郭明飛

（赤峰學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β在糖尿病腎病中的作用

郭明飛

（赤峰學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

糖尿病腎病是一種以進(jìn)行性腎纖維化為特征的腎臟疾病，病理特征是腎小球細(xì)胞外基質(zhì)堆積、固有細(xì)胞增生、肥大.細(xì)胞因子與糖尿病腎病的關(guān)系非常密切，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）可導(dǎo)致腎臟損傷，其作用涉及到細(xì)胞外基質(zhì)代謝、細(xì)胞增值、細(xì)胞肥大等等.

糖尿病腎??；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β；細(xì)胞外基質(zhì)

糖尿病腎?。―N）是糖尿病最重要和最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是一種以進(jìn)行性腎間質(zhì)纖維化為特征的腎臟疾病.DN的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β在DN的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位[1]，對(duì)TGF-β與DN關(guān)系的研究有可能為診治DN提供新的思路.本文就轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF－β）在糖尿病腎?。―N）的作用作一綜述.

1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β及其受體

1.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF－β）

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β作為T(mén)GF－β細(xì)胞因子超家族的成員調(diào)節(jié)多種靶基因的表達(dá)，在胚胎生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分化、增殖及凋亡的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，同時(shí)參與細(xì)胞外基質(zhì)的分泌和發(fā)育分化等多種生理過(guò)程.人體大部分組織均可合成[2]，它是由兩條各含112個(gè)氨基酸的單體以二硫鍵結(jié)合的二聚體多肽，有五種異構(gòu)體，其中TGF－β1、β2、β3主要存在于哺乳動(dòng)物中.

1.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體

TGF－β受體在人體內(nèi)廣泛存在，包括腎臟固有細(xì)胞，有I～V5種不同的類(lèi)型，其中I、Ⅱ型具有絲氨酸/蘇氨酸酶活性，為信號(hào)傳遞受體，主要介導(dǎo)TGF－β的作用.Ⅲ型受體分膜結(jié)合型和游離型，前者增加TGF－β與Ⅱ型受體的親和力，后者能結(jié)合并阻止TGF－β與靶位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制TGF－β的生物學(xué)活性.Ⅳ、V型受體的作用目前尚不清楚.TGF－β首先與Ⅱ型受體結(jié)合，再與I型受體結(jié)合，使I型受體GS區(qū)磷酸化，磷酸化的I型受體經(jīng)smad家族將信號(hào)放大并進(jìn)一步向下傳遞，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)[3].

2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β在DN中的作用

TGF-β在DN的發(fā)病機(jī)制中起中心作用，無(wú)論是腎小球及外周組織的病變還是在腎小管及間質(zhì)病變中都占有重要地位.TGF-B通過(guò)受體信號(hào)傳遞在DN機(jī)制中發(fā)揮以下生物學(xué)作用：

2.1 調(diào)節(jié)腎臟細(xì)胞增殖和分化

TGF-β抑制大多數(shù)腎細(xì)胞如腎近曲小管上皮細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化，TGF-β通過(guò)控制細(xì)胞周期G1向S期轉(zhuǎn)化來(lái)抑制細(xì)胞增生、誘導(dǎo)細(xì)胞肥大[4].

2.2 增加細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的含量

TGF-β增加腎小球系膜細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞、近曲小管上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞外基質(zhì)蛋白分子的合成，包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白和蛋白多糖的合成.TGF-β通過(guò)上調(diào)蛋白酶抑制因子如纖溶酶原激活物抑制因子和金屬蛋白酶抑制劑的合成，下調(diào)基質(zhì)降解蛋白酶如膠原酶的合成，阻止新合成的細(xì)胞外基質(zhì)降解，隨著細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，最終導(dǎo)致腎小球硬化.此外，TGF-β還促進(jìn)基質(zhì)分子細(xì)胞表面受體整合素表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞－細(xì)胞、細(xì)胞－基質(zhì)的相互作用，因此TGF-β從多個(gè)途徑加劇了ECM的積聚[5].對(duì)糖尿病腎病的動(dòng)物模型表明，轉(zhuǎn)染了TGF-β基因的大鼠的腎臟細(xì)胞外基質(zhì)增生，系膜擴(kuò)張，腎小球硬化，并出現(xiàn)了蛋白尿.在db/db糖尿病小鼠模型中，給予TGF-β抗體可以成功阻止細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)和腎功能損傷[6].

2.3 破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障

腎小球?yàn)V過(guò)屏障由內(nèi)皮細(xì)胞窗孔、腎小球基底膜、及臟層上皮細(xì)胞足突間的裂隙隔膜組成. TGF-β可損傷足細(xì)胞，破壞濾過(guò)膜的完整性，在DN的發(fā)生中起重要作用[7].有研究發(fā)現(xiàn)[8]:在DN病情加重時(shí)，尿中有足細(xì)胞出現(xiàn)，病情好轉(zhuǎn)時(shí)尿中足細(xì)胞消失.

2.4 促進(jìn)腎小管－間質(zhì)纖維化

在高血糖狀態(tài)下，TGF-β促進(jìn)腎臟成纖維反應(yīng)發(fā)生的可能機(jī)制是：經(jīng)smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)表達(dá)肌成纖維細(xì)胞表型的基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞向纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化發(fā)生，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化[9].有研究發(fā)現(xiàn)[10]:TGF-β在DN腎臟間質(zhì)區(qū)的肌成纖維細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)，在正常腎臟間質(zhì)區(qū)的肌成纖維細(xì)胞內(nèi)不可見(jiàn).

2.5 參與炎性反應(yīng)、組織修復(fù)

在腎小球微血管損傷時(shí)，局部血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的增加是由于局部血管緊張素原的合成加強(qiáng).局部AngⅡ的產(chǎn)生也會(huì)刺激腎小球固有細(xì)胞合成TGF-β增加，導(dǎo)致系膜基質(zhì)堆積，最后腎小球階段性硬化.通過(guò)mRNA研究血管緊張素原、TGF-β和3種系膜蛋白成分（纖維連接蛋白、Ⅳ型膠原蛋白和層粘連蛋白B1），結(jié)果顯示，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞如果受損或被血流動(dòng)力學(xué)因素激活，會(huì)通過(guò)增加局部血管緊張素原的合成來(lái)使AngⅡ產(chǎn)生，導(dǎo)致TGF-β合成增加和進(jìn)行性階段性腎小球硬化[11].

在高血糖狀態(tài)下，有多種生化異常及微循環(huán)障礙共同參與DN的發(fā)生發(fā)展，包括蛋白激酶C（PKC）的激活，蛋白非酶糖化作用、氧化應(yīng)激、腎素—血管緊張素系統(tǒng)活性增加等，他們可通過(guò)各種途徑參與TGF-β的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致ECM積聚及腎小球硬化.目前認(rèn)為T(mén)GF-β可能是DN發(fā)病機(jī)制的最后共同通路.其中高血糖、血管緊張素Ⅱ、非酶糖化產(chǎn)物、NO以及血栓調(diào)節(jié)素對(duì)TGF-β的作用與PKC的活性密切相關(guān)，即他們是通過(guò)或者部分通過(guò)PKC來(lái)調(diào)節(jié)TGF-β[12].

3 拮抗TGF-β活性對(duì)治療DN的臨床價(jià)值

由于TGF-β在DN的發(fā)病機(jī)制中起中心作用,因此拮抗TGF-β活性對(duì)DN的防治有及其重要的作用.使用抗TGF-β抗體來(lái)抑制TGF-β的活性，則TGF-β1、Ⅳ型膠原、細(xì)胞外基質(zhì)mRNA水平也顯著降低.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑雷米普利能抑制TGF-β1、Ⅳ型膠原、細(xì)胞外基質(zhì)mRNA和蛋白表達(dá)，減輕腎小管間質(zhì)損傷.Han等在短期內(nèi)給STZ所致糖尿病大鼠模型持續(xù)皮下注射TGF-β1反義寡核苷酸液可以明顯地減少TGF-β1蛋白水平，減緩腎臟的增長(zhǎng)重量，降低細(xì)胞外基質(zhì)mRNA的水平[13].

綜上所述，TGF-β參與了DN的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，聯(lián)合使用抗TGF-β抗體、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及其他技術(shù)，以達(dá)到最大限度的抑制TGF-β的活性，保護(hù)腎臟，延遲腎纖維化的進(jìn)程，為DN的早期防治帶來(lái)了新的希望.

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