田陽(yáng)斌，馮選明

(四川省攀枝花市中心醫(yī)院:1.乳腺外科;2.病理科 617067)

乳腺黏液腺癌是常見于絕經(jīng)后婦女的一種浸潤(rùn)性癌，發(fā)生率為5%左右。病理上根據(jù)其是否含有其他類型乳腺癌成分分成單純型和混合型。本研究通過檢測(cè)乳腺黏液腺癌組織中多藥耐藥相關(guān)蛋白P-糖蛋白(P-gp)的表達(dá)，探討P-gp與乳腺黏液腺癌組織生物學(xué)行為及其預(yù)后的關(guān)系。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集本院1998～2009年手術(shù)切除并經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實(shí)為乳腺黏液腺癌的標(biāo)本41例。全部病例均為女性，發(fā)病年齡41～76歲，中位 47.6歲。所有病例術(shù)前未接受任何治療。腫瘤直徑1.5～8.4 cm。按照2003年版UICC臨床分期:Ⅰ+Ⅱ期32例，Ⅲ+Ⅳ期9例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性 24例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性17例。組織學(xué)類型均為乳腺黏液腺癌:單純型12例，混合型29例。

1.2 試劑與檢測(cè)方法 鼠抗人P-gp單克隆抗體和SP試劑盒均購(gòu)于福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。檢測(cè)P-gp在乳腺黏液腺癌組織中的表達(dá)均采用免疫組化S P法染色，操作步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) P-gp以細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒染色為陽(yáng)性信號(hào)，以陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)大于或等于10%作為陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)。陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)10%～25%為弱陽(yáng)性(+)，26%～50%為中度陽(yáng)性(++)，50%以上為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。按Rosen[1]提出乳腺黏液腺癌黏液多量與少量的判斷標(biāo)準(zhǔn):黏液量高于(83.5±14.3)%為多黏液量乳腺黏液腺癌，黏液量低于(68.3±16.6)%為少黏液量乳腺黏液腺癌。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 P-gp在單純型和混合型乳腺黏液腺癌中的表達(dá) P-gp在單純型和混合型乳腺黏液腺癌的表達(dá)陽(yáng)性率分別為25.0%(3/12)和72.4%(21/29)。單純型乳腺黏液腺癌P-gp表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于混合型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 41例乳腺黏液腺癌中黏液量與P-gp表達(dá)強(qiáng)度及陽(yáng)性率的關(guān)系

2.2 P-gp表達(dá)與乳腺黏液腺癌中黏液量的關(guān)系 41例乳腺黏液腺癌中P-gp表達(dá)陽(yáng)性率在黏液量超過85%的多黏液組為40.0%，且表達(dá)強(qiáng)度較弱;P-gp表達(dá)陽(yáng)性率在少黏液組中隨著黏液量的減少逐漸增加，且表達(dá)強(qiáng)度逐漸增強(qiáng)，見表1。P-gp表達(dá)的強(qiáng)度及陽(yáng)性率與乳腺黏液腺癌中黏液量呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。

2.3 P-gp表達(dá)與乳腺黏液腺癌臨床病理特征的關(guān)系 P-gp表達(dá)陽(yáng)性率與乳腺黏液腺癌的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及臨床分期顯著相關(guān)(P＜0.05)，即腫瘤越大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多、臨床分期越高，P-gp表達(dá)陽(yáng)性率越高，且表達(dá)強(qiáng)度越強(qiáng);但P-gp表達(dá)與腫瘤是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)(P＞0.05)，見表2。

表2 41例乳腺黏液腺癌中P-gp表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

3 討 論

Rosen[1]認(rèn)為多黏液量乳腺黏液腺癌組織學(xué)類型大部分為單純型，生存期可達(dá)12年以上，少有復(fù)發(fā);少黏液量乳腺黏液腺癌組織學(xué)類型大部分為混合型，混合成分主要是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，預(yù)后差。

多藥耐藥(MDRI)是腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)化療藥物攻擊的重要防御機(jī)制，它提高了腫瘤細(xì)胞的耐藥性，使化療敏感性降低，是腫瘤化療失敗的重要原因之一[2]。MDRI有兩種表型，一種是天然性耐藥，另一種是獲得性耐藥。文獻(xiàn)報(bào)道P-gp參與了乳腺癌組織的天然性耐藥，而且與獲得性耐藥亦有關(guān)[3]。P-gp是由MDRI基因編碼的跨膜糖蛋白，既能與抗腫瘤藥物結(jié)合，又具有與ATP結(jié)合的位點(diǎn)，通過ATP分解提供能量，將化療藥物泵出細(xì)胞外，造成細(xì)胞內(nèi)藥物濃度下降，使藥物的細(xì)胞毒作用降低甚至完全喪失，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，它的過表達(dá)是化療失敗的直接原因之一。

Komaki等[4]報(bào)道，單純型乳腺黏液腺癌10年生存率為90.4%，混合型僅為66%，兩者預(yù)后存在明顯差異。本研究發(fā)現(xiàn)，單純型乳腺黏液腺癌P-gp表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于混合型。乳腺黏液腺癌又可根據(jù)黏液的多少分成多黏液組和少黏液組。張廷繆和沈鎮(zhèn)宙[5]報(bào)道，乳腺黏液腺癌腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)后復(fù)發(fā)和生存率除與分型有關(guān)外，與黏液量多少也有明確相關(guān)性:黏液量越多，術(shù)后復(fù)發(fā)和腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越少，10年生存率也越高。本實(shí)驗(yàn)中，P-gp表達(dá)陽(yáng)性率在黏液量超過85%的多黏液組僅為40.0%，且表達(dá)強(qiáng)度較弱。單純型乳腺黏液腺癌的黏液量占整個(gè)腫瘤的85%以上，可含有少量導(dǎo)管原位癌成分，少有侵襲行為?；旌闲腿橄兖ひ合侔┑念A(yù)后與是否混合有浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌成分及混合量的多少關(guān)系密切，其臨床特征和生存率相似于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌?；旌闲腿橄兖ひ合侔┑酿ひ毫可儆趩渭冃?，黏液量越少，混合的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌成分越多。本實(shí)驗(yàn)中P-gp表達(dá)陽(yáng)性率在少黏液組中明顯高于多黏液組，并隨著黏液量的減少逐漸增加，表達(dá)強(qiáng)度亦逐漸增強(qiáng)，兩者呈負(fù)相關(guān)。通過新輔助化療敏感性的測(cè)定，P-gp的高表達(dá)使乳腺腫瘤縮小比例變小，并與乳腺癌腋淋巴結(jié)陽(yáng)性顯著相關(guān)[6]。Anan等[7]報(bào)道52例單純型乳腺黏液腺癌淋巴管侵犯和淋巴結(jié)受累均為4%，顯著低于混合型乳腺黏液腺癌，在直徑小于3 cm的單純型乳腺黏液腺癌中未見淋巴結(jié)受累。分析本實(shí)驗(yàn)中P-gp表達(dá)與乳腺黏液腺癌臨床病理特征發(fā)現(xiàn):P-gp在3cm以下腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性及早期的乳腺黏液腺癌中呈低水平表達(dá)，此類腫瘤對(duì)化療敏感，預(yù)后較好;而在腫瘤較大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性及晚期乳腺黏液腺癌中呈高表達(dá)，此類腫瘤對(duì)化療藥物易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致化療效果不佳甚至失敗。P-gp低表達(dá)者包括單純型和多黏液量混合極少浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌成分的混合型乳腺黏液腺癌，P-gp高表達(dá)者均為混合型。由此推斷，P-gp的低表達(dá)是單純型乳腺黏液腺癌預(yù)后良好的原因之一，P-gp的高表達(dá)是混合型乳腺黏液腺癌預(yù)后較差的主要原因之一，并且P-gp可能成為混合型乳腺黏液腺癌治療的重要靶點(diǎn)。

[1]Rosen PP.Rosen′s Breast Pathology[M].Third Edition:Lippincott Williams&Wilkins，2009:517.

[2]Motohashi N ，Kurihara T ，Kawase M ，et al.Dyug resistance reversal，antimutagenicity and antiretroviraleffect of phthalimido and chloroethy phenothiazines[J].Anticancer Res，1997，17(5A):3537.

[3]Cheng YC，Chen SC，Su MY，et al.Monitoring the size and response oflocally advaned breastcancers to neoadjucant chemotherapy with serial enhanced MRI[J].Breast Cancer Res Treat，2003，78(1):51.

[4]Komaki K ，Sakamoto G，Sugano H ，et al.Mucinous carcinoma of the breast in Japan[J].Cancer，1988 ，66:989.

[5]張廷繆，沈鎮(zhèn)宙.乳腺黏液腺癌的臨床病理分析[J].中國(guó)癌癥雜志，1993，3(1):84.

[6]Akashi Tanaka S，F(xiàn)ukutomi T ，Sato N ，et al.The use of contrast enhanced computed tomography before neoadjuvantchemotherapy to identify patients likely to be treated safely with breast-consering surgury[J].Ann Sury，2004，239(2):238.

[7]Anan K ，Mitsuyama S，Tamac K，et al.Pathological features of mucinous carcinoma of the breast are favourable for breast-concerving therapy[J].Eur J Surg Oncol，2001，27(5):459.