虞貞鳳 劉哲斌 余科達 應學翔 何萍青 柳光宇

1. 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032 2. 上海第六人民醫(yī)院奉賢分院普外科，上海 201400 3. 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院普外科，上海 200233

隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展，人民生活水平的改善和人口老齡化，2型糖尿病的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢。近年來，糖尿病與惡性腫瘤的關系逐漸被人們重視，國外大量研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)生率明顯增加，2型糖尿病與一些常見人類惡性腫瘤如結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌等都有一定的關聯(lián)，且被認為是腫瘤的危險因素，并與其不良預后有關［1-3］。而乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，隨著經(jīng)濟的發(fā)展，乳腺癌的發(fā)病率也正呈上升趨勢［4］。關于糖尿病與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的關系，國內(nèi)外也有一些相關報道。但糖尿病和乳腺癌的關系十分復雜，目前國內(nèi)對糖尿病與乳腺癌預后關系的研究鮮有報道，本研究旨在了解合并有2型糖尿病的乳腺癌患者的臨床病理特征及糖尿病與乳腺癌患者預后的關系。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇2002年7月—2007年7月間，在上海市乳腺癌臨床醫(yī)學中心接受手術治療同時合并2型糖尿病的乳腺癌患者為主要研究對象，共126例。同時選擇同期接受手術且合并原發(fā)性高血壓病史（不伴糖尿?。┑娜橄侔┗颊?34例作為對照。

1.2 入選標準 ⑴糖尿病的診斷：①術前由醫(yī)師體檢詢問病史（有至少為二級以上醫(yī)院明確診斷為2型糖尿?。?、用藥史及血糖監(jiān)測情況。②入院空腹血糖≥7.0 mmol/L（診斷標準參照1999年WHO/IDF提出的診斷標準，即癥狀+空腹血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L，或隨機血糖≥11.11 mmol/L）。⑵高血壓的診斷：①體檢詢問病史既往明確診斷、用藥控制；②根據(jù)1999年10月中國高血壓聯(lián)盟參照WHO/ISH指南（1999）公布的中國高血壓診治指南的標準，在安靜、清醒的條件下采用標準測量方法，至少3次非同日血壓的收縮壓達到或超過140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）和（或）舒張壓達到90 mmHg，即可以認為有高血壓。本研究中我們采用同期的合并原發(fā)性高血壓的乳腺癌患者作為對照，與2型糖尿病患者在年齡、絕經(jīng)狀態(tài)以及多項臨床病理學指標方面匹配，以減少可能出現(xiàn)的各種偏倚。⑶乳腺癌的診斷：所有乳腺癌患者經(jīng)手術病理組織檢查明確診斷，均為浸潤性癌。

1.3 排除標準 ⑴乳腺原位癌；⑵Ⅳ期乳腺癌；⑶1型糖尿??；⑷腎性高血壓等繼發(fā)性高血壓癥。

1.4 隨訪 手術治療時間為隨訪起始時間，采用電子病歷（住院病歷、門診復查病歷）跟蹤，結(jié)合電話方式［隨訪截止日期為2009年12月，中位隨訪時間為45個月（1～94個月）］，有具體完整的臨床及病理資料，包括年齡、身高、體質(zhì)量、血糖、血壓、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、病理分級、激素受體［ER、PR（progesterone receptor，孕激素受體）］、Her-2（human epithelial growth factor receptor 2，人表皮生長因子受體2）蛋白表達、化療與否等。

1.5 復發(fā)轉(zhuǎn)移的診斷 ⑴局部區(qū)域復發(fā)：乳腺癌的局部復發(fā)包括術區(qū)的胸壁復發(fā)和同側(cè)區(qū)域淋巴結(jié)的復發(fā)（以臨床和組織學認定），對保乳患者包括同側(cè)乳房的復發(fā)；⑵遠處轉(zhuǎn)移：常見轉(zhuǎn)移部位分別是骨、肺、胸膜、軟組織和肝，以臨床生化、影像學檢查及病理診斷（對可觸及的轉(zhuǎn)移灶）認定（75%的乳腺癌轉(zhuǎn)移發(fā)生在原發(fā)性乳腺癌診斷后的5年之內(nèi)）。

1.6 統(tǒng)計處理 應用SPSS 12.0統(tǒng)計學軟件，組間差異采用χ2檢驗，Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank法進行顯著性檢驗，Cox比例風險模型用于單因素和多因素分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 2型糖尿病組和對照組一般情況的比較如表1所示，對糖尿病組和對照組患者的人口學及臨床病理特征進行比較，結(jié)果顯示，除Her-2表達情況差異有統(tǒng)計學意義外，兩組間其他各項指標差異無統(tǒng)計學意義。

表1 糖尿病組和對照組臨床病理特征比較Tab.1 Clinopathological characteristics in DM group and control group

2.2 糖尿病組和對照組乳腺癌患者的隨訪結(jié)果和預后分析 2型糖尿病組中，出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移24例（24/126，19.0%），其中遠處轉(zhuǎn)移16例（其中2例同時伴有局部復發(fā)），局部復發(fā)8例，死亡3例。對照組中31例出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移（31/334， 9.3%），其中遠處轉(zhuǎn)移24例（其中3例同時伴有局部復發(fā)），局部復發(fā)7例，死亡5例。糖尿病組和對照組距復發(fā)轉(zhuǎn)移時間的平均值分別為（33.9±4.4）和（34.9±3.8）個月，兩組差異無統(tǒng)計學意義（t=0.176，P=0.861）；Kaplan-Meier曲線分析發(fā)現(xiàn)糖尿病組和對照組間無病生存率差異有統(tǒng)計學意義（Log-rank=13.845，P=0.000，圖1）。

圖1 糖尿病組與非糖尿病組的無復發(fā)生存曲線Fig.1 Relapse-free survival of patients with DM and non-DM

2.3 與預后相關的單因素分析結(jié)果 為了進一步分析乳腺癌相關臨床病理指標以及合并糖尿病與否與預后的關系，我們使用Cox比例風險模型來進行單因素分析。結(jié)果如表2所示，我們發(fā)現(xiàn)病理分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER狀態(tài)及是否合并糖尿病與無復發(fā)轉(zhuǎn)移生存率相關。

2.4 與預后相關的多因素分析結(jié)果 為排除多因素間的相互干擾，將表2中臨床病理因素放入Cox回歸模型做多因素分析，結(jié)果顯示淋巴結(jié)陽性、ER陰性以及合并2型糖尿病是乳腺癌預后的獨立危險因素（表3）。

2.5 亞組分析 為比較不同亞組中2型糖尿病患者相對于非2型糖尿病患者的轉(zhuǎn)移復發(fā)風險機會，我們進行了分層分析。如表4所示，在淋巴結(jié)陽性亞組患者、接受化療亞組患者中均顯示了伴有2型糖尿病的乳腺癌患者預后較對照組差，而在未化療亞組及淋巴結(jié)陰性亞組中，兩組差異無統(tǒng)計學意義。而對ER進行分層后，發(fā)現(xiàn)無論ER陽性或陰性，患有糖尿病的患者預后均較對照組差。

表2 單因素生存分析的參數(shù)和結(jié)果Tab.2 Parameters and results of univariate survival analysis

表3 多因素生存分析的參數(shù)和結(jié)果Tab.3 Parameters and results of multivariate survival analysis

表4 淋巴結(jié)狀態(tài)、化療、ER亞組中糖尿病與預后的關系分析Tab.4 Relationship between DM and prognosis in different subgroups

3 討 論

本研究從回顧性分析的角度，分析了糖尿病與乳腺癌患者預后的關系。糖尿病與乳腺癌發(fā)生的相關性報道非常多，但是對于糖尿病與乳腺癌預后關系的報道并不多［5］。來自美國的一項大樣本的研究顯示，60歲以上合并有糖尿病的乳腺癌患者預后更差，并與腫瘤的分級更高和分期更晚相關［6］；對于合并糖尿病的乳腺癌患者分期和分級較高的原因，美國學者在糖尿病對老年乳腺癌患者的輔助化療療效及并發(fā)癥的影響一文的解釋認為，至少部分與糖尿病患者受教育水平相對較低或者過多關注糖尿病而忽視接受乳腺篩查有關［7］。然而在我國60歲以上老年人的受教育水平普遍低于西方發(fā)達國家，且絕大多數(shù)乳腺癌是因為自己發(fā)現(xiàn)癥狀而來就診，經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)的乳腺癌比例很低［8］，所以我國2型糖尿病的乳腺癌患者診斷較其他患者晚的可能性不大。

來自我國西部地區(qū)的一項小樣本（30例糖尿病患者 vs 30例非糖尿病患者）研究報告認為糖尿病與多項乳腺癌預后不良的因素有關［9］。本研究中，我們同時也發(fā)現(xiàn)了從無病生存率上來看，乳腺癌合并2型糖尿病是乳腺癌患者復發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。按照我們預后分析的結(jié)果，無論是單因素還是多因素分析，患有糖尿病與否、淋巴結(jié)陽性和ER陰性是乳腺癌患者無病生存率較差的獨立預后因素，與國內(nèi)外的報道結(jié)果一致。

我們進行了分層分析，以明確不同亞組中，2型糖尿病患者相對于非2型糖尿病患者的轉(zhuǎn)移復發(fā)風險機會。對化療進行分層后，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在化療組和未化療組中，呈現(xiàn)截然不同的預后特點，2型糖尿病對乳腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的影響似乎僅限于那些接受過術后輔助化療的患者，而在未接受化療者中無差別，這與美國學者的報道是相似的，后者發(fā)現(xiàn)未接受化療的乳腺癌患者中，糖尿病與非糖尿病患者的乳腺癌相關死亡風險相似［7］。一種可能的解釋是未接受全身化療的患者往往是那些對內(nèi)分泌治療非常敏感的病例，而這類患者發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移的時間通常較晚；或者是那些存在嚴重合并疾病且全身一般情況比較差的患者，其乳腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡的風險容易被其他相關原因的死亡風險所抵消。

對于糖尿病影響乳腺癌預后的可能解釋是抗腫瘤治療的不足或者抗腫瘤治療（如化療）對疾病和宿主帶來的負面影響。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)糖尿病患者總體上接受化療的比例較少［10］。以本組患者為例，有35%的糖尿病患者沒有采用任何輔助化療，高于平時臨床實踐中發(fā)生的比例。由于糖尿病患者接受化療容易產(chǎn)生更大的不良反應［11］，因此，對糖尿病患者的化療劑量通常更低，療程更短，中途停用的發(fā)生率更為常見。這也可以部分解釋為什么在接受化療的乳腺癌患者中糖尿病比非糖尿病患者發(fā)生乳腺癌相關的死亡風險高的原因［12］。此外，糖尿病患者由于其他合并藥物的使用或者毒性作用，對于內(nèi)分泌治療的依從性也可能相對較差。

綜上所述，我們提出2型糖尿病可能是乳腺癌的一個潛在預后不良的因素，然而回顧性研究具有一定局限性，另外本研究樣本量相對較小、隨訪時間也較短，我們還需要搜集更多的臨床數(shù)據(jù)（包括大樣本前瞻性的對照研究）以及分子生物學方面的證據(jù)（例如乳腺癌標本中胰島素樣生長因子受體的檢測等）［13］，來幫助我們確立2型糖尿病與乳腺癌預后的關系。此外，本研究和以往所有相關的研究一樣無法排除由于抗腫瘤治療上的不足或者治療的過度給這些合并糖尿病的乳腺癌患者帶來的不利影響。所以，合并2型糖尿病的乳腺癌患者的合理治療方式尚需要探討。未來有必要通過前瞻性研究來明確2型糖尿病對乳腺癌患者預后的影響，并明確當前標準的化療方案能給合并2型糖尿病的乳腺癌患者帶來多大的獲益。

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