位紅蘭 綜述 季曙明 審校

健康成人尿液中小分子蛋白質(zhì)及少量白蛋白(每天排出約 40～80mg蛋白質(zhì))從腎小球濾出后大部分被近端腎小管重吸收,其中包括 T-H糖蛋白、β2-微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、α1微球蛋白等小分子蛋白質(zhì)及少量白蛋白。當(dāng)尿液中排出的蛋白質(zhì)超出正常范圍時即為蛋白尿。

在非腎移植患者中,蛋白尿是腎臟損害的標(biāo)志,也是腎功能下降的危險因素。腎移植受者尿液中含有多種可能與預(yù)測移植腎預(yù)后相關(guān)的物質(zhì),其中蛋白尿有很重要的臨床價值。目前已知多種原因可以導(dǎo)致腎移植受者術(shù)后發(fā)生蛋白尿,同樣蛋白尿不僅影響移植腎的長期存活,也與患者的遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。本文重點討論腎移植術(shù)后患者蛋白尿的發(fā)生率、病因、病理改變、治療及其預(yù)后。

腎移植受者蛋白尿的發(fā)生率

Hor和 Baldwin[1]觀察了 104例糖尿病患者腎移植前后的尿白蛋白/肌酐比值,發(fā)現(xiàn)僅有 30%的患者正常,高達(dá) 43%患者腎移植術(shù)后出現(xiàn)微量白蛋白尿(30～300mg/g),27%患者則表現(xiàn)為大量白蛋白尿(≥300mg/g)。Amer等[2]檢測了 166例腎移植術(shù)后 1年患者的 24h尿白蛋白排泄率,發(fā)現(xiàn)在尿蛋白正常(＜150mg/d)的患者中 19%的尿白蛋白＞30mg/d。Halimi等[3]觀察了 616例腎移植術(shù)后6個月患者的 24h尿白蛋白排泄量,發(fā)現(xiàn) 47.1%患者 24h尿白蛋白排泄量正常,39.8%患者存在微量白蛋白尿(30～299mg/d),13.1%患者則表現(xiàn)為大量白蛋白尿。

由于定義蛋白尿的閾值不同,不同的研究報道差異性很大,腎移植術(shù)后蛋白尿發(fā)生率在 7.5%～45%之間[4]。蛋白尿定義 ＞2～3 g/d時,腎移植術(shù)后蛋白尿的發(fā)生率為 12.1%～13.7%,平均12.9%;＞1 g/d時,腎移植術(shù)后蛋白尿發(fā)生率增至7.5%～40%,平均 19%[5,6];＞0.5 g/d時,腎移植術(shù)后蛋白尿發(fā)生率增至 13.2%～36.4%,平均22.6%[7];當(dāng)?shù)鞍啄?＞正常值時,腎移植術(shù)后蛋白尿發(fā)生率為 31%～45%[8,9]。

蛋白尿發(fā)生的危險因素

探討腎移植術(shù)后蛋白尿發(fā)生的獨(dú)立危險因素往往受到研究方法的限制。Amer等[2]發(fā)現(xiàn)收縮壓(r=0.219;P=0.018)及舒張壓(r=0.117;P=0.048)、血肌酐水平(r=0.326;P=0.000 1)均與蛋白尿的增加相關(guān)。此外,女性供體、男性受體及發(fā)生急性排斥反應(yīng)的患者蛋白尿的發(fā)生率明顯增加[1],但是該研究沒有排除腎功能的調(diào)節(jié)及降壓藥物應(yīng)用等的影響。在一項單變量分析研究中,Halimi等[7]指出供體的年齡、缺血再灌注時間均與腎移植術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生蛋白尿相關(guān);腎移植術(shù)后 1年,患者的血肌酐水平與蛋白尿之間存在相關(guān)性(r=0.3;P=0.000 1),但是該研究沒有進(jìn)行多因素分析。在一個多因素 Logist回歸研究模型中,Fontan等[10]發(fā)現(xiàn)移植腎功能延遲恢復(fù)、供體年齡、HLA錯配、急性排斥反應(yīng)均為腎移植術(shù)后 3個月內(nèi)蛋白尿發(fā)生的獨(dú)立危險因素。

腎移植術(shù)后應(yīng)用相關(guān)抗排斥藥物也與蛋白尿的發(fā)生相關(guān)。環(huán)孢素的應(yīng)用可通過多種途徑導(dǎo)致移植腎損傷,引起蛋白尿[11]。Ruiz等[12]報道在 169例腎移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司的患者中,69%患者 24 h蛋白尿平均從864mg/d升至 1 541mg/d(P=0.000 1)。Diekmann[13]等觀察腎移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司組較對照組(霉酚酸酯 +潑尼松)24h蛋白尿顯著增加(461比 270mg/d,P=0.017)。此外,Hetem等[14]還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用西羅莫司可使腎小球的早期病變加重。在多因素研究中發(fā)現(xiàn)西羅莫司的應(yīng)用是導(dǎo)致腎移植術(shù)后 1年蛋白尿增加的獨(dú)立危險因素(OR=4.18;P=0.002)。

腎移植受者蛋白尿的來源

腎移植術(shù)后早期患者往往有大量的殘余尿排出。如果患者的原發(fā)疾病與蛋白尿相關(guān),例如糖尿病腎病、原發(fā)性腎小球腎炎等,排出的殘余尿中往往含有大量的尿蛋白。此時,區(qū)別蛋白尿來源于原發(fā)疾病還是移植腎就顯得十分重要。

D'Cunha等[15]報道了 14例接受活體腎移植術(shù)后有殘余尿排出的病例,所有患者均未接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等治療,檢測腎移植前后的尿蛋白(應(yīng)用一次性尿蛋白 /肌酐比值法)。腎移植前,尿蛋白/肌酐比值在 0.5～9.2之間,平均 2.9。14例患者腎移植術(shù)后平均 4.5周出現(xiàn)生理范圍蛋白尿。Myslak等[16]觀察了 115例患者,腎移植術(shù)后 3周尿蛋白由腎移植前的(3.65±3.70)g/d降至(0.550±0.918)g/d。其中 61例患者腎移植前尿蛋白 ＞1.5 g/d,腎移植術(shù)后 3周,僅有 8例患者尿蛋白下降不明顯。此外,腎移植術(shù)后 3周 94%患者尿蛋白持續(xù)下降或輕度升高,僅有 5例患者尿蛋白持續(xù)升高 ＞0.5 g/d。腎移植術(shù)后 1年,93%患者進(jìn)行了腎組織活檢,在尿蛋白持續(xù) ＞1.5 g/d或尿蛋白較移植前升高 ＞0.5 g/d的患者移植腎均出現(xiàn)了新的病理改變。

以上結(jié)果表明在腎移植術(shù)后早期來源于自體腎臟的尿蛋白可在短時間內(nèi)迅速下降,如果尿蛋白持續(xù)不下降或反而增加,就有必要排除尿蛋白來源于移植腎。Myslak等[16]總結(jié)了相關(guān)的判斷標(biāo)準(zhǔn):(1)在移植腎功能正常的患者中,如果腎移植術(shù)后 3周蛋白尿 ＞3 g/d,即使患者在腎移植前有腎病范圍的蛋白尿,腎移植術(shù)后蛋白尿的發(fā)生也不能簡單歸因于自體腎;(2)腎移植術(shù)后 1年蛋白尿 ＞1.5 g/d和(或)3周至 1年間蛋白尿增加 ＞0.5 g/d,提示可能是新發(fā)的移植腎腎小球病;(3)在腎移植術(shù)后 1年,自體腎都可能排出少量的蛋白尿(＜500mg/d),但隨著時間的延長亦逐漸減少。

蛋白尿患者同種異體移植腎病理改變

Yakupoglu等[17]觀察了腎移植術(shù)后蛋白尿＞3 g/d的患者移植腎的病理改變。66%患者存在腎小球疾病,包括新發(fā)的腎小球腎炎和腎小球腎炎復(fù)發(fā)。相反,Vathsala等[18]研究發(fā)現(xiàn)在腎移植術(shù)后蛋白尿降至 1 g/d的患者,僅 12%有腎小球病理改變。其中一部分研究發(fā)現(xiàn),尿蛋白的量與移植腎病理改變程度間存在一定的聯(lián)系。Amer等[2]研究發(fā)現(xiàn),平均蛋白尿為(2.72±2.89)g/d的患者比蛋白尿為(0.26±0.39)g/d的腎小球病變明顯。蛋白尿＞1.5 g/d的患者 80%在組織學(xué)上有腎小球腎炎[2]。盡管如此,不能通過患者的病理改變來區(qū)分尿蛋白的多少。

盡管在尿蛋白陽性的腎移植患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)腎小球腎炎,但移植腎腎小球病更為常見。移植腎腎小球病特指與供者體內(nèi)特異性抗體相關(guān)的腎小球及管周毛細(xì)血管基膜病變[19],其發(fā)生率為 0%～39%,平均 16.8%[20]。非特異性腎間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮多見于慢性排斥反應(yīng),其發(fā)生率占 8%～54%,平均 31.6%。Amer等[2]發(fā)現(xiàn)在有蛋白尿的腎移植術(shù)后患者病理改變中慢性排斥反應(yīng)占 45%,移植腎腎小球病占 8%,急性排斥反應(yīng)占 5%。蛋白尿 ＞150mg/d的患者中,58%為慢性排斥反應(yīng),11%為原發(fā)性腎小球腎炎。這一結(jié)論對評價腎移植術(shù)后患者蛋白尿的治療效果有一定的意義。

腎移植受者蛋白尿的治療

在非腎移植患者中,蛋白尿的治療目的主要在于減輕癥狀(如水腫)、預(yù)防蛋白尿相關(guān)的并發(fā)癥(如高血壓、血栓)及延緩腎功能。減少蛋白尿可以采取多種方法。隨機(jī)對照臨床試驗證實控制血壓、低鈉飲食、限制蛋白質(zhì)的攝入及用 ACEI、ARB、醛固酮拮抗劑、非二氫吡啶類鈣通道抑制劑、己酮可可堿、腎素抑制劑等治療可以減少蛋白尿[21,22],降低血肌酐水平、延緩腎功能[23,24]。但這些適合非腎移植患者的治療方法是否能改善腎移植患者及移植腎的生存率尚且未知。

為了評價腎素-血管緊張素在腎移植患者中的作用,Hiremath等[25]綜述了 1 549例腎移植患者 21個臨床試驗。僅有 4個臨床試驗觀察了蛋白尿在其中的影響,盡管這些研究均觀察到腎移植術(shù)后患者應(yīng)用 ACEI或 ARB后蛋白尿有所下降,但均無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。腎移植術(shù)后患者應(yīng)用腎素-血管緊張素抑制劑可能與非腎移植患者有同樣的益處,但仍缺乏有力的實驗數(shù)據(jù)。在臨床系統(tǒng)性回顧研究中發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后應(yīng)用 ACEI或 ARB,至少在短期內(nèi)可見蛋白尿的顯著下降,但同樣不容忽視的是也有腎功能和紅細(xì)胞比積的下降。紅細(xì)胞比積的下降可增加腎移植術(shù)后患者充血性心力衰竭的風(fēng)險(24%)及死亡的風(fēng)險(16%)[26]。為了明確長期應(yīng)用 ACEI控制血壓對腎移植術(shù)后蛋白尿陽性患者是否有益,加拿大啟動了一項雷米普利與安慰劑對照的多中心臨床試驗研究,該研究擬隨機(jī)入組 528例患者,觀察血肌酐水平的倍增、移植腎失功或死亡[27]。除非這一研究或類似的試驗得出重要且有效地臨床終點,否則說 ACEI或 ARB能降低腎移植患者死亡率或移植腎失功的發(fā)生都為時尚早。

限制攝入蛋白質(zhì)同樣也能降低腎移植術(shù)后蛋白尿。在 10多年前報道的兩個交叉隨機(jī)對照試驗得出了相似的結(jié)論[28]。蛋白攝入量限制在 0.7或0.55 g/(kg·d)可以使蛋白尿或白蛋白尿的下降有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。雖然該研究發(fā)現(xiàn)限制攝入蛋白質(zhì)可使腎移植術(shù)后患者蛋白尿顯著下降,但用其他藥物嚴(yán)格的控制血壓是否也有助于蛋白尿的下降以及嚴(yán)格地限制蛋白質(zhì)的攝入對患者全面營養(yǎng)狀況的影響有待進(jìn)一步評價。

此外,停用導(dǎo)致腎移植術(shù)后患者蛋白尿發(fā)生或加重的藥物也至關(guān)重要。Hatem等[14]推薦對存在腎小球疾病、蛋白尿 ＞500mg/d或隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)蛋白尿持續(xù)增加的患者中停用西羅莫司。

蛋白尿陽性腎移植受者與移植腎的存活率

與非腎移植患者一樣,在腎移植受者中蛋白尿與腎臟的存活率相關(guān)。蛋白尿每增加 1g/d,移植腎失功及肌酐倍增的風(fēng)險明顯增加(RR=2.24,95%CI 1.71～2.93;P＜0.000 1)。 Sancho等[29]對 337例患者的研究發(fā)現(xiàn)蛋白尿 ＞0.5 g/d患者移植腎 5年存活率僅僅 69%,而蛋白尿陰性患者為 93%。同樣,Chung等[5]發(fā)現(xiàn)蛋白尿 ＞1 g/d的患者移植腎 5年存活率為 69.4%,而蛋白尿陰性的患者為86.5%。Amer等[2]報道 24h尿蛋白每增加 1g移植腎失功的風(fēng)險增加 27%。此外,存在腎小球疾病也與移植腎失功相關(guān)(危險系數(shù) 1.58;95%,1.02～2.47)。該研究首次提出蛋白尿是獨(dú)立于腎小球病變及腎小球濾過率,與移植腎存活率相關(guān)的一個危險因素。在非腎移植患者中已經(jīng)有研究推測蛋白尿可以刺激腎小管釋放各種細(xì)胞因子引起間質(zhì)炎癥及纖維化病變。在腎移植患者中,蛋白尿是否通過該機(jī)制影響移植腎存活率尚不清楚。

蛋白尿也與腎移植患者的存活率相關(guān)。微量白蛋白尿明顯增加腎移植患者死亡風(fēng)險(95%CI 2.08～11.13,P=0.000 3)。多項研究發(fā)現(xiàn)蛋白尿陽性較蛋白尿陰性患者死亡風(fēng)險系數(shù)明顯升高。Roodnat等[9]發(fā)現(xiàn)不論是持續(xù)還是間斷的蛋白尿均導(dǎo)致腎移植患者的死亡率升高。去除年齡、種族、血糖、血壓的影響后,蛋白尿每增加 1 g/d,死亡風(fēng)險升高16%(P=0.000 1)[16]。蛋白尿既增加心血管因素死亡風(fēng)險(RR=2.27,P＜0.000 1),也增加非心血管因素死亡風(fēng)險(RR=1.81,P=0.025)。Fernandez-Fresnedo等[4]研究指出,蛋白尿不僅與患者的存活率相關(guān),也可預(yù)測心血管事件。隨著蛋白尿量的增加,腎移植術(shù)后患者新發(fā)心血管事件的相對危險度明顯增加。

總之,蛋白尿在腎移植術(shù)后患者中較常見。腎移植術(shù)后早期的蛋白尿需要鑒別來源于自體腎還是移植腎。經(jīng)腎活檢病理證實腎移植術(shù)后患者的蛋白尿原因明顯不同于非腎移植患者,半數(shù)以上的患者經(jīng)腎活檢證實存在移植腎腎小球病或急(慢)性排斥反應(yīng)。應(yīng)用 ACEI、ARB治療或限制蛋白質(zhì)的攝入能有效地減少腎移植術(shù)后蛋白尿。近期的許多研究證實腎移植術(shù)后蛋白尿與患者及移植腎的存活率相關(guān),且增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。

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