升高(P＜0.01)，提示奧美拉唑降低了氯吡格雷的抗血小板作用的藥效。
兩項(xiàng)臨床回顧性研究證實(shí)，因患急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)而接受氯吡格雷治療的患者，同時(shí)合用奧美拉唑會(huì)增加ACS再發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)［5-6］。但最近的一項(xiàng)研究得出了與以往研究結(jié)果相矛盾的結(jié)論［7］。該研究分別從實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)與臨床事件兩個(gè)角度，觀察質(zhì)子泵抑制劑對(duì)氯吡格雷的影響。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方面，以ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率為觀察項(xiàng)目，其中PPI組28例，無PPI組71例。在給予氯吡格雷負(fù)荷量600 mg后的2 h、6 h、18～24 h時(shí)測(cè)血小板抑制率，兩組之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PPI組的血小板抑制率明顯低于無PPI組，3 個(gè)時(shí)間段的P 值分別為0.003、0.02、0.03。隨后給予氯吡格雷150 mg每日1次的維持量，15 d后再次測(cè)血小板抑制率，PPI組的平均血小板抑制率(29.4%)仍低于無PPI組(48.8%)，但兩組之間接近差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)。在臨床事件的隨訪方面，分別觀察五種不同的PPI——泮托拉唑(1844例)、奧美拉唑(1675例)、埃索美拉唑(613例)、蘭索拉唑(441例)、雷貝拉唑(66例)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，氯吡格雷合用PPI與再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、心血管死亡等風(fēng)險(xiǎn)無明顯的相關(guān)性。這項(xiàng)研究中雖然使用了目前的五種PPI，但由于雷貝拉唑的觀察例數(shù)較少(66例)，未予單獨(dú)分析。Juurlink等［6］在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，在臨床事件方面，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和泮托拉唑，與再發(fā)心肌梗死無關(guān)，而其他PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑或雷貝拉唑)則與之相關(guān)。但該研究僅把泮托拉唑作為主要研究對(duì)象，對(duì)其他三種PPI并未進(jìn)一步分組。
本研究選用的新一代質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑，較奧美拉唑、蘭索拉唑能更快速抑制H+-K+-ATP酶的活性和氫離子轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌均有抑制作用，在抗胃酸分泌能力、緩解癥狀和治愈消化道黏膜損害的臨床效果方面優(yōu)于其他抗酸藥物。臨床常用于良性活動(dòng)性胃十二指腸潰瘍、反流性食管炎、Zollinger-Ellison綜合征的治療。雷貝拉唑雖然也屬于苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑，但雷貝拉唑的代謝并不依賴于CYP2C19，而主要是通過非酶途徑進(jìn)行代謝，轉(zhuǎn)化為雷貝拉唑硫醚(rabeprazole thioether)，CYP2C19催化的氧化反應(yīng)在其代謝中只占很小一部分，并且雷貝拉唑與CYP2C19的親和力不高，因此雷貝拉唑本身對(duì)CYP2C19影響較少。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，CYP2C19的基因多態(tài)性對(duì)雷貝拉唑的抑酸效果和藥物代謝影響不大［8-11］。故認(rèn)為雷貝拉唑很少產(chǎn)生藥物之間的相互作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑的代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚對(duì)CYP2C19具有較強(qiáng)的抑制作用［12-15］，其抑制常數(shù)Ki為2～8 μmol/L(通常認(rèn)為抑制常數(shù)Ki越小，表示對(duì)該同功酶抑制效力越強(qiáng))［12］，而奧美拉唑?qū)YP2C19的抑制常數(shù)Ki為0.4～1.5 μmol/L，泮托拉唑?qū)YP2C19抑制作用較弱，抑制常數(shù)Ki為14～69 μmol/L。由于雷貝拉唑硫醚對(duì)CYP2C19的抑制效力，可能會(huì)引起具有臨床意義的藥物相互作用。Ho等［5］的一項(xiàng)臨床總結(jié)發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷合用PPI(奧美拉唑、雷貝拉唑)的患者比單獨(dú)使用氯吡格雷患者的心血管事件(包括ACS再入院、血運(yùn)重建治療和死亡等)發(fā)生率均升高(P＜0.001)，提示PPI的使用與不良結(jié)局之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)性，然而這一研究為回顧性研究，其意義仍有待于評(píng)估。
本研究通過120例患者進(jìn)行了前瞻性、隨機(jī)臨床研究，探討雷貝拉唑?qū)β冗粮窭椎目寡“寰奂饔煤蛯?duì)消化道出血的影響。在聯(lián)合用藥7天后進(jìn)行的血小板聚集功能檢測(cè)顯示，由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率在兩組之間均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明雷貝拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“寰奂淖饔脹]有明顯不良影響。
根據(jù)本研究的臨床隨訪資料，兩組PCI術(shù)后的CK-MB、TnI的升高差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在1個(gè)月的隨訪期間內(nèi)，兩組均未發(fā)生心血管疾病死亡、再發(fā)急性心肌梗死或接受血運(yùn)重建治療等不良事件，雷貝拉唑組中2例(3.3%)有心肌缺血發(fā)作，對(duì)照組3例(5.0%)有心肌缺血發(fā)作，兩組間亦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.6478)。說明短時(shí)間內(nèi)同時(shí)服用雷貝拉唑沒有增加短期心血管事件的發(fā)生。
關(guān)于雷貝拉唑?qū)ο詽兊闹委熀拖赖谋Ｗo(hù)作用，有試驗(yàn)證實(shí)，雷貝拉唑與奧美拉唑等效，而對(duì)于改善疼痛癥狀，雷貝拉唑比奧美拉唑更佳［16］。在我們的研究中，兩組PCI術(shù)前消化性潰瘍病史例數(shù)和便潛血陽性例數(shù)差異沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管雷貝拉唑組有消化道潰瘍病史的病例數(shù)偏多(11.7%對(duì)3.3%，P=0.0831)，但是由于加用雷貝拉唑，雷貝拉唑組PCI術(shù)后未出現(xiàn)1例便潛血陽性，而對(duì)照組在PCI術(shù)后住院期間和1月隨訪的便潛血陽性率6.7%和8.3%。隨著時(shí)間的延長，兩組便潛血試驗(yàn)陽性率的差異有增加的趨勢(shì)，提示雷貝拉唑?qū)τ诎⑺酒チ趾吐冗粮窭讓?dǎo)致的消化道損傷和出血有一定的預(yù)防作用。由治療7天后復(fù)查血紅蛋白的結(jié)果看來，雖然兩組均未出現(xiàn)明顯貧血的病例，但對(duì)照組的血紅蛋白值較治療前明顯降低，并且也低于雷貝拉唑組在治療后的血紅蛋白值，同樣也可以提示雷貝拉唑有減少消化道出血的作用。
總之，在PCI術(shù)后使用氯吡格雷和阿司匹林的基礎(chǔ)上，短期合用雷貝拉唑，沒有影響氯吡格雷抗血小板聚集的作用，也沒有增加短期PCI術(shù)后的心血管事件的發(fā)生率。PCI術(shù)后加用雷貝拉唑可以保護(hù)消化道，減少消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于有消化性潰瘍或出血?dú)v史的患者具有更大的意義。
本研究不足之處在于入選病例數(shù)仍然不夠多，觀察時(shí)間及隨訪時(shí)間較短，研究結(jié)果尚不能推廣到雷貝拉唑與氯吡格雷長期聯(lián)合應(yīng)用的情況，因此仍需要更大規(guī)模和更長時(shí)間的臨床研究來評(píng)估包括雷貝拉唑在內(nèi)的PPI與氯吡格雷合用可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。
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